Resistência no cancro

Question 1

Razões pela quais as incidência de cancro aumenta mais do que a mortalidade:

Answer 1

1. deteção mais precoce
2. terapêuticas mais favoráveis

Question 2

Resistência intrínseca vs adquirida:

Answer 2

• Intrínseca: resistente desde o início da terapia
• Adquirida: resistência aparece após o início da terapia (normalmente 3 a 4 semanas depois)

Question 3

Threshold para deteção de tumor:

Answer 3

1g que equivale a 10^9 células. Por volta desta altura o tumor já pode ser muito heterogéneo e apresentar resistência à terapia

Question 4

Necessidade de encontrar biomarcadores:

Answer 4

De momento, as técnicas de imagiologia são a forma mais utilizada de diagnóstico. Contudo, através destas técnicas o tumor só é detectado quando atinge as 10^9 células. Por essa altura, já vai apresentar uma elevada heterogeneidade e maior chance de resistência a terapias. Dessa forma, é necessário encontrar biomarcadores capazes de detetar o cancro muito mais cedo

Question 5

Técnicas de imagiologia para detetar cancro:

Answer 5

3D (deteção em qualquer local no corpo):
* raios-X (CT - analisa morfologia do tumor)
* MRI
* SPECT (fisiologia do tumor)
* PET (analisa o uso de glucose pelas células através de glucose radioativa - tumores usam mais)
2D:
* ultrassom
* imagem ótica

Question 6

Mecanismos de resistência a fármacos

Answer 6

• influxo do fármaco - mutações neste transportador podem atribuir resistência pois o fármaco não invade as células tumorais
• aumento da expressão de transportadores de efluxo do fármaco (glicoproteína P)
• inativação do fármaco
• inibição da morte celular

Question 7

Exemplo de mecanismo de resistência a termozolomida em glioma:

Answer 7

Aumento da expressão de MGMT revertendo a metilação do fármaco: proteína que repara a metilação nas guaninas (grupo metil associa-se à proteína e esta depois é degradada) → necessária uma proteína por uma guanina metilada
* Ou seja, MGMT é marcador de resistência para glioma

Question 8

Mecanismo de ação de termozolomida (usado em gliomas):

Answer 8

• agente alquilante, adicionando grupos alquilos (como grupos metils) o que bloqueia a síntese de RNA

Question 9

Diferenças na expressão natural do gene de MGMT e diferenças de sobrevivência:

Answer 9

Pessoas que tenham uma expressão natural elevada de MGMT, o glioma propaga-se mais facilmente e as pessoas apresentam uma sobrevivência sem progressão mais diminuída
* silenciamento do promotor de MGMT (por metilação) há um aumento de indivíduos capazes de sobreviver com recurso a termozolamida

Question 10

Para que tipo de cancro é utilizado o Imatinib e qual o seu mecanismo de ação:

Answer 10

• Leucemia Mieloide Crónica - fusão do gene BCR com o gene ABL que forma uma tirosina cinase constutivamente ativa
• Imatinib bloqueia a ligação de ATP a BCR-ABL1 de maneira a inibir a sua atividade → pacientes adquirem resistência

Question 11

Qual é o mecanismo de resistência mais comum ao imatinib?

Answer 11

Mutações (40% dos casos) no domínio cinase de BCR-ABL1 inibido por imatinib, pelo que este deixa de se lhe conseguir ligar. Daí há a necessidade de criar novas gerações capazes de se voltar a ligar

Question 12

Transportador de efluxo de Imatinib:

Answer 12

ABCB1 - mecanismo de resistência ao fármaco

Question 13

Porquê é que manter o efluxo de Imatinib por longo tempo não é benéfico para a célula tumoral?

Answer 13

Porque necessitam de demasiado ATP

Question 14

Os mecanismos de resistência dos tumores são ______________.

Answer 14

Dinâmicos, variam ao longo do tempo, tornando muito difícil identificar um mecanismo específico

Question 15

Qual é o nível de resistência?

Answer 15

Concentração a que a taxa de replicação celular é comparável à taxa de células não tratadas.

Question 16

Em pacientes sensíveis ao tratamento com imatinib, a expressão de mRNA de transportadores é mais __________ do que em pacientes resistentes → em pacientes resistentes a imatinib a expressão de mRNA de transportadores é muito mais instável

Answer 16

Estáveis

Question 17

Um fenótipo de resistência a vários fármacos é um indicator de _____________.

Answer 17

Prognóstico fraco

Question 18

Inibidores de bombas de efluxo levaram a:

Answer 18

Toxicidade. Este tipo de transportadores existem em todos os tecidos e a sua inibição leva à acumulação de toxinas.

Question 19

Como identificarmos o mecanismo presente em cada momento de resistência?

Answer 19

Através de biomarcadores nas células e fluidos, como miRNAs → aumento de expressão de miRNAs relacionadas com vias de resistência

Question 20

O que provoca a resistência a fármacos em tumores sólidos?

Answer 20

Mestástases para outras zonas

Question 21

Que miRNA pode ser um marcador de estadio e agressividade?

Answer 21

miR-203 - quanto menor a sua expressão, mais agressivo é o tumor
(controla a expressão dos transportadores ABCB1 - quanto maior miR-203, menor expressão)