Lesão e Morte Celular Flashcards
Define homeostasia:
Manutenção de um equilíbrio num sistema quando é perturbado, mantendo certas condições dentro de um range.
Qual é o primeiro compartimento celular que sente as mudanças do ambiente?
A membrana plasmática, através do transporte para dentro ou fora, ativação de recetores ou fatores solúveis
Distinção entre morte “por suicídio” e “por lesão”:
- Suicídio - Apoptose: célula ativa um mecanismo e morre
- Lesão: célula morre passivamente devido a uma lesão
Características apoptose:
- encolhimento das células
- condensação e fragmentação da cromatina
- formação de corpos apoptóticos que são libertados e fagocitados
- formação de bolhas da membrana plasmática
- não há libertação de componentes celulares para o meio, não ocorrendo inflamação
- processo fisiológico
Características necrose:
- inchaço da célula
- núcleo intacto
- rutura da membrana com expulsão de conteúdo celular para o meio
- aumento de granulidade citoplasmática
Situações fisiológicas onde ocorre apoptose:
- eliminação de células B e T autorreativas durante a maturação (seleção negativa)
- regeneração do tecido, para manter um número populacional em tecido em que há muita replicação celular (pele, intestino)
- eliminar excesso de células após uma resposta inflamatória, para prevenir inflamação crónica
- eliminar células danificadas por vírus
- eliminar células danificadas e perigosas (alterações no DNA devido a radiação, etc)
Exemplo de membro da família Bcl-2 pro-apoptótico e ant-apoptótico.
- Pró: Bax, Bad
- Anti: Bcl-2
Descrição da via apoptótica intracelular:
Presença de um estímulo (ex: ROS) → proteínas pró-apoptóticas migram para a mitocôndria (durante um tempo, as anti-apoptóticas tentam inibi-las, mas quando o estímulo é demasiado grande, Bax alcança a mitocôndria → Bax forma poros na membrana da mitocôndria → leakage de citocromo c (componente da cadeia de transporte de eletrões) → liga-se a pro-caspase 9 e Apaf-1, levando à formação do apoptossoma → apoptossoma cliva pro-caspase 3 em caspase 3 (protease ativa)
Que sinais libertados pela mitocôndria podem levar à ativação da apoptose?
- Citocromo c
- Smac/DIABLO - inibe os inibidores de apoptose
Targets da caspase 3:
- regulador negativo da endonuclease (CAD) → atividade de CAD mais elevada → clivagem de DNA
- proteínas de citoesqueleto → a actina contrai, puxando a membrana para fora (aspeto de bolhas), sendo depois clivada e libertados corpos apotóticos
Eat me signal na apoptose:
Flip-flop dos lípidos da membrana (fostatidilserina passa a estar virada para o espaço extracelular e é reconhecida por células do sistema imune que vão fagocitar)
Problemas que advém de apoptose excessiva ou insuficiente:
- Excessiva: neurodegeneração, isquemia, insuficiência cardíaca, rejeição de alografos, infeções virais e bacterianas
- Insuficiente: tumores, doenças autoimunes, infeções persistentes
Dificuldades em inibir a apoptose:
- processo é redundante → muitas maneiras de ativar a apoptose e bloquear um pode não dar em nada
- até que pontos queremos manter células que estão comprometidas
- não sabemos todas as funções das caspases (ex: proliferação, inflamação) → bloqueá-las pode dar consequências que não conhecemos
Via da inflamação pelo TNF:
Ligação TNF → ativação RIPK1 → ativação NF-kB (fator de transcrição pro-inflamatório)
Diferenças na presença/ausência da caspase 8:
- Presença: caspase 8 liga-se a FLIP → clivagem de RIPK1 e RIPK3 e clivagem das caspase 3 → apoptose
- Ausência: RIPK3 recruta MLKL → MLKL é fosforilado e vai formar poros na membrana → necrose
Mecanismos de proteção contra proteínas danificadas:
- ubiquitinação das proteínas → degradação no proteossoma
- autofagia
- CMA (chaperones mediated autophagy): chaperons target as proteínas para os lisossomas
Diferença entre micro e macroautofagia:
- Macro: conteúdo que precisa de ser destruído rodeado por uma membrana (formam-se autofagossomas qu depois se funde com os lisossomas)
- Micro: autofagia diretamente do citosol (componentes incorporados em lisossomas, sem formação de autofagossomas) → pode ocorrer em situações de starvation para adquirir nutrientes do citosol
Descrição macroautofagia:
Formação de uma dupla membrana dentro da célula que envolve o material a ser degradado numa vesícula chamada autofagossoma → autofagossoma funde com um lisossoma, formando autolisossoma com enzimas hidrolíticas que degradam o material
Descrição de UPR:
- resposta mais robusta da célula a misfolding proteínas dentro do ER
- sensores na membrana do ER que sentem a presença de misfolding proteínas e quando ativados levam a uma pausa na tradução de proteínas “normais” mas aumento da tradução de chaperonas (proteínas protetoras que levam ao folding correto das proteínas)
XIAPs promovem ou inibem a apoptose?
Inibem, por isso são usados antagonistas de XIAPs para promover a apoptose
Exemplo de mecanismo endógeno de proteção:
Sistema Nrf2-ARE:
- em condições fisiológicas, KEAP1 marca Nrf2 para degradação
- em condições de stress, KEAP1 deixa de interagir com Nrf2, e este desloca-se para o núcleo, onde ativa genes ARE (com funções de proteção)
