Susceptibilidad mendeliana a enfermedad por micobacterias (MSMD) Flashcards
Segun la IUIS, a que grupo pertenece la MSMD
Al grupo de los defectos de la inmunidad innata e intrinseca.
A que estan predispuestos los pacientes con MSMD
Enfermedades por micobacterias poco birulentas como BCG, mycobacteria no tuberculosas, micobacterias ambientales. Tambien pueden tener infeccion por M tuberculosis. Varia de formas localizadas a diseminadas. Tambien pueden tener infecciones de microorganismos intracelulares por bacterias, hongos, parasitos y virus.
Cuantos genes se han encontrado involucrados con MSMD.
Que tipo de herencia tienen
21 mutaciones en genes: IFNGR1, IFNGR2, IFNG, IL12RB1, IL12RB2, IL23R, IL12B, ISG15, USP18, ZNFX1,TBX21, STAT1, TYK2, IRF8, CYBB, JAK1, RORC, NEMO, SPPL2A, MCTS1, and IRF1.
AR,AD,Ligado X
Patofisiologia de MSMD
Defecto en el control de organismos intracelulares. Citocinas tipo I como IFNy, IL12 e IL23 juegan un papel crucial.
Una vez internalizadas, macrofagos reconocen los PAMPS y se activan, produciendo citocinas IL12,IL23 y FNT alfa.
FNT alfa juega un rol importante en formar granulomas.
IL12 induce la difereciacion de celulas T en Th1 induciendo la secrecicion de IFNy, el cual activa los macrofagos para poder eliminar la bacteria.
Cuales son las dos mutaciones que constituyen el 80% de los casos de MSMD
Defecto en IL12RB1 (La mas comun)
Defecto en IFNyR1
Caracteristicas generales de deficiencia de IFNyR1 en MSMD
-Segundo defecto mas comun
- Dos formas, completa y parcial.
-COMPLETA: Autosomica recesiva. Presencia de receptor no funcional o receptor que no se expresa. Son formas severas de MSMD. Antes de los 3 años presentan BCG diseminada o granulomas pobremente caracterizados. Infeccion por M tuberculosis, virus y bacterias tambien presente.
-PARCIAL: Autosomico dominante. El receptor se expresa pero hay respuesta alterada. Forma menos severa. Resistencia a los efectos inhibitorios de IFNY en la diferenciacion de osteoclastos y reabsorcion de hueso. Por eso estan propensos a osteomielitis.
-Hay mutaciones en IFNyR2, con presentacion clinica similar pero mas leve. Penetrancia incompleta. Autosomico dominante.
Caracteristicas generales de deficiencia de IL12RB1 en MSMD
-La mas comun
-IL12 y IL23 comparten una cadena IL12Rbeta1 codificado por IL12RB1, por lo que ambas interleucinas se ven alteradas.
-El fenotipo clinico varia mucho, desde muerte temprana hasta asintomatico, asi que hay una penetrancia incompleta
- Susceptibles a Micobacterias, salmonella y candidiasis mucocutanea cronica (25%).
- Defecto en IL12RB1 afecta la diferenciacion en TH17, el cual es vital para la homeostasis intestinal, por lo que estan predispuestos a autoinmunidad, lo mas comun con enfermedad inflamatoria intestinal.
Caracteristicas generales de IL12p40 en MSMD
-Tercer defecto mas comun
-IL12 e IL23 son heterodimeros, donde ambos comparten la subunidad IL12p40, por lo que tambien afecta IL12 y IL23. Es una fenocopia de deficiencia de IL12RB1
Caracteristicas genereales de Defecto en STAT1 en MSMD
-JAK1 es una tirosin cinasa que induce fosforilacion y homodimerizacion a STAT1 despues de la union de IFNy con su receptor.
-Deficiencia completa recesiva STAT1: No respuesta a IFNy e IFN alfa y beta. Infecciones severas por micobacterias y virus.
-Deficiencia incompleta recesiva: Cuadro menos severo.
- Deficiencia STAT1 autosomico dominante: Puede resultar en LOF o GOF. LOF presentan infeccion por micobacterias y virus. GOF presentan candidiasis mucocutanea cronica.
Caracteristicas generales de las otras mutaciones en MSMD
-NEMO (NF-kappa-B essential modulator) es una subunidad regulatoria del complejo inhibitorio de cinasa NFkB. Causa defecto en la produccion de IL12 que depende de CD40.
-TYK2 se activa con estimulacion de IL12 y IL23, induciendo fosforliacion de STAT4 y STAT3.
-Alelo TYK2 P1104A interviene solo en IL23.
-RORC: Defecto en IFNy e IL17
- CYBB: Tambien causa EGC. Mutacion en Q231P y T178P resulta en menos actividad de NADPH oxidasa, aunque especificamente en Macrofagos derivados de monocitos. Sin afectar neutrofilos, monocitos y celulas dendriticas derivadas de monocitos.
Manifestaciones infectologicas de MSMD
-Si se puso BCG, complicaciones por BCG. BCGitis local, BCGosis sistemico. Usualmente se presenta entre los 6 meses a 12 meses.
Enfermedad por BCG previene de otras enfermedades por micobacterias, pero no por M tuberculosis.
-Si no se puso, infecciones por NTM. Puede afectar pulmones, piel, ganglios linfaticos. Es clasico una linfadenopatia unilateral. Hay mas de 200 especies de NTM (Solo M tuberculosis y leprae no pertenecen a esta clasificacion). Las mas comunes son M avium y M avium complex. Les da fiebre, diaforesis nocturna, perdida de peso, dolor abdominal, diarrea, anemia, hepatoesplenomegalia, linfadenopatia.
-La mitad de los pacientes con MSMD desarrollan infecciones por Salmonella no tifoidea. Causa no tifoidea salmonelosis o enfermedad tipo tifoidea. Salmonelosis invasiva es la segunda infeccion mas comun vista en 38% de IL12RB1. Multiples episodios de infeccion. Pueden tener solo salmonelosis o tambien asociado a micobacterias. Se puede ver vasculitis leucocitoclastica. Puede dar adenitis, artritis, sepsis, osteomilietis en IL2RB1. IF yR1 solo se asocia en 5% con salmonella.
Como hacer una evaluacion inmunologica en MSMD
Niños y adultos con infeccion por micobacteria diseminada o recurrente, infeccion por salmonella u otros organismos intracelulares, con antecedente familiar de infecciones recurrentes o invasivas por mycobacterias deben ser evaluados.
-Primero descartar inmunodeficiencias secundarias o otras primarias mas comunes como SCID, EGC, deficiencia de anticuerpos.
-Produccion de IFNY va a detectar defic iencias completas (IFNYR1, IL12RB1), pero incompletas como CYBB o ADIRF8 va a ser normal.
-Examen genetico solo permite identificar al 50% de las mutaciones identificadas con MSMD
Tratamiento de MSMD
-Complicaciones de BCG. Individualizar. BCG es resistente a pirazinamida. No esperar a confirmacion genetica. RX, tac y USG si se sospecha en diseminacion. Aspiracion por aguja fina del ganglio linfatico debe realizarse, si es inconclusa, se debe realizar una biopsia escisional. Si es BCGosis, tratamiento debe darse por 9-12 meses.
-Deficiencias de IFNy receptor, se puede dar azitromicina como profilaxis de por vida.
- Tratamiento com IFN-y puede ser util, excepto si hay alteracion completa de los receptores de IFN-y.
-Salmonella: por lo regular afectado IL12-23. Responden bien a ceftriaxiona y cipro. Si hay recurrencia, dar profilaxis con TMP/SMX
-si hay anticuerpos vs IL 12 o IFNy se puede dar antiCd20
