Enfermedad Granulomatosa cronica Flashcards
Que significa NADPH
Complejo Nicotinamida adenina dinucleotido fosfato oxidasa.
Como esta formado el complejo NADPH
Abarca 5 subunidades: gp91phox (NOX 2), p22 phox,p47phox, p40phox,p67phox.
Tambien esta involucrada la proteina transmembrana EROS, que actua como chaperona y es esencial para la expresion de gp91phox y p22 phox.
Que funcion realiza la NADPH oxidasa
Transfiere electrones a una molecula de oxigeno para generar aniones superoxidos (O2-) que produce peroxido de hidrogeno (H2O2). Estas especies reactivas de oxigeno se transforman en mas metabolitos reactivos como radicales hidroxilo (OH) o acido hipoclorico (HOCL). La NADPH de fagocitos genera niveles mas altos de ROS que en la mitocondria.
A que se refiere con estallido respiratorio y para que funciona
Se refiere a la produccion de especies reactivas de oxigeno, que contribuye a la muerte de microorganismos y a la formacion de trampas extracelulares de neutrofilos.
Los pacientes con CGD tienen un fenotipo proinflamatorio o infrainflamatorio
Es proinflamatorio. Los fagocitos presentan una autofagia y activacion del inflamosoma deficiente, lo que lleva a activacion de otras citocinas proinflamatorias (TNF, IL 1B, IL 6). Esta proinflamacion aumenta el numero de neutrofilos pero sin adecuada respuesta.
Cual es la herencia de la enfermedad granulomatosa cronica? Que genes estan afectados, en que porcentaje se afectan
El mas frecuente es el defecto en gp91phox, que es un defecto en el gen CYBB. Es la unica mutacion ligada al X, presente en un 65% de los casos.
Despues estan las AR con p47phox en un 25%, p22 phox y p67phox de un 5-10% y las demas raras.
Segun ESID, que pacientes ameritan abordaje de CGD
Al menos una de las siguientes:
- Infecciones profundas bacterianas o fungicas (abscesos, osteomielitis, linfadenitis)
-Neumonias recurrentes
- Linfadenopatia, espleno o hepatomegalia
- Granulomas obstructivos o difusos en el tracto gastrointestinal o urogenital
- Manifestaciones cronicas inflamatorias (colitis, absceso hepatico, formacion de fistula)
- falla del crecimiento
- Miembro familiar afectado
Como funciona el test de NBT (Nitroazul tetrazolium)
Se usa para medir la actividad de generacion de superoxido de fagocitos despues de la estimulacion con PMA. El colorante amarillo pasa a azul oscuro al ser estimulado por fagocitos.
Que es DHR y como funciona
Dihidrorodamina-123 (DHR) puede ser medida con citometria de flujo. Esta es oxidada por la peroxidasa de hidrogeno (que se produce por NADPH y mieloperoxidasa) y se transforma en rodamina-123 que emite fluorescencia.
Los neutrofilos necesitan estimulacion para producir H2O2, por lo que se suele usar PMA (Phorbol myristate acetate), zymosan o fMLP.
El estudio de DHR se correlaciona con la gravedad de la enfermedad?
Si. Un defecto en gp91phox suele verse como ausente. P47 phox suele estar solo disminuida.
Si se usa PMA, se puede diferenciar entre Ligada al X, autosomica recesiva y portador.
++++p40phox(NCF4) es rara, pero es la unica que puede dar una DHR normal o levemente disminuida. Si se usa un suero de E coli puede ser detectada por DHR.
Como se diagnostica CGD
-DHR siempre debe confirmarse por segunda vez.
- Ademas, si esta es positiva, se debe confirmar la mutacion genetica
Edad de presentacion de CGD y gravedad
Suele presentarse antes de los 5 años de edad, pero varia por mutacion.
La ligada a X gp91phox es mas severa. La AR puede ser diagnosticada hasta la edad adulta.
El fenotipo mas leve es el de p40phox. Puede dar hiperinflamacion e infecciones perifericas (mayoria stafilococicas) pero no infecciones invasivas.
Que infecciones presentan los pacientes con CGD
Tienen un incremento de bacterias catalasa positivo: S aureus, Burkholderia, serratia, nocardia, aspergillus (fumigatus y nidulans). Tambien sufre de infecciones invasivas por hongos como phaeoacremonium y candida. Aspergillus causa el 35% de muertes.
Se presenta como neumonia o diseminacion a higado o cerebro.
BCGitis, TB o salmonella tambien son relevantes.
Hay disregulacion en CGD? que se presenta
Si, el defecto de apoptosis causa proinflamacion en estos pacientes, dando inflamacion granulomatosa en pulmones, gastrointestinal y genitourinario. Casi el 50% de los pacientes tiene enfermedad inflamatoria intestinal, que se asemeja a crohn.
Presentan falla del crecimiento, funcion pulmonar baja, pobre calidad de vida.
Los pacientes con CGD tienen riesgo de hemofagocitico?
Si, su falta de respuesta a infecciones y el estado proinflamatorio los predisponen a hemofagocitico.
Tratamiento de infecciones agudas
Su respuesta a infecciones es inicialmente muy vaga. Seguimiento con VSG y PCR, ya que la elevacion de estos nos permite buscar alguna infeccion oculta con TAC o RM. Uso prolongado de AB es recomendado aun con las infecciones comunes.
Los pacientes con CGD ameritan profilaxis?
SI, con TMP e itraconazol. Comprobado que disminuye incidencia de infecciones. Si hay alergia se puede usar quinolonas, cefalosporinas de segunda o tercera o clinda.
Por que se usa Interferon gamma en CGD, a que dosis, es util?
La terapia con interferon incrementa la produccion de oxido nitrico en neutrofilos, ayudando a la defensa del cuerpo. Cierta relacion con efectividad contra aspergillus.
La dosis es 50 mcg/m2 tres veces por semana. No se ha demostrado su utilidad, estudios contradictorios. Algunos dicen que la profilaxis ab es suficiente, sin embargo parece que si hay evidencia de IFN y evitar infecciones fungicas invasivas. Usar sobre todo en pacientes jovenes con ligados al X o antecedente de infecciones fungicas severas.
Efecto adverso: Sintomas parecidos a gripa (fiebre, fatiga,mialgias) y locales como eritema y dolor.
Se usa esteroide en pacientes con CGD?
Si, si tienen abscesos hepaticos se ha demostrado que usar esteroide a 1 mg/kg/dia por 5 meses mas antibiotico mejora el resultado. Esto es debido a que disminuye inflamacion, la vuelve a un estado normal y ayuda a la penetracion del ab
Otros tratamientos usados en CGD
Anti TNF (infliximab) se puede usar para colitis, pero hay que estar atentos ya que predispone a infecciones severas y muerte.
-Anakinra (anti IL1B), efectos mixtos
-Inhibidores TOR en teoria disminuyen FNT, IL 1B; por lo que serian utiles. Faltan mas estudios.
—-Pioglitazona o rosiglitazona son agonistas de PPAR de peroxisomas, usados en DM2. Se ha visto que su uso restaura la actividad fagocitica (monocitos y neutros) en la produccion de superoxidos, suprime inflamacion esteril y mejora la actividad bactericida. Si se da pioglitazona a un paciente con DHR ausente, da una actividad del 12.9%. Tambien induce formacion de NET.
A quien se recomienda el TMO en CGD
Paciente con ligado a X o autosomica si tienen donador si hay actividad nula en DHR o si tiene complicaciones graves.
Por que las portadoras de ligadas al X en CGD se pueden detectar en DHR. Tienen sintomas?
Por que el cromosma X se inactiva al azar de manera epigenetica. Los neutros con el X bueno funcionan bien, pero hay neutros con el X malo que no funcionan.
La mayoria no tendra infecciones, pero si los neutros normales son menos del 20% pueden presentarse.
Alrededor del 50% de los pacientes portadores tendran autoinmunidad como raynaud, artritis, lupus, hipo/hipertiroidismo.
Dar profilaxis si hay infecciones cronicas y DHR bajas.
Patrones encontrados en DHR
