PK

Question 1

absorption paramètre influant sur la vitesse ou sur l’intensité

Answer 1

vitesse : libération, vidange gastrique, temps de transit, debit sanguain intestinal

intensité : solubilité, perméabilité stomacale et intestinale

Question 2

trois type d’absorption

Answer 2

1)diffusion passive: Simplification : V = k C^n avec n=1 donc vitesse d’absorption d’ordre un. (Degré d’ionisation dépendant du pH local)

2)transporteurs de diffusion facilité (selon grad)

3)transporteurs actif (contre grad) : type ABC (ATP Binding Cassette)
❑ Phénomènes de compétition
✓Interactions médicamenteuses
✓Mécanisme saturable
✓Risque de PK non linéaire

Exemple: : la P-glycoproteine (ABCB1) «PGP 170» codée par MDR1. ses substrat pref sont les anticancéreux et la cyclosporine .
Ya du polymorphismes génétiques : variabilité interindividuelle

la vitesse d’absorption peut être d’ordre O si les transporteur son saturés

A SAVOIR:
Ce qui vas dans le sens d’un gradient de concentration PHASE 0, ce qui est efflué PHASE 3

Question 3

métabolisation présystémique

Answer 3

perte de substance active avant son arrivée dans la circulation générale, ceci lors de son premier contact avec l’organe.

C’est l’effets de premier passage (évitable par IV, rectale, nasale, buccale ou sublinguale, pulmonaire, percutanée, sous cutanée)

métabolisme intestinal métabolisme
hépatique : Biotransformations sous l’effet d’enzymes de phase I et II

ATTENTION : pas d’EPP ne veut pas dire pas de métabolisation !

Question 4

Distribution : liaison aux protéines plasmatiques: dire les pourcentage pour des Principes actifs :
* faiblement fixés,
* moyennement fixés
* fortement fixés

Answer 4

• faiblement fixés : - de 30%
• moyennement fixés : entre 30 et 90%
• fortement fixés : + de 90%

Question 5

2 paramètres de la biodisponibilité

Answer 5

La biodisponibilité d’un médicament est définie à la fois par la quantité de principe actif qui arrive dans la circulation générale et par la vitesse avec laquelle elle y arrive (FDA 1960).

❑ La biodisponibilité est donc définie par 2 paramètres :
* Intensité : Aire sous courbe (ASC=AUC) qui permettra d’évaluer le facteur de biodisponibilité F.
* Vitesse : Temps du pic plasmatique

Question 6

influance de la dose et de la vitesse d’entrée

unité ASC

Answer 6

Influence de la dose : Tmax = cst mais ASC et Cmax sont proportionnel

Influence de la vitesse d’entrée (ka) : (même dose mais forme gal diff) on peut optenir des ASC proche/viosine mais + la libération est prologé + le pic est bas et tard

ASC = exposition plasmatique : (masse/volume)*temps, µm.h/mL

Question 7

Distribution : liaison aux protéines plasmatiques, exemple de l’albumine : quelle est l’effet d’une hypoalbuminémie

concentration normale

la liaison suit qu’elle loi

Answer 7

la liaison se fait avec l’Albumine majoritairement (≈ 40g/l)

Une hypoalbuminémie (dénutrition, personnes âgées) peut entrainer une augmentation de la fraction libre

PS : la liaison suit la LOI D’ACTION DE MASSE : Ka constante d’affinité, équilibre selon la loi d’action de masse

le PA peut se fixer aux protéines plasmatiques (comme l’albumine) mais aussi aux éléments figurés du sang

Question 8

Distribution : distribution tissulaire exemple du cerveau

Answer 8

TRES bien vasculariser mais la barrière hémato-encéphalique (BHE) s’oppose à la distribution dans le système nerveux central.

Question 9

Distribution : distribution tissulaire : qu’es ce qui influence et exemple de pentobarbital et thiolpental

Answer 9

Propriétés physico-chimiques de la molécule
❑ Taille de la molécule active : les hauts poids moléculaires empêchent la diffusion
(héparines, biothérapies…)
❑ Lipophilie

Les molécules lipophiles se concentrent dans les masses grasses.

pentobarbital: Anesthésie générale
Longue durée car Liposoluble +
(diffusion lente dans le SNC)

thiopental : Anesthésie générale, rapide et breve car Liposoluble +++ (diffusion rapide, gradient de concentration, élimination rapide du cerveau)

Question 10

Distribution : volume de distribution (Vd) définition

Answer 10

Le Vd est le volume virtuel qu’occuperait l’organisme s’il avait partout la même composition que l’échantillon sur lequel est pratiqué le dosage (en général le plasma ou le sang total)

Un Vd supérieur à 70l (ou 1l/kg de poids corporel) indique une capacité de stockage ou de forte fixation dans un compartiment de l’organisme

Vd = Quantité totale de principe actif dans l’organisme (t) /Concentration plasmatique (t)

exprimé en l ou l/kg de poids corporel
❑ La concentration est mesurée uniquement dans le sang ou le plasma
❑ Le volume de distribution n’a pas de réalité physiologique
❑ Le volume de distribution peut-être supérieur au volume total de l’organisme

calcul en fonction de la dose:
IV: Vd = Dose/C0
PO: Vd = (FxDose)/C0

Question 11

Elimination des principes actifs, métabolisme : dire les 4 phases

Answer 11

Phase O : influx (diffusion simple)

Phase I : apparition d’un groupement
fonctionnel (svt des cytochrome P450 =monoxygénase, tj une oxydation)

Phase II : transfert d’un groupement polaire à partir de molécules endogènes (tj une transférase (ex: UDP-glucuronosyl transférases, Glutathion S-transférases (GSTs), Sulfotransférases (STs)) pour ajouter un groupement polaire/hydrophile)

Phase III : efflux (élimination)

Remarque : Les UGTs métabolisent également des endobiotiques toxiques comme la bilirubine et la thyroxine (compétition endobiotiques/xénobiotiques en cas d’ictère)

Question 12

élimination direct et indirect

Answer 12

direct : fonction d’excrétion :
rénale (lait)

indirecte: fonction de métabolise : hépatique

paramètre pharmacocinétique évaluant l’élimination : Clairance corporelle totale (volume.temps-1)
❑ Égale à la somme des clairances d’organes (= clairances “partielles”)
❑ calculée à partir des données C = f(t) et de l’ASC

Question 13

Excrétion biliaire: cycle entéro-hépatique

Answer 13

le PA une foie arriver dans le foie (que se soit pas les artères hépatique si IV ou par la veine porte si per os) peut faire de l’excrétion biliaire est donc repasser dans l’intestin => être réabsorber et ravoir un effet biopharma si il n’a pas été modifier => effet rebond et prolongation de l’effet

C quoi les grosse molec, pour les composé apolaire (= lipophile comme la ciclosporine) ou polaire sous forme de glucuroconjugués

ps : ya une crt Hydrolyse des conjugués
par la flore intestinale

Question 14

Demi-vie d’élimination et notion de Niveau d’équilibre

Answer 14

Permet d’évaluer la rémanence du principe actif dans l’organisme et Conditionne le choix des posologies

On considère qu’il faut 7 demi-vies pour que l’organisme soit totalement débarrassé du principe actif
❑ En doses répétées, la concentration à l’équilibre est également obtenue après 7 demi-vies (voir doses réitérées)

Niveau d’équilibre : entrées = sorties
par administration réitéré => accumulation transitoire qui fini par s’arreter suite à une adaptation de l’organisme pour arriver à un niveau d’équilibre => PAS de saturation d’élimination => ↗ v d’élimination mais la Cl reste cst.

Question 15

Impact de l’insuffisance rénale sur la PK

Answer 15

❑ Risque d’accumulation, demi-vie ↗
❑ Posologie adaptée aux insuffisants rénaux
❑ Calcul des doses selon la clairance rénale

ca peut être dû à une iatrogénie (médicaments néphrotoxiques)

Question 16

3 exemple d’Interactions médicamenteuses

Answer 16

1) Le millepertuis induit la synthèse de CYP3A4 qui dégrade le contraceptif éthinylestradiol (actif) en OHéthinylestradiol (inactif).

2) Le Prozac est un antidépresseur qui inhibe l’enzyme CYP2D6 permettant de transformer la codéine (inactif : prodrogue) en morphine (principe « actif ») : diminution de l’effet antalgique.

3) La débrisoquine (anti-hypertenseur) a été retirée du marché à cause d’une catégorie de population dont l’enzyme CYP2D6 était « trop peu » efficace (métaboliseur lent), ce qui a conduit à des hypotensions
sévères.

PS:
❑ 50 % des IMs contre-indiquées sont d’ordre pharmacocinétique
❑ Interactions possibles avec des xénobiotiques non médicamenteux (ex : plantes)
❑ Interactions parfois recherchée (favorable) pour augmenter un effet ou « booster » sa PK

Question 17

comment évaluer la biodisponibilité

Answer 17

Comparaison des ASC obtenues chez un même individu en IV et PO

F = (ASC p.o/ASC i.v.)*(Dose i.v/Dose p.o)

Remarques :
❑ Administrations i.v. et p.o. effectuées proches dans le temps (clairance constante)
❑ F = valeur moyenne obtenue chez plusieurs individus
❑ La dose ne change pas la biodisponibilité dans la grande majorité des cas (PK dite « linéaire »)

Question 18

résorption

Answer 18

❑ Passage des membranes biologique

(appartient à l’absorption)

Question 19

calcule biodisponibilité et comment d’obtenir expérimentalement

Answer 19

F = (ASC p.o/ASC i.v)*(Dose i.v/Dose p.o)

Comparaison des ASC obtenues chez un même individu en IV et PO

❑ Administrations i.v. et p.o. effectuées proches dans le temps (clairance constante)
❑ F = valeur moyenne obtenue chez plusieurs individus
❑ La dose ne change pas la biodisponibilité dans la grande majorité des cas (PK dite « linéaire »)

Question 20

Modèle à un compartiment I.V.

Answer 20

Ct = Co.e^(-ke .t)

après linéarisation: lnCt = lnC0-ke:

Cinétique monophasique =
un seul compartiment

❑ Q quantité de substance contenue dans le compartiment à l’instant t
❑ ke constante d’élimination
❑ vitesse élimination ordre 1 (n=1)

Question 21

Modèle à un compartiment voie orale: tmax à Cmax

Answer 21

loi bi-phasique ou biexponentielle

cinétique linéaire: vitesse d’ordre 1: v = Ke.C

à Cmax: tmax = (1/(ka – ke)) x ln (ka/ ke)

❑ ke constante d’élimination, ka constante d’absorption
❑ vitesse élimination et vitesse d’entrée ordre 1 (n=1)

Question 22

formule :Vitesse d’extraction, Coefficient d’extraction, Clairance d’organe

et unité

Answer 22

❑ Vitesse d’extraction = Q (Ca -Cv ) en mg/min
❑ Coefficient d’extraction E = (Ca -Cv) / Ca
❑ Clairance d’organe = Q x E

Soit Q = flux sanguin de l’organe en ml/min
Ca = concentration artérielle en PA en mg/ml (entrée)
Cv = concentration veineuse en PA en mg/ml (sortie)

On peut considérer que Ca ≈ concentration
périphérique C mesurable par prélèvement

Question 23

UGTs, enzyme de phase II, métabolise quoi d’autre que les PA

Answer 23

Les UGTs métabolisent également des endobiotiques toxiques comme la bilirubine et la thyroxine
(compétition endobiotiques/xénobiotiques en cas d’ictère)

Question 24

Métabolisme : exemple du paracétamol

Answer 24

devenir
* 55% UGT rendent inactif
* 30% ST rendent inactif
* 10% CYP2E1 donne du NAPQ (N-acetyl-p-benzoquinone imine) :
* soit GST ou glutathion rend inactif
* soit peut se lié à des prot et devient hépatotoxique

Question 25

Calcul de la clairance totale

Answer 25

Définition de la clairance totale :
❑ volume de plasma débarrassé (épuré) du principe actif qu’il contient par unité de temps
❑ Somme des clairances partielles (Cl rénale + Cl métabolique + Cl biliaire + …)

si IV: Cl=D/ASC si PO: Cl=(F*D)/ASC

Question 26

calcul demie vie

Answer 26

T½ vie = ln2/ke

avec ke qui se calcul grâce à la pente de la linéarisation

Question 27

Suivi Thérapeutique Pharmacologique

Answer 27

La PK dans la vraie vie : à l’hôpital

Le Suivi Thérapeutique Pharmacologique (STP) est l’utilisation en routine des concentrations plasmatiques
afin d’individualiser les posologies.

Médicaments “à risque”
❑ Index thérapeutique étroit
❑ Variabilité interindiduelle
❑ Polythérapie (interactions)

Patients ou pathologies “à risque”
❑ Cancer
❑ SIDA
❑ Greffe d’organes
❑ Insuffisant rénaux / hépatiques
❑…

Question 28

Excrétion rénale des principes actifs:
*Filtration glomérulaire
*Sécrétion active
*Réabsorption passive

Answer 28

Filtration glomérulaire
❑Élimination par diffusion passive
❑Principes actifs sous forme libre
❑Pore 75 à 100 Å : les protéines ne passent pas
❑DFG 80 -140 ml/min
❑ formation de l’urine primitive

Sécrétion active
❑Transporteurs spécifiques des anions et cations
❑Elimination de la fraction ionisée hydrosoluble
❑Elimination saturable (risque PK non linéaire)
❑Risque de compétition (interactions médicamenteuses)

Réabsorption passive
❑Formes liposolubles non ionisée
❑Importance du pH urinaire
❑Dépend du pKa des molécules