PHARMACO - COURS 1

Question 1

Quels sont les types d’agents pharmacologiques?

Answer 1

Médicaments : opioïdes, benzo, anti-inflammatoires, etc

Drogues d’abus : opioïdes (héroïne, etc), méthamphétamine

Produits de santé naturels : L-tyrosine, ephedra

Agents biologiques : anticorps monoclonaux

Poisons : gaz de combat

NT : sécrétés par les terminaisons nerveuses dans une fente synaptique étroite ou une jonction neuro-effectrice, puis recapturés ou dégradés

Hormones : sécrétées par des cellules endocrines, véhiculées par le sang ou la lymphe agissant sur des récepteurs spécifiques distants (sérotonine, stéroïdiennes)

Autacoïdes ou hormones locales : sécrétées par des cellules non neuronales et agissant sur des cellules proches : NO, histamine, prostaglandin

Question 2

Quels sont les 3 paliers d’efficacité des agents pharmacologiques?

Answer 2

Non-opioïdes
-faible
-acétaminophène, AINS

Opioïdes faibles
-fort
-tramadol, codéine (prodrogue de la morphine)

Opioïdes forts
-très fort
-morphine, méthadone, hydromorphone, fentanyl

Question 3

Expliquez le principe de puissance différente des agents pharmacologiques

Answer 3

Tous les opioïdes exercent une action analgésique en stimulant le même récepteur u opioïde

Pour un même niveau d’analgésie (équianalgésie), il faut des puissances différentes.

Morphine 10 mg (référence) : puissance de 1
Hydromorphone 2 mg : puissance de 5
Fentanyl 0.1 mg : puissance de 100

DONC tous ces médicaments peuvent induire le même degré d’analgésie, soit le degré maximal, mais pas à la même dose

Question 4

Expliquez l’exemple du bain de tissu

Answer 4

On remarque que la bandelette se contracte de plus en plus intensément au fur et à mesure que la concentration d’histamine augmente dans le bain d’organe, jusqu’à un point où la concentration devient maximale et ne peut plus augmenter avec la concentration d’histamine

–> construction d’une courbe dose-réponse

On remarque l’apparition de 2 paramètres importants :
-Ce50 (concentration à 50% d’effet maximal, mesurant la puissance de l’agent pharmacologique). C’est une mesure de puissance, reflète affinité pour récepteur. Plus Ce50 basse = plus grande affinité = plus puissant

-Emax (effet maximal atteint par l’agent pharmacologique dépendant de ce que le tissu peut exécuter). Agoniste complet : le tissu ne peut plus contracter davantage. Avec agent agoniste partiel, son effet maximum à lui comme agent pharmacologique va être plus petit que le maximum que le tissu va pouvoir donner = efficacité moindre

Question 5

Que peut-on utiliser pour expliquer le principe d’efficacité?

Answer 5

Loi d’action de masse et théorie de l’occupation des récepteurs

Question 6

Expliquez la loi de masse

Answer 6

-l’augmentation de la concentration de l’agoniste dans la circulation sanguine augmente sa liaison aux récepteurs, entraînant à l’équilibre une augmentation du nbr de récepteurs occupés. Cela favorise l’équilibre vers la droite

-la diminution de la concentration de l’agoniste dans la circulation sanguine diminue sa liaison aux récepteurs, entraînant à l’équilibre une diminution du nombre de récepteurs occupés

-la liaison de l’agoniste aux récepteurs entraîne une voie de signalisation menant à une réponse biologique. Effectivement, il change la conformation physique du récepteur d’une forme inactive R à une forme active R’, agissant comme un stimulus qui déclenche une cascade de signalisation cellulaire menant à une réponse biologique

Question 7

Expliquez la théorie de l’occupation des récepteurs

Answer 7

-l’intensité de l’effet biologique E en réponse à l’agoniste A est proportionnelle au nombre de récepteurs occupés

-si tous les récepteurs sont occupés par l’agoniste, à ce moment, nous allons nous approcher de l’effet maximal que le tissu peut donner, et ce, en autant que l’agoniste est une activité intrinsèque de 1, lui permettant de donner au tissu la réponse maximale qu’il peut atteindre s’il occupe tous les récepteurs

-lorsque l’activité intrinsèque est <1 = agoniste partiel. Donc même si on mets la concentration la plus élevée possible, on obtient seulement 50% de l’effet maximum

Question 8

Expliquez le changement de la conformation du récepteur de R à R’ en fonction de agoniste complet, agoniste partiel et antagoniste

Answer 8

Agoniste complet, change à 100% la conformation du récepteur de R à R’

Agoniste partiel, change entre 0% et 100% la conformation du récepteur

Antagoniste, change à 0% la conformation du récepteur, il ne fait qu’occuper le récepteur

Question 9

Quelle est l’équation de la théorie de l’occupation des récepteurs et définissez les variables

Answer 9

Ea = alphaA X Emax X (A-R)/(Rt)

Ea : effet biologique de l’agoniste A
Rt : nombre de récepteurs exprimés sur le tissu (propriété tissulaire)
Emax : efficacité maximale du tissu

Question 10

En combinant la loi d’action de masse et la théorie de l’occupation des récepteurs (courbe dose-réponse), qu’est-ce qu’on obtient?

Answer 10

Ea = alphaA X Emax X (A)/((A) + CE50)

Cette équation est la représentation mathématique de la relation concentration-réponse semi-logarithmique montrée précédemment (courbe en S)

Question 11

Qu’est-ce que l’activité intrinsèque?

Answer 11

Est une mesure de la capacité d’un agoniste donné de produire le changement de la conformation R à R* complètement ou seulement partiellement

Question 12

Récepteur GPCR (G protein coupled receptor)
-structure
-fonctionnement lors de l’activation
-activité constitutive

Answer 12

STRUCTURE
-7 domaines intramembranaires interagissant avec les agents pharmaco
-1 domaine intracellulaire couplé à une protéine G enclenchant les voies de signalisation cellulaire lors de la déformation de la conformation du récepteur
-1 domaine extracellulaire, lieu de la liaison de l’agent

FONCTIONNEMENT
-le GPCR modifie sa conformation lors de la liaison à un agent pharmacologique
-la sous-unité alpha de la protéine G se détache des sous-unités beta et gamma
-la sous-unité alpha de la protéine G déclenche la signalisation en stimulant l’adénylate cyclase (AC) pour produire un second messager l’AMPc

ACTIVITÉ CONSTITUTIBE
Transition spontanée de la conformation inactive à la conformation active du récepteur (R à R*), sans agent pharmaco, entraînant la dissociation de la sous-unité alpha de la protéine G et enclenchant la voie de signalisation cellulaire

Question 13

Définir agoniste complet

Answer 13

Activité intrinsèque = 1

Rôle
-stabilise le récepteur dans sa configuration active R*
-son effet maximal est au plus élevé (=Emax) compte tenu du maximum que le tissu peut générer (récepteurs exprimés, signalisation)

Question 14

Définir agoniste partiel

Answer 14

Activité intrinsèque = entre 0 et 1

Rôles
-stabilisation incomplète du récepteur GPCR dans sa conformation active R’ (donc ne favorise pas maximalement la transformation du récepteur de R vers R’)
-agit comme un antagoniste en présence d’un agoniste complet, diminuant le pouvoir de l’agoniste complet, mais aussi la réponse tissulaire à l’agent pharmaco complet
-effet maximal limité par rapport aux capacités du tissu

Question 15

Définir antagoniste

Answer 15

Activité intrinsèque = 0

Rôles
-occupe le récepteur sans induire de transition vers la configuration active
-aucun effet par lui-mpeme
-antagoniste parce qu’il prend la place au site de liaison d’un agoniste complet (ou partiel)

Question 16

Définir agoniste inverse

Answer 16

Activité intrinsèque = <0
-Pré-requis : le récepteur peut effectuer une transition spontanée de R à R* en l’absence de stimulation par un agoniste
-on dit qu’un tel récepteur présente une activité constitutive (ou basale)

Rôles
-on sait que notre courbe dose-réponse ne part pas de 0 en termes d’effet étant donné l’activité constitutive du récepteur GPCR lui permettant d’activer la voie de signalisation cellulaire (environ 40% de l’activité maximum de la voie de signalisation). Un agoniste inverse a une activité intrinsèque négative, il peut stabiliser le récepteur dans sa conformation inactive R, nuisant à l’activité constitutive et la transition de GPCR vers R’. Un agoniste inverse complet réduirait l’activité constitutive à 0

-il agit comme un antagoniste en présence d’un agoniste complet, car il limite la liaison de ces agonistes aux récepteurs GPCR en plus de stabiliser les récepteurs à la conformation inactive

Question 17

Nommez des agonistes complets (“opioïdes forts”)

Answer 17

Fentanyl (0.1 mg), Méthadone (0.5-1mg), Hydromorphone (2mg) sont plus puissant que la morphine (10mg) qui est l’opioïde de référence, mais ils sont tous semblables au point de vue de leur efficacité analgésique : ce sont tous 4 des agonistes complets

Question 18

Nommez un agoniste partiel

Answer 18

Buprénorphine (0.4 mg, donc 25x plus puissant que la morphine) est un agoniste partiel des récepteurs u

Il y a un plafond sur ses effets de dépression respiratoire, sédatifs et euphorisants (effet maximum nettement moins marqués qu’avec les agonistes complets)

Très lipophile, bien absorbée par la voie sublinguale, buccale ou transdermique

Question 19

Nommez un antagoniste neutre + son rôle

Answer 19

La nalaxone est un antagoniste neutre (possiblement inverse) au niveau de tous les récepteurs opioïdes

Sa biodisponibilité est faible par voie orale (dégradée par le foie) et aussi très faibles par voie sublingual: elle est donc administrée en IM pour prévenir la dépression respiratoire en cas de surdosage aux opioïdes. Une formulation pour administration intra-nasale est disponible

Question 20

Décrire le fonctionnement de l’analgésie endogène (opioïdes)

Question 21

Décrire le fonctionnement de l’analgésie exogène

Answer 21

Les opioïdes vont directement aux récepteurs μ opioïdes, arrivant en plus grand nombre que l’enképhaline, ce qui inhibe la transmission des signaux de douleur

Question 22

L’utilisation des analgésiques opioïdes est limitée par __________ ainsi que ___________

Answer 22

L’utilisation des analgésiques opioïdes est limitée par leurs effets indésirables (dépression du SNC, dépression respiratoire, constipation, etc) ainsi que leur potentiel de développement de :

-la dépendance
-l’accoutumance - la tolérance

Question 23

Décrire la dépendance aux opioïdes

Answer 23

Addiction/Toxicomanie

-Besoin compulsif de continuer l’absorption d’une substance devenue nécessaire pour maintenir un équilibre physique et/ou psychique

-Le niveau de dépendance est mesuré par l’intensité du syndrome de sevrage survenant après l’arrêt de la prise de l’opioïde (ou même la diminution des doses) chez le sujet dépendant : humeur dysphorique, insomnie, anxiété, irritabilité, nausées, vomissements, diarrhée, piloérection, sudation, crampes musculaires et abdominales, tachycardie, hypertension artérielle

Question 24

Décrire l’accoutumance - tolérance

Answer 24

Perte progressive de sensibilité au médicament requérant l’augmentation des doses pour maintenir l’effet thérapeutique (analgésie) ou satisfaire la dépendance

À noter qu’il y a aussi développement de tolérance à certains effets secondaires comme la dépression respiratoire (le + catastrophique), mais pas à certains (comme constipation et myosis)

Question 25

Décrivez 2 mécanismes de tolérance (accoutumance)

Answer 25

1. Désensibilisation des récepteurs - exposition aiguë (min, heures)
   -diminution des réponses fonctionnelles aux opioïdes –> nécessité d’augmenter la dose
2. Adaptation des circuits neuronaux de contre-régulation - exposition chronique (jours, semaines)

-par exemple, il y a normalement un mécanisme de modulation à la baisse de la neurotransmission douloureuse dans la corne dorsale de la moelle épinière par des voies descendantes noradrénergiques et 5-HT projetant du tronc cérébral vers des interneurones opioïdes dans la corne dorsale
-une diminution de l’influence inhibitrice de ces voies serait un exemple simple d’adaptation physiologique à une exposition soutenue à des opioïdes = nécessité d’augmenter la dose

Question 26

Donnez un exemple de désensibilisation des GPCR

Answer 26

-une kinase phosphoryle le domaine intracellulaire + liaison de bêta-arrestine, empêchant le récepteur d’agir avec la protéine G (découplage récepteur - voie de signalisation)

-une kinase phosphoryle le domaine intracellulaire liaison de bêta-arrestine, internalisant le récepteur, diminuant le nbr de récepteurs de surface

-une kinase phosphoryle le domaine intracellulaire liaison de bêta-arrestine, causant une dégradation protéolytique lysosomale des récepteurs, entraînant une régulation à la baisse des récepteurs exprimés en surface. Il y a aussi la possibilité de recycler ces récepteurs

Question 27

Des opioïdes dont la demi-vie est _______ sont utilisés pendant la phase aiguë de désintoxication ou dans le cadre de programmes de maintien à long terme chez le toxicomane

Answer 27

Des opioïdes dont la demi-vie est longue sont utilisés pendant la phase aiguë de désintoxication ou dans le cadre de programmes de maintien à long terme chez le toxicomane

Question 28

Pourquoi faire l’association buprénorphine-naloxone? + forme + risque

Answer 28

Forme : comprimé sublingual ou film soluble buccal

Rôle de la naloxone : ne peut être absorbée dans la circulation sanguine si pris PO, mais si le patient tente de s’injecter la buprénorphine-naloxone en écrasant le médicament, la naloxone enclenchera des sx sévères de sevrage

Risque : induction d’un syndrome de sevrage chez les dépendants aux agonistes complets

Question 29

Décrire la méthadone

Answer 29

-demi-vie assez longue de 24-36 heures, mais variable
-agoniste complet; très bien absorbé par voie orale
-2-3 fois/jour pendant la phase de désintox aiguë, une fois par jour pour un tx de maintien

Question 30

Pourquoi est-ce que le risque d’E.I (en surdose) est moindre avec la buprénorphine qu’avec la méthadone?

Answer 30

Puisqu’il s’agit d’un agoniste partiel

Question 31

Désintoxication et traitement de maintien du sujet dépendant au moyen d’opioïdes de longue demi-vie

Expliquez pour méthadone et héroïne

Answer 31

HÉROÏNE
-l’héroïne est un opioïde de courte demi-vie que le sujet dépendant s’administre IV pour atteindre rapidement des niveaux élevés dans le sang (et le cerveau) et ainsi augmenter la sensation d’euphorie intense qu’il recherche
-après chaque prise, les concentrations plasmatiques effleurent les niveaux d’une intoxication grave (menant au coma et à la dépression respiratoire) et retombent rapidement aux niveaux d’un syndrome de sevrage
-l’abstinence est impossible pour cette personne étant donné le syndrome de sevrage présent, ce qui fait qu’on peut lui offrir un programme d’entretien à vie = zone de confort sans effet euphorisant = tombe pas en sevrage

MÉTHADONE
-un opioïde de demi-vie longue pris par voie orale 1-2 fois/jour maintient les concentrations plasmatiques dans une zone sécuritaire et de bien-être satisfaisant : a) supprime le “craving” b) évite le syndrome de sevrage c) tolérance se développe à l’effet sédatif permettant d’entamer une démarche de réadaptation psychosocial

Question 32

VRAI OU FAUX : La méthode d’abstinence offre une fidélité supérieure au programme d’entretien

Answer 32

FAUX
Les groupes méthadone et buprénorphine-naloxone (tx d’entretien) présentent une fidélité au tx supérieure à l’approche axée sur l’abstinence

Question 33

Dans les tx d’entretien, lequel à un taux de rétention plus élevé?

Answer 33

méthadone

Tx d’entretien recommandé chez les personnes à haut risque d’abandon, en particulier les usagers d’opioïdes par injection; par contre, la méthadone comporte un risque de toxicité par surdose chez le toxicomane qui consome d’autres agents dépresseurs du SNC ou avec des récidives occasionnelles d’opioïdes IV

Question 34

VRAI OU FAUX : La buprénorphine-naloxone (suboxone) présent un risque plus faible de surdose

Answer 34

VRAI

Question 35

Le risque de surdose est plus élevé avec méthadone ou buprénorphine?

Answer 35

Méthadone

La buprénorphine satisfait partiellement l’envie de consommer, présente un risque de surdose plus faible - préférable chez les usagers d’opioïdes sur ordonnace p.o qui ont par ailleurs des obligations familiales et professionnelles

Question 36

Nommez les cibles pharmacologiques

Answer 36

1. Récepteurs membranaires (majoritairement les GPCR) : mu opioïde, bêta-adrénergique
2. Canaux ioniques (canaux Ca2+ + Na+ voltage-dépendants) et transporteurs
3. Récepteurs nucléaires (hormones stéroïdiennes)
4. Enzymes (anti-inflammatoires non-stéroïdiens)
5. Acides nucléiques (anti-cancéreux)
6. Cibles non déterminées (acétaminophène)

Question 37

Décrire le fonctionnement du GPCR

Answer 37

-récepteurs alpha-adrénergiques
-récepteurs cholinergiques muscariniques
-récepteurs AT-1 de l’angiotensine II
-ancrés dans la membranes de muscles lisses, glandes, etc., sont couplés à la phospholipase C (PLC) via Gq - c’est la voie des phospho-inositides

–> Le récepteur est couplé à une protéine G qui agit sur la phospholipase C, qui par son activation, produit IP3 et DAG. IP3 se liera aux canaux calciques du RS, libérant le calcium, augmentant ainsi la libération de NT et entraînant l’effet désiré

Question 38

PKA est une kinase qui, en phosphorylant différentes cibles protéiques, entraîne quoi?

Answer 38

PKA est une kinase qui, en phosphorylant différentes cibles protéiques, entraîne différentes réponses dépendamment du tissu cible

Question 39

Les récepteurs cannabinoïdes CB1 et dopaminergiques D2 sont aussi couplés à…

Answer 39

l’AC via une protéine Gi/o - leur stimulation produit donc une inhibition de l’AC

Question 40

Pharmacologie autonomique SNAS (description + jonction neuroeffectrice)

Answer 40

Description
-ce sont des fibres nerveuses courtes jusqu’aux ganglions prévertébraux ou paravertébraux, puis très longues jusqu’aux effecteurs

Voie sympathique
-thoraco-lombaire, récepteurs cholinergiques nicotiniques à la première synapse, puis alpha-ou-bêta-adrénergiques à la seconde synapse

Jonction neuroeffectrice
-la NA provient d’une voie de synthèse de la tyrosine. Le calcium qui entre dans la cellule, via l’influx nerveux à la terminaison nerveuse qui ouvre les canaux calciques voltage-dépendants, se rend aux récepteurs alpha-ou bêta-adrénergiques pour produire son effet, puis il y a recapture dans le neurone pré-synaptique

Question 41

Pharmacologie autonomique SNAP (description + jonction)

Answer 41

Description
-ce sont de longues fibres ganglionnaires qui se rendent jusqu’aux ganglions majoritairement sur les organes cibles, puis les fibres nerveuses post-ganglionnaires sont très courtes

Voie parasympathique
-tronc cérébral ou moelle sacrée, récepteurs cholinergiques muscariniques aux deux synapses

Jonctions neuro-effectrices du SNAP (récepteurs muscariniques) ou neuromusculaires (récepteurs nicotiniques)
-il y a une seule voie de synthèse de l’acétycholine. L’Ach va dans une vésicule, puis par l’influx nerveux arrivant aux terminaisons nerveuses, il y a ouverture des canaux calciques voltage-dépendants, libérant l’Ach qui ira aux récepteurs nicotiniques ou muscariniques. Il n’y a pas la recapture de l’Ach, mais bien la dégradation par l’acétylcholinestérase. Seule la choline sera recapturée

Question 42

Effet du récepteur adrénergique (alpha1, bêta2) (SNAS) sur le muscle lisse vasculaire

Answer 42

Récepteurs alpha1-adrénergiques : vasoconstriction à dominance périphériques des lits vasculaires de la peau et du tractus gastrointestinal (augmentation de la résistance périphérique, diminuant la digestion)

Récepteurs bêta2-adrénergiques : vasodilatation des lits vasculaires des muscles squelettiques et du foie (augmentation de la libération du glucose pour aider le muscle à contracter)

Question 43

Effet du récepteur cholinergique (SNAP) sur le muscle lisse vasculaire

Answer 43

AUCUNE INNERVATION DIRECTE

Récepteurs muscariniques : vasoconstriction à condition de ne pas avoir d’endothélium

Récepteurs muscariniques –> NO : vasodilatation en présence d’endothélium intact

Question 44

Effet du récepteur bêta2-adrénergique (SNAS) sur le muscle lisse respiratoire

Answer 44

Récepteurs bêta2-adrénergique : bronchorelaxation/bronchodilatation

Question 45

Effet du récepteur cholinergique (SNAP) sur le muscle lisse respiratoire

Answer 45

Récepteurs muscariniques : bronchoconstriction

Question 46

Effet du récepteur adrénergique (alpha1) (SNAS) sur le muscle intrinsèque de l’oeil

Answer 46

Récepteurs alpha1-adrénergiques : contraction du muscle radial entraînant une mydriase (dilatation pupillaire)

Si atteinte du SNAS central (voie prémotrice) ou périphérique (ganglion stellaire) : syndrome de Claude Bernard Horner avec myosis, ptose palpébrale (affaiblissement des paupi;res) et anhydrose faciale (diminution de la sécrétion de sueur)

Question 47

Effet du récepteur cholinergique (SNAP) sur le muscle intrinsèque de l’oeil

Answer 47

Récepteurs muscariniques : contraction du sphincter de l’iris entraînant une myosis (constriction pupillaire)

Si atteint du nerf crânal III (occulo-moteur) : mydriase

Question 48

Effet du récepteur adrénergique (SNAS) sur le détrusor et sphincter lisse de la vessie

Answer 48

Récepteur alpha1-adrénergiques : contraction du sphincter lisse de la vessie

Récepteur bêta2-adrénergique : relaxation du muscle détrusor de la vessie

Question 49

Effet du récepteur cholinergique (SNAP) sur le détrusor et sphincter lisse de la vessie

Answer 49

Récepteur muscarinique : contraction du muscle détrusor (récepteurs sur le même tissu), forçant l’ouverture du sphincter de la vessie par différence de pression

Question 50

Contraction du muscle lisse vasculaire - couplage pharmaco-dépendant

Answer 50

L’agent pharmacologique se lie aux récepteurs α1-adrénergiques (ou aux récepteurs AT-1 de l’angiotensine II) couplés à une phospholipase C, transformant le PIP3 en IP3.

L’IP3 produit se rend aux transporteurs calciques du RE, libérant le calcium du RS. Le calcium se lie à la calmoduline, recrutant une kinase qui deviendra active.

Ce complexe se liera à son tour à la kinase des chaînes légères de myosine, entraînant l’activation et la phosphorylation de la myosine, induisant son interaction avec l’actine, et donc la vasoconstriction.

Une phosphatase des chaînes légères de la myosine déphosphoryle la myosine à la fin de la contraction afin d’inhiber la liaison actine-myosine, faisant la relaxation musculaire.

1. À noter : une stimulation des récepteurs Β2-adrénergiques augmenterait l’activité d’une phosphokinase A (PKA), augmentant l’activité de la phosphatase des chaînes légères de myosine, et donc la vasodilatation.

Question 51

Contraction du muscle lisse vasculaire - couplage excitation-contraction

Answer 51

On retrouve des sous-unités protéiques dont une qui se referme sur elle-même afin de former un canal / pore perméable aux ions calcium à son état ouvert.

Le canal est normalement fermé étant donné le potentiel intracellulaire négatif (hyperpolarisation).

Le canal peut s’ouvrir lors de la dépolarisation du potentiel intracellulaire faisant entrer massivement du calcium dans la cellule, se liant aux transporteurs calciques du RS, libérant davantage de calcium dans le milieu intracellulaire.

Le calcium se lie à la calmoduline, recrutant une kinase qui deviendra active.

Ce complexe se liera à son tour à la kinase des chaînes légères de myosine, entraînant l’activation et la phosphorylation de la myosine, induisant son interaction avec l’actine, et donc la vasoconstriction.

Une phosphatase des chaînes légères de la myosine déphosphoryle la myosine à la fin de la contraction afin d’inhiber la liaison actine-myosine, faisant la relaxation musculaire.

1. Cause de la dépolarisation du potentiel intracellulaire :
   1.1. Forces de cisaillement exercées sur la paroi cellulaire de façon tangentiel par le flot sanguin, particulièrement élevées lorsque le flot sanguin est turbulent (ex : sites de bifurcation des artères)
2. Antihypertenseurs :
   2.1. Rôle : antagonistes des canaux calciques → relaxation du muscle lisse vasculaire (vasodilatation) → diminution de la résistance vasculaire périphérique → diminution de la PA diastolique