Como os micróbios causam doença

Question 1

O que é virulência e fator de virulência de um microorganismo?

Answer 1

• Virulência: capacidade relativa de um microorganismo causar dano no hospedeiro
• fator de virulência: componente microbial que consegue causar dano no hospedeiro

Question 2

Princípios básicos da relação dano-resposta em patogonése microbiana:

Answer 2

• Patogenése microbiana é resultado da interação entre um hospedeiro e um microorganismo, onde o microorganismo é benefeciado e o hospedeiro não
• O outcome mais relavante para o hospedeiro entre a interação com o microorganismo é determinada pela quantidade de dano no hospedeiro
• Dano no hospedeiro pode resultar de fatores microbianos e/ou da resposta do hospedeiro.

Question 3

Numa relação de comensalismo entre o micróbio e o hospedeiro:

Answer 3

• O micróbio é benefeciado mas o hospedeiro não é prejudicado (indiferente)

Question 4

Classes de patogénios de acordo com resposta-dano:

Answer 4

• Classe 1: patogénios que só causam doença quandoa resposta imune do hospedeiro é fraca
• Classe 2: resposta imune fraca ou normal
• Classe 3: causam sempre dano, mas o dano é maior com respostas fracas ou fortes, e em respostas normais o dano é menor
• Classe 4: resposta fraca ou forte
• Classe 5: causam sempre dano, mas quanto mais forte a resposta imune, maior o dano
• Classe 6: apenas causam dano em respostas fortes

Question 5

Como é que os agentes infeciosos estabelecem infeções ou causam danos ao tecido?

Answer 5

• Contacto direto ou entram nas células, causando a sua morte
• Libertam toxinas e enzimas que degradam as células e componentes dos tecidos ou danificam os vasos sanguíneos causando necrose isquémica
• Induzem respostas imunes que pode causa dano adicional nos tecidos do hospedeiro

Question 6

Tipos de tropismos em vírus:

Answer 6

• Celular
• Tecidular
• Hospedeiro

Question 7

O que pode determinar o tropismo dos vírus:

Answer 7

• Ligandos ou recetores à superfície da célula (ex: presença de CD4, CCR5 e CXCR4 em T cells faz com que HIV tenha tropismo para elas)
• Sinalização antiviral por citocinas
• Disponibilidade de fatores do hospedeiro (ex: fatores no fígado que upregulate a síntese de RNA viral, faz com que hepatite B tenha tropismo)
• Porta de entrada (ex: influenza que entra na traqueia e brônquios)
• Linhagem celular (influenza prefere lung cells)
• Estado de ativação da célula (ex: produção de altos níveis de NO restringe a infeção viral)

Question 8

No influenza, qual a adesina reponsável pela ligação à célula e onde se liga?

Answer 8

Hemaglutinina liga-se a resíduos ácido siálico presentes nas membranas das células respiratórias e intestinais

Question 9

Qual a função da enzima neuraminidase do influenza?

Answer 9

Depois da produção de novas partículas virais e o budding out da célula, promove a clivagem entre os recetores à sua superfície e os resíduos de ácido siálico, ficando livre em circulação para infetar outras células.

Inibidores de neuraminidase pode ser um tratamento contra influenza

Question 10

Adesinas do herpes e onde se ligam?

Answer 10

• As adesinas glicoproteínas gB e/ou gC ligam-se a sulfato de heparano nas superfícies mucosas da boca e genitais, o que promove a aproximação do vírus e da membrana celular levando a posteriores interações entre gB e gD e os seus recetores específicos, levando à fusão da membrana

Question 11

Adesinas de HIV e a que se ligam?

Answer 11

gp120 liga-se a CD4, levando a uma alteração conformacional que vai permitir a ligação do complexo gp120/CD4 a CCR-5. Essa ligação, vai permitir a penetação de gp41 na membrana e, consequentemente, a fusão do vírus com a membrana celular

Question 12

Função de TNF

Answer 12

TNF é uma citocina que leva a uma sinalização antiviral, inibindo o ciclo de replicação de virus por induzir a expressão de proteínas com propriedades antiviral como MXA (inibe o packing viral) e BST2 (inibe a saída do virus)

Vírus vão ter tropismo para células com estas vias menos ativas

Question 13

Relação com NTCP e hepatite B

Answer 13

NTCP (sodium/bile acid cotransporter) é o recetor responsável pela entrada de HBV na célula e é altamente expresso nos hepatócitos, daí o tropismo deste vírus pelo fígado

Question 14

Antigenic drift vs antigenic shift

Answer 14

Ambos são variações nos antigénios que promovem o escape do vírus ao sistema imune
* Antigenic drift - aquisião de mutações nas proteínas da membrana que faz com que deixe de ser reconhecido (caso comum no influenza)
* Antigenic shift - “mistura de vírus” e um vírus passa a apresentar proteínas de membrana de dois (no influenza também acontece)

Question 15

Mecanismos pelos quais os vírus matam as células hospedeiras:

Answer 15

Proteínas virais que podem levar a:
* apoptose
* antigénios virais apresentados levando à morte da célula mediada pelas células T (resposta anti-viral)
* enzimas degradativas e proteínas tóxicas
* aumento da síntese de proteínas virais que bloqueiam a síntese das proteínas do hospedeiro

Question 16

Como é que as proteínas virais bloqueiam a síntese de proteínas do hospedeiro?

Answer 16

Podem produzir proteases que cliviam fatores importantes de translação envolvidos na translação dependente de cap-mRNA (ex: NSP3)

Question 17

Como é que os vírus podem ativar a apoptose:

Answer 17

DNA viral ativa via cGAS/STING e RNA viral ativa RIG-I → ambas culminam na ativação de IRF-3 (fosforilado) → IRF-3 promove a migração de Bax para a mitocôndria → Bax forma poros na mitocôndra → cascata de ativação de caspases

Question 18

Como é que a resposta imune pode levar a dano?

Answer 18

Pela formação de cytokine storm (excesso de produção de citocinas).

Question 19

A inflamação mediada por células T é um método ____________ citopático do vírus.

Answer 19

• indireto
• por exemplo, HBV e HCV o dano é devido principalmente à resposta imune das células infetadas do fígado (morte celular mediada pelas células T citotóxicas)

Question 20

Exemplo de vírus que pode levar à transformação neoplásica das células?

Answer 20

Epstein-Barr - mutações em oncogenes (neste caso Myc), aumentando a sua produção

Question 21

Qual a adesina da Streptococcus pyogenes:

Answer 21

Proteína F

Question 22

Normalmente, as endotoxinas são associadas a bactérias ________ e exotoxinas são associadas a _____________.

Answer 22

• endo: Gram -
• exo: Gram + (maioritariamente) mas também Gram -

Question 23

Composição de endo vs exotoxinas:

Answer 23

• endotoxinas são componentes dos lipopolissacarídeos (ex: Lipido A, ponto de ancoragem hidrofóbica dos lipopolissacarídeos) → estáveis ao calor;
• exotoxinas são proteínas e o seu dano é dependente de mecanismos de ação mediados por ativação de recetores → a maioria é lábil;

Question 24

Em endotoxinas a LD50 (quantidade necessária para matar 50%) é ____________ e em exotoxinas a LD50 é _____________ .

Answer 24

• endo - elevada
• exo - baixa

Question 25

LPS e lipido A são exemplos de:

Answer 25

Endotoxinas

Question 26

Lipid A liga-se a ________ levando à produção de ____________.

Answer 26

• LBP e CD14
• citocinas e quimiocinas, assim como aumentam a expressão de moléculas coestimulatórias de ativação de linfócitos

Question 27

Relação entre LPS e choque séptico:

Answer 27

Altos níveis de LPs levam a uma indução excessiva de citocinas assim como TNF, levando a coagulação intravascular (ativação fator XII) levando a isquemia e sindrome de distress agudo respiratório

Question 28

Exemplo de exotoxinas:

Answer 28

• Neurotoxinas como tétano e botulínica, que inibem a libertação de neurotransmissores
• Streptolisina, pneumolisina - formam poros nas membranas celulares

Question 29

Exotoxinas A-B

Answer 29

• Componente B: liga-se à superfície da célula, causa a endocitose do complexo e entrega a proteína A no citoplasma, pela acidificação dos endossomas que provoca a saída da subunidade A
• Componente A: com atividade enzimática, alterando a sinalização intracelular e vias regulatórias

Question 30

Exemplos de subunidades A de exotoxinas A-B:

Answer 30

• EF (edema fator): causa o efluxo de água e edema intersticial
• LF (lethal factor): protease que cliva MAPKKs, que são importantes reguladores de funções celulares, como expressão génica, diferenciação, mitose e etc.
• botulina: bloqueia a libertação de acetilcolina, bloqueando a contração muscular
• têtano: impede a libertação de GABA e glicina importantes em inibir a libertação de acetilcolina e, desse modo, o músculo não relaxa

Question 31

O que são superantigénios?

Answer 31

Levam a uma ativação excessiva do sistema imune, com uma proliferação excessiva de células T e libertação de citocinas (cytokine storm)

Question 32

Bactéria que secreta enterotoxinas:

Answer 32

Staphylococcus aureus → provoca o vómito

Question 33

Exemplo de exoenzimas:

Answer 33

• Hialuronidase S em S. aureus → degrada ácido hialurónico
• DNAse de S. aureus → degrada DNA libertado por células mortas
• Fosfolipase C em Bacilus anthracts → causa a degradação da camada bilipídica, levando à lise celular e degrada a membrana de fagossomas, permitindo que escapem para ocitoplasma
• Collagenase em Clustridium perfringens → degrada o colagénio no tecido connectivo promovendo a sua propagação.

Question 34

Ordem de coagulase, streptocinase e stafilocinase:

Answer 34

1. Patogénios produzem coagulase
2. Formam-se coágulos à volta dos patogénios
3. patogénios produzem streptocinase que dissolve o coágulo libertando as bactérias

Question 35

Efeito biológico de exotoxinas que são serina proteases?

Answer 35

Clivam as pontes intracelulares no estrato da epiderme granulosa (abaixo da mais superficial) + acúmulo de células imunes (ex: neutrófilos) formam bolhas

Question 36

Exemplo de uma doença causada pela resposta imune humoral a uma bactéria?

Answer 36

Glomerulonefrite pós-streptococcus: anticorpos contra antigénios da bactéria formam complexos imunes que depositam no glomérulo renal.