PD Flashcards
constante de dissociation à l’équilibre
k-1/ k1 = KD = [L][R] / [LR]
B max
capacité de liaison du système
correspond au plateau de a courbe de saturation
[R]Total = Bmax = [R] + [L*R]
Taux d’occupation des R. par le ligand
[L°R] / Bmax = [L°] / ([L°] + KD)
courbe de déplacement
le nom de la sigmoïde de la radioactivité en fonction du log de la concentration en ligand.
Cette courbe est réaliser lors de la représentation graphique d’une mesure indirecte de l’affinité d’un ligand NON marqué : méthode de compétition.
Par déplacement d’un ligand marqué connu C° ([C°], KD), présent à conc. fixe dans la préparation, par le ligand NON marqué à étudier (L) à conc. croissantes C° et L sont en compétition pour se lier au R (à l’équilibre).
la courbe liaison RC° (mesurer par radiactivité) c la courbe de compétition
CI50
CI50 (concentration inhibitrice 50) = concentration de ligand NON marqué inhibant 50% de la liaison du ligand marqué connu C* au récepteur.
Plus la CI50 d’un ligand est faible, plus son affinité pour le R est élevée.
Graphiquement sur la courbe de déplacement : à 50% de la radioactivité : logCl50 = log[L]
constante d’inhibition
Ki : (constante d’inhibition): valeur corrigée de la CI50 qui ne varie pas avec la concentration de C marqué utilisée dans l’expérience. Il s’agit de l’inverse de l’affinité.
Ki = CI50 / (1 + ([C*]/KD))
Les études de liaison ne permettent pas de savoir si L est agoniste ou antagoniste du R
OUIIIIIIIIIIIIIIII
Etudes de liaison :
Intérêts en pharmacologie non clinique
✓ L’affinité d’un candidat médicament pour sa cible permet de prévoir les doses de médicament à administrer
✓ On peut comparer l’affinité de différents candidats médicament pour une même cible
✓ On peut comparer l’affinité d’un candidat médicament sur différents récepteurs :
NOTION DE SELECTIVITE (prévision des effets indésirables)
Etudes des effets d’un agoniste:
Réponse quantale
Modèle statistique : évolution de la probabilité de réponse en fonction de la dose , selon une loi de distribution log normale.
➢ Etudes in vivo. Animaux répartis en lots. Chaque lot est traité par une dose de médicament. Test différentes doses
➢ Réponse étudiée est qualitative (ou binaire) Répondeurs – non répondeurs
PRINCIPE DU TT OU RIEN
➢ Evaluation de la DE50
DE50
dose de l’agoniste qui produit l’effet attendu chez 50 % des individus d’une population (probabilité de réponse = 0.5)
Pour la déterminer, il faut aller sur la sigmoïde à la probabilité de réponse = 0,5 et lire le Log de la DE50.
Etudes des effets d’un agoniste :
Réponse graduelle
Interaction réversible de l’agoniste (A) et du récepteur (R) selon la loi d’action de masse
L’agoniste se lie réversiblement au récepteur pour donner un complexe agoniste – récepteur (AR). Selon la théorie la plus simple (occupation des récepteurs), l’effet pharmacologique E est une fonction de la concentration des complexes AR à l’équilibre (taux d’occupation des récepteurs) : E = f ([AR])
➢ Méthode la plus fréquemment utilisée
➢ Réponse augmente graduellement fonction dose ou concentration du ligand étudié – Réponse quantitative
➢ Etudes réalisées in vitro (cellules), ex vivo (organe isolé), in vivo (animal entier)
➢ Réponse graduelles quantifiées par les paramètres DE50 ou CE50
activité intrinsèque
capacité du ligand à produire un effet plus ou moins important en se liant au récepteur
- Si α = 1 : on a affaire à un agoniste plein ou complet. Dans la théorie étudiée dans ce cours (théorie la plus simple d’occupation des récepteurs), l’effet max a lieu lorsque la totalité des récepteurs sont occupés.
- Si 0 < α < 1 : on a affaire à un agoniste partiel, l’effet n’atteint jamais Emax.
- Si α = 0 : On n’obtient jamais d’effet : caractéristique d’une molécule antagoniste.
Emax
C’est l’effet maximum de l’agoniste : on parle également d’efficacité de l’agoniste.
CE50
CE50 (ou DE50) : concentration (ou dose) de l’agoniste qui produit 50% de l’effet maximal :
Il faut déterminer Emax/2 sur la courbe et lire la valeur du Log(CE50) correspondante pour en déduire la valeur de la CE50.
La puissance de l’agoniste = 1/CE50.
Plus la CE50 est faible, plus la puissance de l’agoniste est élevée.
puissance et efficassité sont independant ?
NE PAS CONFONDRE PUISSANCE ET EFFICACITÉ :
deux notions indépendantes !!!
