Sitzung 5: Entwicklungsphysiologie & Altern Flashcards
24.1 Entwicklung des Nervensystems: 24.1.1 Aufbau von Hrinstrukturen und Nervenzellen in der Entwicklung: genetischer Bauplan des Menschen nach der Befruchtung
- Zygote: nach der Befruchtung resultiert die Zygote über die erste 2 Wochen
- Embryo: 2-8 Wochen
- Fetus: 9 Wochen bis Geburt
–> im frühen Stadium der Entwicklung sind sich alle Wirbeltiere ähnlich, aber nach 7 Wochen erkennt man erste Unterschiede
24.1 Entwicklung des Nervensystems: 24.1.1 Aufbau von Hrinstrukturen und Nervenzellen in der Entwicklung: Entwicklung des Gehirns
- das menschliche Gehirn entwickelt sich aus drei Abschnitten (“Kanmmern”) zu einem fünf-Kammer-Gehirn
- das 3-Abschnitt-Gehirn:
a) Vorderhin
b) Mittelhirn
c) Rhombenzephalon - Das fünf-Kammer-Gehirn:
a) Großhirn und Zwischenhirn entwickeln sich aus dem Vorderhirn
b) Brücke und Kleinhirn entwickeln sich aus dem Mittelhirn
c) verlängertes Mark entwickelt sich aus dem Rhombenzephalon (Hinterhirn)
24.1 Entwicklung des Nervensystems: 24.1.1 Aufbau von Hrinstrukturen und Nervenzellen in der Entwicklung: Zelluläre Entwicklung
- Neurone und Glia: entwickeln sich aus Stammzellen, die in einer 3-schichtigen Zone um die Ventrikel (Ventrikelzonen) liegen
- Progenitorzellen (Vorläuferzellen): im frühen fetalen Stadium entwickeln sich aus den Stammzellen sog. Vorläuferzellen
- Neuroblasten und Giolblasten: Aus den Vorläuferzellen entwickeln sich wiederum Neuoblasten und Giloblasten aus welchen ihrerseits in vier Zelltypen entstehen:
a) aus Neroblasten entwickeln sich Interneurone (oft hemmend) und Projektionsneurone
b) aus Giloblasten entwickeln sich Astozyten und Oligodendrozyten - Neurotrophe Faktoren: sind für den Übergang von einem Zellstadium in das andere Verantwortlich (EGF und bFGF spielen hier eine Rolle)
- Pluripotent: fetale Stammzellen werden oft als pluripotent bezeichnet, da auch ihenen alle Arten von Zellen hergestellt werden können –> wichtig für therapeutische Ansätze (siehe auch Box 24.1)
24.1.2 Chemoaffinität und Aktivitäsabhängigkeit in der Nervenentwicklung: Stadien der Zellentwicklung - die Bedeutung von Umwelteinflüssen
- Pränatale Entwicklung: Umweltveränderungen und Erfahrungen können breits im Laufe der pränatalen Entwicklung Einflüsse auf die Struktur des Nervensystems haben –> feinabstimmung und -formung erfolgt von Anfang an unter dem Einfluss von umweltabhängigen Aktivitätsmustern in den Zellen
24.1.2 Chemoaffinität und Aktivitäsabhängigkeit in der Nervenentwicklung: Stadien der Zellentwicklung
- Neurogenese: Zellteilung in der Mitose (erste 18 Wochen)
- Zellmigration: Nervenzellen wandern (“krichen”) an ihre Bestimmungsort auf den vorgeformten Gliasträngen unter dem Einfluss von Zelladhäsionsmolekülen (CAM) und bilden Hirnkerne –> kann auch noch im aulten Nervensystem stattfinden
- Differenzierung: in ver. Neuronentypen (erste 27 Wochen)
- Synaptogenese: Bildung synpatischer Verbindungen an Axonen und Dendriten (5.Lebensmonat vor bis 1 Jahr nach der Geburt)
- Neuronaler Zelltod: selektives Absterben (überflüssiger) Nervenzellen
(Neubildung und selektiver Verlust von Synapsen) - Myelogenese: Bildung von Myelin
24.1.2 Chemoaffinität und Aktivitäsabhängigkeit in der Nervenentwicklung: Cemoaffinitätshypothese
- Aussage: prä- und postnatales Wachstum von Dendriten, Axonen und Synpasen wird von chemotropen Faktoren der Zielzellen “angezogen”
- Wachstumskegel: die noch unreifen wachsenden Zellendigungen beitzen Wachstumskegel, welche die Dendriten und Axone in Richtung der Zielzelle verlängern
- chemotaktische topograpische Gradienten: ziehen Synapsen vor allem an die dendriteschen “Spines” (Dornen), die auch im erwachsenen Organismus als zentraler Ort von Veränderung durch Lernen angesehen werden können
24.1.2 Chemoaffinität und Aktivitäsabhängigkeit in der Nervenentwicklung: Regeneration und Chemoafinität
- Regeneration: Spezifische Regeneration unter dem Einfluss von Chemoafinität kann im erwachsenen Säugetiergehirn stattfinden –> Implantation eines voher isolierten und entfernten Tektums in dasselbe Tier führt innerhalb weniger Monate zur ursprünglichen topographischen Neuinnervation. Auch durchtrennte Axone folgen der Affinität der tektalen Empfangsneuronen
- Umwelt- und Lerneinflüsse: bestimmen andererseits, wie sich Zelle und Regionen formen –> experimente zeigen, dass der Einstom der Nervenfasern und nicht die genetisch gestgelegte Chemoaffinität die Funktion und den Aufbau des Hirnareals bestimmen –> bei Blind- und Taubgeborenen gibt es eine aktivitätsabhängige Reorganisation
24.1.3 Zelltod (Apoptose) und Synaptisches Überleben: Lernen und Gehirnwachstum
- starker Zusammenhang: von relativen Hirngewicht und Lerfähigkeit/Intelligenz in den ersten beiden Lebensjahren
- Zunahme von Gewicht: durch Vermehrung der Synapsen, Größenzunahme der Zellen, Dendriten und Spines, Vermehrung von Zellen, Zunahme der Glinazellen und Vergrößerung ds Kapillarnetztes im Gehirn
- Vorraussetzung für Wachstum: ist eine entsprechende sonsorische und motorische Stimulation durch adäquate Umgebungsreize
24.1.3 Zelltod (Apoptose) und Synaptisches Überleben: Apoptose, Neurotrophine und “Purning”
- Apoptose:
a) in der Embryogenese: wichtiger und positiver Faktor –> je nach Region sterben 20-80% der ausgebildeten Nervenzellen kurz nach der Geburt ab
b) im Erwachsenenalter: schädigt er meist das ZNS
c) Funktionsweise: wenn keine neurotrophen Faktoren von den Zielzellen abgegeben werden, “beschließen” Todesgene, DNS-zerstörende Proteine zu produzieren - Neurotrophine: Faktoren, welche die Apoptose blockieren z.B.: nerve growth factor (NGF)
- Purning: Das Stutzen von Synpasen, hängt von Lernprozessen und Erfahrungen ab –> nur jene Verbindungen überleben, welche kompetitiv an der Bildung und aufrechterhaltung eines Zellensembles teilnehmen
- Hebb´sches Prinzip: Purning folgt dem Hebb´schen prinzip: Simlutane elektirche Aktivität (Hebb-Regel) erhält die funktionellen Netzwerke, Was nicht gleichzeitig aktiv ist wird elimiiert
24.1.3 Zelltod (Apoptose) und Synaptisches Überleben: Entwicklung von Gliazellen und Myelinisierung
- Nach der ersten Neurogenese: beginnt die Entwicklung von Gliazellen
- Oligodendrozypten: formen Myelin, ohne das die normale Weiterleitung von nervenerregung nicht möglich ist
- Zeitraum: Myelinisierung beginnt nach der Geburt und hält bis zum 18. Lebensjahr an
- Areale: Die sensorischen und motorischen Areale werden früh, die höheren Assoziationsareale werden spät myelinisiert
24.1.3 Zelltod (Apoptose) und Synaptisches Überleben: Synaptisches Überleben und Prägung
- Synaptische Neubildung und synaptisches Wachstum: vor allem nach selektivem Zelltod wachsen benachbarte Synapsen aus (Sprossungen), die Spines verdicken sich oder vorhandene Spines formen zustätzliche synpatische Kontakte –> Neubildung und Wachstum synaptischer Verbindungen ist prinzipiell ein Leben lang möglich
- Prägung: Der Prägung liegen ähnliche zelluäre Vorgänge in den betroffenen Hirnregionen (Kortex, Thalamus) zugrunde, wie andere Formen des Langzeitgedächtnisses.
- Prädisposition: = Empfindlichkeit in einer bestimmten Entwicklungsphase hängt nicht nur von vererbten Eigenschaften, sondern auch von bevorzugten Reizungen in einem bestimmten Zeitabschnitt und motivationalesn Zustand des Organismus und dem Schlafverhalten ab
24.1.4 Degeneration und Regeneration: retrograde, anterograde und transneuronale Degeneration
- retrograde Degeneration: wenn die Verletzung nahe am Zellkörper liegt (2 & 3 Abb. 24.7)
- transneuronale Degeneration: wenn das verletzte Neuron abstirbt, kann auch die Zieltelle degenerieren (4 Abb 24.7)
- anterograde Dengeneration: liegt die Verletzung weiter vom Zellkörper weg, kann es zu anterograder Degeneration (5 & 6 Abb. 24.7) kommen
- Aussporssen & Reaktive Synaptogenese: liegt die Verletzung weit weg vom Zellkörper, kann es neben der anterograden Degeneration auch zur Aussprossung und reaktiven Synaptogenese kommen –> diese Erholung nach peripheren und zentralen Läsionen können adaptiv oder maladapitv sein
24.1.4 Degeneration und Regeneration: Was kann nach Verletzungen von Nervengewebe passieren?
- Nach größeren Läsionen: kommt es zur Zerstörung auch dem umgebenden Gewebes durch Hyperergeung und Anstieg von Glutamat in den toxischen Bereichen
- Nach Zerstörung einzelner Fasern können ver. Formen reaktiver Synaptogenese und Degeneration auftreten, die sowohl adaptive wie negative Folgen für Lernen und Verhalten haben können
24.1.4 Degeneration und Regeneration: Kollaterales Sprossen
- konnte bisher vor allem in erwachsenen Tieren beobachtet werden
- Erholung der Verhaltensfunktion: Kollaterales Sprossen geht, wenn die richtige Zielzelle von den neu wachsenden Synpasen erreicht wird, mit einer Erholung der Verhaltensfunktion einher
- Wann tritt es auf:
nicht nur noch Läsionen, aber auch bei Aktivitätszunahme vorher inaktiver Synasen (“Stille Synapsen”)
–> es handelt sich dabei um einen ständig ablaufenden Vorgang im ZNS, der auch unter vielen pathologischen Bedingungen weiter funktioniert - Verfehlen von Zielzellen: das kann passieren und führt zu einer Reihe von pathologischen Phänomenen
24.1.4 Degeneration und Regeneration: Demaskierung
- Definition: die Aktivierung gehemmter synpatischer Verbindungen durch Lernprozesse
- Umgebungsfaktoren: (z.B.: selektive Deprivation einer Situation/ Reizung) bestimmen in der Entwicklung, welche Verbindungen dominant werden (häufig simulan benutzte sind aktiver), der Rest der ursprünglich vorhandenen Verbindungen wird von den gelernten dominanten Verbindungen gehemmt
- Zerstörung der hemmenden Zellen: bei Zerstörung der Hemmenden Zellen, werden dann die ursprünglich gehemmten Zellen wieder aktiv (demaskiert) und verursachen so eine Auflösung / Veränderung des „Gedächtnisinhalts“
24.1.4 Degeneration und Regeneration: Synaptische Plastizität
- Grundlage jedes Lernprozesses: die synaptische Plastizität in den beteiligten Hirnregionen ist die Grundlage jedes Lernprozesses
- Synaptische Plastizität: kann über
a) Demaskierung
b) Aktivierung stiller Synapsen
c) Erhöhung der Transmitterausschüttung
d) Erhöhung der synaptischen Dichte, durch die Verbreitung und Verstärkung der postsynaptischen Membran
24.1.4 Degeneration und Regeneration: Mechanismen reaktiver Synaptogenese
- Kollaterales Sprossen: Beim kollateralen Ausprossen bildet sich der neue Faserfortsatz bereits im Bereich des Axons, in der Regel nahe am Zielgebiet, und es entsteht eine neue Axonkollaterale
- Paraterminale Sprossung: Die Synaptische Endigung verzweigt sich und es entsteht eine neue Synapse neben der „alten“
- Kontakt-Synaptogenese: Das empfangende Axon bildet selbst eine neue Synapse aus
24.1.5 Hirnentwicklung und Verhalten: Entwicklung vor der Geburt
- Messung: der Gehinraktivität über das fetale MEG
- Woche: bereits ein erhebliches zentralnervöse Seh- und Hörkapazität
- Woche:
a) Habituation auf einfache auditorische und optische Reize –> bedeutet, dass einfaches Lernen und Aufmerksamkeit möglich ist
b) Sensomotorische Zellensembles sind ausrechend myelinisiert und mit Synapsen versehen
c) Emotionale Reaktionen sind nachweisbar
- Woche:
- Woche: Neue akustische Reize werden als neu „erkannt“
–> Niedriges Geburtsgewicht gilt als Prädiktor für Krankheiten (Schlaganfallrisiko, Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Erwachsenenalter)
- Woche: Neue akustische Reize werden als neu „erkannt“
24.1.5 Hirnentwicklung und Verhalten: Nachgeburtliche Entwicklung Nachgeburtliche Entwicklung
- Monate: zeigen Hirnaktivität bei sonnvollen Sprachlauten, aber nicht bei unsinnvollen
- Vertraute und fremde Gesichter werden verfolgt
- Hirnaktivität bei Verletzung semantischer Regeln
- Vor dem Ende des 1. Lebensjahrs: Sprachlaute aus vielen Sprachen können wahrgenommen und produziert werden, diese Fähigkeit verschwindet wahrscheinlich aufgrund von synaptischen Pruning
24.2.1 Evolution des Alterns und Lebenserwartung: Altern als evolutionäre Anpassung
- Normaler physiologischer Prozess: Altern ist ein normaler physiologischer Prozess, der fortlaufend die Wahrscheinlichkeit zu Erkranken erhöht, und zwar an ver. Erkrankungen gleichzeitig (Multimorbidität)
- Assoziation von Schweren Erkrankungen und Lebensalter: Alle schweren Erkrankungen sind hochsignifikant mit dem Lebensalter assoziiert und die Wahrscheinlichkeit an ihnen zu erkranken steigt mit dem Alter
- Definition Alter: Altern ist biologisch mit notwendig und nicht programmiert (d.h. nicht in spezifischen Genen festgelegt), sondern das Ergebnis permanenter (Zell-)Schädigungen, die langfristig nicht ausreichend kompensiert und/oder repariert werden
24.2.1 Evolution des Alterns und Lebenserwartung: Lebenserwartung und Lebensspanne des Menschen
Die mittlere Lebenserwartung des Menschen hängt sehr stark von seinen Lebensumständen ab. Derzeit ist sie in den hochindustriellen Ländern mit guter medizinischer Versorgung der Gesamtbevölkerung am längsten. Die maximale Lebensspanne des Menschen ist größer als 122 Jahre. Ihr Grenzwert ist unbekannt
24.2.2 Zelluläre und molekulare Ursachen des Alterns: Vererbung von Langlebligkeit
- Langlebigkeit tritt familiär gehäuft auf –> ein fünftel bis ein Drittel der Varaibilität der Lebensspanne ist genetische bedingt
- Zufall & Umwelt: den größeren Anteil haben aber Umwelt und Zufall
- Polymorphismen: in langlebigen Familien wurde gehäuft Polymorphismen gefunden, die in Familien mit durchschnittlicher Lebenserwartung nicht vorkommen –> Allerdings ist die Signifikanz der Zusammenhänge zwischen solchen „Langlebigkeitsgenen“ und Lebensspanne nur schwach
24.2.2 Zelluläre und molekulare Ursachen des Alterns: Altern durch molekulare Schäden
- Oxidative Schäden:
a) Definition: Biochemische Fehlabläufe
b) Ablauf: Hochreaktive Sauerstoffverbindungen (ROS) verursachen diese Schäden häufig, nämlich dann, wenn mehr ROS auftreten, als die Zelle entgiften kann –> dieser Zustand wird als Oxidativer Stress bezeichnet
c) Geschädigt wird: insbesondere Lipide, Einweiße und Nukleinsäuren (DNA &RNA) - Nichtoxidative Schädigungen:
a) Definition: spontane Schäden an DNA- und RNA-Molekülen
24.2.2 Zelluläre und molekulare Ursachen des Alterns: Schutz und Reperaturprozesse gegen Altern
- Antioxidative Schutzmechanismen:
a) Enzyme: dienen der Kontrolle des ROS-Spiegels. Bestimmte Enzyme, wie die Superoxiddismutase bauen ROS- Moleküle katalytisch ab. Je weniger freie Sauerstoffradikale im Gewebe vorhanden sind, umso länger leben Tiere, Mutation der Gene für freie Sauerstoffradikale verlängert die Lebensspanne um 30%
b) Eiweiße und andere Moleküle: wie Vitamine C und E, dienen alsnicht-enzymatische Radikalfänger
–> Je effektiver diese antioxidative Schutzmechanismen arbeiten, desto langsamer altert der Organismus - Reparatursysteme: eingetretene Schäden werden wieder Rückgängig gemacht
a) Protein-Turn-over: Bevorzugter Abbau geschädigter Eiweiße im Rahmen des ohnehin erfolgenden Auf- und Abbaus aller Körpereiweiße
b) DNA-Schäden-Reparatursystem: Derzeit sind über 100 ver. DNA-Reparaturenzyme bekannt, die bei Zellstoffwechsel auftretenden DNA-Schäden beheben –> fallen diese Systeme aus oder werden sie überfordert, kommt es zur Beschleunigten Zellalterung - Lipofuszin: werden beim Altern typisch, mehr Eiweiße durch Oxidation geschädigt als abgebaut, entsteht das Endprodukt Lipofuszin. Es ist das fluoreszierende Alterspigment und wirkt seinerseits hemmend auf den Protein-Turn-over und trägt damit weiter zum Alterungsprozess bei das selbe gilt auch für weitere Typen von Aggregaten fehlerhafter oder ungenügend abgebauter Proteine wie Ceroid oder Lewy-Körper
24.2.2 Zelluläre und molekulare Ursachen des Alterns: Telomere, Autophagie und Krebs
- Telomere:
a) Definition: sind spezialisierte G-Protein-reiche Strukturen am Ende jedes Chromosoms
b) Aufgabe: sind für die Stabilität der Aktivität der Chromosomen verantwortlich
c) Telomerase: Das Enzym Telomerase verliert mit dem Alter seine Fähigkeit den progressiven Telomerverlust aufzuhalten daher Verkürzen sich die Telomere im Alter
d) Syndrome frühzeitigen Alters: sind mit verringerter Telomerlänge verbunden; subjektiv erlebter Stress, Rauchen und Übergewicht beschleunigen den Telomerverlust. - Autophagie:
a) Definition: Recycling zellulärer Abbauprodukte durch Selbstverdauung der Zellbestanteile etwas 16 Gene und deren Enzyme sind hieran beteiligt
b) Im Alter: zunehmender zellulärer Müll und Schwierigkeiten diesen zu Recyceln ist eins der deutlichsten Indizien für das Altern Autophagie wird durch geringe Nahrungsaufnahme verbessert und Zuviel Nahrung gehemmt
c) Effizienz der Autophagie: hängt von Tumorsupressoren, welche die Onkogene in Schach halten ab –> Abnahme der Autophagie fördert den Tumorwachstum - Krebs: Krebserkrankungen steigen nach dem 45. Lebensjahr stark und kontinuierlich mit dem Alter an
24.2.3 Organ- und Funktionsbeeinträchtigungen durch Alter und Krankheit: Physiologisches Altern und seine Vulnerabilität
Etwas ab dem 30. Lebensjahr kommt es zu einer langsamen, aber stetigen Abnahme der Organreserven –> die resultierende Funktionsbeeinträchtigung machen sich zuerst bei Belastung bemerkbar, während unter Ruhebedingungen kaum Veränderungen gegenüber jungen Erwachsenen feststellbar sind
24.2.3 Organ- und Funktionsbeeinträchtigungen durch Alter und Krankheit: Geschwindigkeit des Alterungsprozesses
- Intraindividuell und interindividuell verschieden: sowohl zwischen den einzelnen Organsystemen (intraindividuell) wie auch interindividuell sehr unterschiedlich –> variabilität wird mit steigenden Alter immer deutlicher
- Einfluss der Lebensweise: durch entsprechende Lebensweise können körperliche Veränderungen verzögert werden: Sport, geistige Regsamkeit und ausgewogene Ernährung
24.2.3 Organ- und Funktionsbeeinträchtigungen durch Alter und Krankheit: Altersassoziierte Erkrankungen
1.Herz-Kreislauf-System: koronare Herzkankheit, Herzinsuffizienz, …
- Bewegungsapparat: Wibelsäulensyndrom, Arthrosen, …
- Zentralnervensystem: Alzheimer, Demenz, ..
- Stoffwechselerkrankungen: Diabetes
- Tumore
–> Oft ist eine Multimorbidität zu beobachten. Es können ver. Altersverläufe beschrieben werden. Der Idealtypische wäre der des physiologischen Alterns, bei dem bis ins hohe Alter nur ein leichte Beeinträchtigung besteht
24.2.3 Organ- und Funktionsbeeinträchtigungen durch Alter und Krankheit: Interventionelle Verlangsamung des Alterungsprozesses
- Gesundheitsbewusster Lebensstil: Vermeidung von Übergewicht & Rauchen (die wichtigsten Faktoren, welche die erreichbare Lebensspanne in Industrieländern begrenzt)
- Medizinische Prophylaxe: z.B.: Krebsvorsorge und gute medizinische Betreuung im Erkrankungsfall
–> Im tierversuch sind durch Genmutationen und durch kalorische Restriktionen (von 60-70%) z.T. erhebliche Lebensverlängerungen möglich
24.2.4 Kognitives und motorisches Altern: Gesundheitsstatus alter Menschen - Externe Drittfaktoren auf das Altern
Die meisten der universell gefundenen Altersabfälle in Intelligenz, Problemlösen, Gedächtnis, Reaktionsgeschwindigkeit und -genauigkeit sind sekundäre Folgen von externen Drittfaktoren und nicht altersinhärent diese Faktoren können Vorurteile der Ärtzte gegenüber alten Menschen, Zugänglichkeit zur Gesundheitsversorgung, weibliches Geschlecht & Armut sein
24.2.4 Kognitives und motorisches Altern: Gesundheitsstatus alter Menschen - Kristalline und fluide Intelligenz im Alter
- Kristalline Intelligenz:
a) Definition: Sprachaufgaben, Allgemeinwissen, musikalische Fertigkeiten, implizites Gedächtnis
b) Im Alter: Zeigen bei über 60 einen exponentiellen Abfall bis mehr als eine Standardabweichung unter den Mittelwert - Fluide Intelligenz:
a) Definition: Aufgaben und Probleme, die nicht durch Ausbildung oder kulturelle Praktiken lösbar sind (wie Reaktionszeit, explizites Kurzzeitgedächtnis, visuell-räumliche Aufgaben, …)
b) Im Alter: wird im Alter (und auch mit der Akkumulation von Stress) Störanfällig –> Hängt eng mit der Funktionstüchtigkeit des temporal-hippocampalen Systems zusammen
–> Aber 90% der Varianz des kognitiven Altersabbaus sind durch Nachlassen der sensorischen und motorischen Funktionen (Hören, sehen, Tasten, Reichen,…) erklärt worden –> die kognitiven Leistungseinbußen und emotionalen Probleme im Alter sind kleiner, die körperlichen Einbußen größer als erwartet
24.2.4 Kognitives und motorisches Altern: Gesundheitsstatus alter Menschen - Neuronale Pastizität
- Plastizität ist bis zum Tod erhalten –> man kann immer Lernen
- Intellektuelle Eindrücke sind entweder Folge von Krankheit oder Folge von geistiger-körperlicher Inaktivität
- Stütze: Die häufigste Folge der mangelnden Plastizität des motorischen Nervensystems sind Stürze im Alter –> durch operantes Training lassen sie sich vermeiden
