Steroid-metabolism (6/5 2019)✓ Flashcards
vad gör lipoproteiner bl.a
transporterar runt steroider i kroppen/blodet
vad menas med sterol? som i kolesterol?
det sitter en OH grupp längst ut på kolesterol, därför heter den “sterol”
varför är koletsserol viktigt?
komponent i alla cellmembraner
samt myelinskidor
byggsten för alla steroidhormoner
vit D (Människor får vitamin D3 genom att kolesterol i huden bildas till vitaminet, under påverkan av ultravioletta strålar från solen. )
varför är kolesterol viktigt för cellmembranet?
Består av proteiner
upp till 25% av cellmembranet består av kolesterol vilket ger det fluiditet (hur mkt det kan röra sig), mer rörligt, samt permeabilitet
Kolsterol i myelinskidor, varför behövs det?
kolesterol är essenciellt för att de ska fungera korrekt, myelin täcker och isolerar axoner.
Knockout av kolesterolsyntes gör att det sker defekt i att myelinisera axoner
varför har kolesterol en negativ bild i media?
Eftersom flera sjukdomar är associerade med en obalans i kolesterolmetabolsimen.
kräver kolesterolsyntes mkt ATP? vart sker den?
kolesterolsyntes är en energikrävande process, så JA
sker i levern
(STEP 1: Requires 2 NADPH x 6 STEP 2: Requires 3 ATP x 6 STEP 3: Requires 1 NADPH STEP 4: Requires 1 NADPH ======================== total : 58 ATP) enligt: http://mcb.berkeley.edu/labs/krantz/mcb102/pset_S2008/MCB102-SPRING2008-Correction_Cholesterol_Biosynthesis_ATP_Counting.pdf
hur syntetiseras kolesterol?
- steg I
kräver enzymer som finns i både cytosol och membran hos slätt ER (sER)
Två acetyl-coa slås ihop mha thiolas –> acetoacetyl-CoA –>
HMG-Coa är slutet av det första steget. Mha HMG-Coa synthase
hur syntetiseras kolesterol?
- steg II
mevalonate är det andra steget i kolesterolsyntes
- här kommer alltså HMG-Coa att reduceras till mevalonate mha. HMG-Coa reductase.
HMG-Coa reduktas är där man reglerar kolesterolsyntes, det är ett hastighetsbegränsande enzym som hämmas av höga kolesterolnivåer
Reglering av Kolesterolsyntesen, den huvudsakliga kontrollpunkten (HMG-coa reduktas) för kolesterolsyntesen regleras via 4 saker, vad är dessa?
1) genexpression
2) nedbrytning
3) fosforylering
4) hormonell reglering
• inhibering via läkemedel
Reglering av HMG CoA reduktas via
genexpression, förklara vad som sker här?
(vilken Transkribtionsfaktor styrs det av, vart sker allt osv..)
Transkription styrs av transkriptions faktorn SREBP
(sterol regulatory element-binding protein).
SREBP sitter i membranet på ER och
vid ont om kolesterol så binder SREBP och då ändras konformarttionen av SCAP och då kmr hela komplexet att flyttas till golgi där två enzymer (S1P, S2P) klipper SREBP i mindre delar och en av de mindre delar kan gå in i kärnan och fungera som transkribtionsfaktor för HMG-coa reductas
(kolla slide 28 i PP)
• När kolesterol nivån är låg flyttas SREBP/SCAP
komplexet till Golgi, där proteaser klyver SREBP och genererar ett lösligt fragment.
• SREBP fragmentet går in i kärnan, binder till SRE (sterol regulatory element) sekvenser i DNA och aktiverar HMG
CoA reduktas transkription och därmed kolesterol syntes
- Reglering av HMG CoA reduktas via
fosforylering
Är HMG-Coa aktivt eller inaktivt när det är fosforylerat?
inaktivt när det är fosforylerat
så fosforylerat HMG-coa recutas är inaktivt! ofosforylerad form är aktiv
AMP kinas fosforylerar HMG-Coa reductas för att inaktivera det och styra kolesterolsyntes så det ej syntetiseras vid ont om energi. AMP kinas aktiveras vid mkt AMP (låga energinivåer).
Så vid låga energinivåer kommer kolseterolsyntes att stängas av då AMP aktiverar AMP kinas som fosforylerar HMG-Coa reduktas och därmed inaktiverar det hastighetsreglerande steget i kolesterolsyntesen.
- Reglering av HMG CoA reduktas via
hormoner
insulin uppreglerar HMG-Coa reductas uttryck eftersom energinivån då är hög. Medan glukagon och glukokortikoider nedreglerar uttryck av HMG-Coa reduktas eftersom energinivån är låg då.
Hur regleras kolesterolsyntes via läkemedel?
förklara mekanism bakom
Mha statiner, som härmar strukturen hos HMG-CoA
- det är strukturella analoger till HMG-CoA
som hämmar kolesterolsyntesen genom att tävla med HMG-Coa om bindning till HMG-Coa Reductas
(en sorts alloster reglering)
ex. på läkemedel Atorvastatin, Fluvastatin,
Lovastatin, Pravastatin,
Simvastatin
antikroppar kan också användas som kolesterolsyntes reglerande, vilka används dessa på? och hur mycket används metoden/vilken är vanligare?
bara för personer som inte svarar på statiner då antikroppar är en dyr metod. Det kom 2015
PCSK9 = proprotein convertase subtilisin-kexin type 9
- den stimulerar internalisering och avlägsnande av LDL-receptorer från cellytan genom att lysera dem.
- Genom att hämma funktionen hos PCSK9 med monoklonala antikroppar ökar mängden LDL-receptorer på cellytan, upptaget av LDL-partiklar ökar och kolesterolnivån i blodet minskar.
hur kolesterol används i gallssyror och gallsalter som gör att vi kan ta upp fettsyror ur maten
syntetiseras i levern från kolesterol. Det finns fler OH grupper på dem än på kolesterol. De tar hand om fett i maten genom att bilda miceller som gör det lättare för lipas att komma åt och bryta ned fettsyrorona.
Lågt ph: gallsalt (protoner saknas)
Högt ph: gallsyra
skillnad på gallsyra och gallsalt?
Lågt ph: gallsalt (protoner saknas)
Högt ph: gallsyra
vad är det enda som kan eliminera kolesterol från kroppen? (mekanism i kroppen, ej läkemedel)
varför?
bildning av av gallsyror är den enda mekanismen av betydelse som kan eliminera kolesterol från kroppen.
Eftersom kolesterolets ringstruktur inte kan metaboliseras till Co2 och H2O hos människor
chylomikroner, utseende/funktion
Ett lipoprotein som fraktar fett i kroppen, gör lipider lösliga för transport i blodet med ett yttre hydrofilt lager av proteiner och inre hydrofobt med lipider.
chylomikroner är Den största som består av mest fett. bestående av makromoleyler, lipider och specifika proteiner (apolipoproteiner)
- mycket fett (TAG)- 90%
detta är de partiklar som packas i tarmen och går ut i cirkulationen. Tas upp i levern
Cellulärt upptag och nedbrytning av LDL
lågt pH gör att receptorerna lossnar
slide 54 kolla
vilka två vävnader i kroppen har förmåga att omvandla kolesterol till aktiva steroid hormoner?
binjuren
gonaderna (äggstockar och testiklar)
vad menas med kolesterolester?
Kolesterol + fettsyra
- Kolesterol transporteras som kolesterylestrar i lipoproteiner i blodet.
vart syntetiseras kolesterol främst?
huvudsakligen i Lever men även
Kolesterol syntetiseras främst i lever, tarm, binjurebark &
reproduktionsorgan.
hur bidrar SREBP till kolseterolsyntes?
• När kolesterol nivån är låg flyttas SREBP/SCAP
komplexet till Golgi, där proteaser klyver SREBP och genererar ett lösligt fragment (bHLH-Zip).
• SREBP fragmentet går in i kärnan, binder till SRE (sterol regulatory element) sekvenser i DNA och aktiverar HMG- CoA reduktas transkription och därmed kolesterol syntes
vilka värden ska man ha för att klassas som högt kolesterolnivåer?
- totalt kolesterol <5 mmol/l
- LDL-kolesterol < 3 mmol/l
vad kan användas för behandling av “högt kolesterol” (tänk gallsyror)
Syntetiska gallsyrabindare som kolesterylamin binder gallsyror i tarmen och förhindrar deras återadsorption. Då avlägsnandet av gallsyror stimulerar nybildning av gallsyror vilket i sin tur bryter ner kolesterol
Dessa kan därför användas för att behandla “högt kolesterol” eftersom
avlägsnandet av gallsyror stimulerar nybildning, vilket konsumerar kolesterol.
vad kan leda till bildning av gallstenar?
behandling?
För mycket kolesterol i gallan och för lite gallsyror
- behandlas genom kirurgi eller
- Chenodeoxikolsyra:
(tillskott till kroppens eget
förråd av gallsyror, kan
hjälpa till att lösa upp
gallsten), men denna metod tar tid och ofta kommer patienter in när de redan har stor smärta och ej mkt tid.
