Como os micróbios causam doença Flashcards
O que é virulência e fator de virulência de um microorganismo?
- Virulência: capacidade relativa de um microorganismo causar dano no hospedeiro
- fator de virulência: componente microbial que consegue causar dano no hospedeiro
Princípios básicos da relação dano-resposta em patogonése microbiana:
- Patogenése microbiana é resultado da interação entre um hospedeiro e um microorganismo, onde o microorganismo é benefeciado e o hospedeiro não
- O outcome mais relavante para o hospedeiro entre a interação com o microorganismo é determinada pela quantidade de dano no hospedeiro
- Dano no hospedeiro pode resultar de fatores microbianos e/ou da resposta do hospedeiro.
Numa relação de comensalismo entre o micróbio e o hospedeiro:
- O micróbio é benefeciado mas o hospedeiro não é prejudicado (indiferente)
Classes de patogénios de acordo com resposta-dano:
- Classe 1: patogénios que só causam doença quandoa resposta imune do hospedeiro é fraca
- Classe 2: resposta imune fraca ou normal
- Classe 3: causam sempre dano, mas o dano é maior com respostas fracas ou fortes, e em respostas normais o dano é menor
- Classe 4: resposta fraca ou forte
- Classe 5: causam sempre dano, mas quanto mais forte a resposta imune, maior o dano
- Classe 6: apenas causam dano em respostas fortes
Como é que os agentes infeciosos estabelecem infeções ou causam danos ao tecido?
- Contacto direto ou entram nas células, causando a sua morte
- Libertam toxinas e enzimas que degradam as células e componentes dos tecidos ou danificam os vasos sanguíneos causando necrose isquémica
- Induzem respostas imunes que pode causa dano adicional nos tecidos do hospedeiro
Tipos de tropismos em vírus:
- Celular
- Tecidular
- Hospedeiro
O que pode determinar o tropismo dos vírus:
- Ligandos ou recetores à superfície da célula (ex: presença de CD4, CCR5 e CXCR4 em T cells faz com que HIV tenha tropismo para elas)
- Sinalização antiviral por citocinas
- Disponibilidade de fatores do hospedeiro (ex: fatores no fígado que upregulate a síntese de RNA viral, faz com que hepatite B tenha tropismo)
- Porta de entrada (ex: influenza que entra na traqueia e brônquios)
- Linhagem celular (influenza prefere lung cells)
- Estado de ativação da célula (ex: produção de altos níveis de NO restringe a infeção viral)
No influenza, qual a adesina reponsável pela ligação à célula e onde se liga?
Hemaglutinina liga-se a resíduos ácido siálico presentes nas membranas das células respiratórias e intestinais
Qual a função da enzima neuraminidase do influenza?
Depois da produção de novas partículas virais e o budding out da célula, promove a clivagem entre os recetores à sua superfície e os resíduos de ácido siálico, ficando livre em circulação para infetar outras células.
Inibidores de neuraminidase pode ser um tratamento contra influenza
Adesinas do herpes e onde se ligam?
- As adesinas glicoproteínas gB e/ou gC ligam-se a sulfato de heparano nas superfícies mucosas da boca e genitais, o que promove a aproximação do vírus e da membrana celular levando a posteriores interações entre gB e gD e os seus recetores específicos, levando à fusão da membrana
Adesinas de HIV e a que se ligam?
gp120 liga-se a CD4, levando a uma alteração conformacional que vai permitir a ligação do complexo gp120/CD4 a CCR-5. Essa ligação, vai permitir a penetação de gp41 na membrana e, consequentemente, a fusão do vírus com a membrana celular
Função de TNF
TNF é uma citocina que leva a uma sinalização antiviral, inibindo o ciclo de replicação de virus por induzir a expressão de proteínas com propriedades antiviral como MXA (inibe o packing viral) e BST2 (inibe a saída do virus)
Vírus vão ter tropismo para células com estas vias menos ativas
Relação com NTCP e hepatite B
NTCP (sodium/bile acid cotransporter) é o recetor responsável pela entrada de HBV na célula e é altamente expresso nos hepatócitos, daí o tropismo deste vírus pelo fígado
Antigenic drift vs antigenic shift
Ambos são variações nos antigénios que promovem o escape do vírus ao sistema imune
* Antigenic drift - aquisião de mutações nas proteínas da membrana que faz com que deixe de ser reconhecido (caso comum no influenza)
* Antigenic shift - “mistura de vírus” e um vírus passa a apresentar proteínas de membrana de dois (no influenza também acontece)
Mecanismos pelos quais os vírus matam as células hospedeiras:
Proteínas virais que podem levar a:
* apoptose
* antigénios virais apresentados levando à morte da célula mediada pelas células T (resposta anti-viral)
* enzimas degradativas e proteínas tóxicas
* aumento da síntese de proteínas virais que bloqueiam a síntese das proteínas do hospedeiro
Como é que as proteínas virais bloqueiam a síntese de proteínas do hospedeiro?
Podem produzir proteases que cliviam fatores importantes de translação envolvidos na translação dependente de cap-mRNA (ex: NSP3)
Como é que os vírus podem ativar a apoptose:
DNA viral ativa via cGAS/STING e RNA viral ativa RIG-I → ambas culminam na ativação de IRF-3 (fosforilado) → IRF-3 promove a migração de Bax para a mitocôndria → Bax forma poros na mitocôndra → cascata de ativação de caspases
Como é que a resposta imune pode levar a dano?
Pela formação de cytokine storm (excesso de produção de citocinas).
A inflamação mediada por células T é um método ____________ citopático do vírus.
- indireto
- por exemplo, HBV e HCV o dano é devido principalmente à resposta imune das células infetadas do fígado (morte celular mediada pelas células T citotóxicas)
Exemplo de vírus que pode levar à transformação neoplásica das células?
Epstein-Barr - mutações em oncogenes (neste caso Myc), aumentando a sua produção
Qual a adesina da Streptococcus pyogenes:
Proteína F
Normalmente, as endotoxinas são associadas a bactérias ________ e exotoxinas são associadas a _____________.
- endo: Gram -
- exo: Gram + (maioritariamente) mas também Gram -
Composição de endo vs exotoxinas:
- endotoxinas são componentes dos lipopolissacarídeos (ex: Lipido A, ponto de ancoragem hidrofóbica dos lipopolissacarídeos) → estáveis ao calor;
- exotoxinas são proteínas e o seu dano é dependente de mecanismos de ação mediados por ativação de recetores → a maioria é lábil;
Em endotoxinas a LD50 (quantidade necessária para matar 50%) é ____________ e em exotoxinas a LD50 é _____________ .
- endo - elevada
- exo - baixa
LPS e lipido A são exemplos de:
Endotoxinas
Lipid A liga-se a ________ levando à produção de ____________.
- LBP e CD14
- citocinas e quimiocinas, assim como aumentam a expressão de moléculas coestimulatórias de ativação de linfócitos
Relação entre LPS e choque séptico:
Altos níveis de LPs levam a uma indução excessiva de citocinas assim como TNF, levando a coagulação intravascular (ativação fator XII) levando a isquemia e sindrome de distress agudo respiratório
Exemplo de exotoxinas:
- Neurotoxinas como tétano e botulínica, que inibem a libertação de neurotransmissores
- Streptolisina, pneumolisina - formam poros nas membranas celulares
Exotoxinas A-B
- Componente B: liga-se à superfície da célula, causa a endocitose do complexo e entrega a proteína A no citoplasma, pela acidificação dos endossomas que provoca a saída da subunidade A
- Componente A: com atividade enzimática, alterando a sinalização intracelular e vias regulatórias
Exemplos de subunidades A de exotoxinas A-B:
- EF (edema fator): causa o efluxo de água e edema intersticial
- LF (lethal factor): protease que cliva MAPKKs, que são importantes reguladores de funções celulares, como expressão génica, diferenciação, mitose e etc.
- botulina: bloqueia a libertação de acetilcolina, bloqueando a contração muscular
- têtano: impede a libertação de GABA e glicina importantes em inibir a libertação de acetilcolina e, desse modo, o músculo não relaxa
O que são superantigénios?
Levam a uma ativação excessiva do sistema imune, com uma proliferação excessiva de células T e libertação de citocinas (cytokine storm)
Bactéria que secreta enterotoxinas:
Staphylococcus aureus → provoca o vómito
Exemplo de exoenzimas:
- Hialuronidase S em S. aureus → degrada ácido hialurónico
- DNAse de S. aureus → degrada DNA libertado por células mortas
- Fosfolipase C em Bacilus anthracts → causa a degradação da camada bilipídica, levando à lise celular e degrada a membrana de fagossomas, permitindo que escapem para ocitoplasma
- Collagenase em Clustridium perfringens → degrada o colagénio no tecido connectivo promovendo a sua propagação.
Ordem de coagulase, streptocinase e stafilocinase:
- Patogénios produzem coagulase
- Formam-se coágulos à volta dos patogénios
- patogénios produzem streptocinase que dissolve o coágulo libertando as bactérias
Efeito biológico de exotoxinas que são serina proteases?
Clivam as pontes intracelulares no estrato da epiderme granulosa (abaixo da mais superficial) + acúmulo de células imunes (ex: neutrófilos) formam bolhas
Exemplo de uma doença causada pela resposta imune humoral a uma bactéria?
Glomerulonefrite pós-streptococcus: anticorpos contra antigénios da bactéria formam complexos imunes que depositam no glomérulo renal.
