Pharmaco 5 Flashcards
Définition agent pharmacologique
Toute substance qui peut produire une modification des fonctions biologiques d’un organisme vivant
5 exemples de grandes classes d’agents pharmacologiques
- Médicaments
- Drogues
- Produits naturels
- Agents biologiques (endogènes : ex NT)
- Poisons
2 exemples d’agents pharmaco biologiques (endogènes) et exemples
- Neutrotransmetteurs sécrétés dnas la fente synaptique : GABA, acétylcholine, noradrnéaline
- Hormones : sécrétées par les cellules endocrines vers les cibles à distance, voyagent par le sang : adrénaline, corticostéroïdes
Autre type d’hormone qui peut être un agent pharmaco?
Autacoïde : hormonen locale sécrétée par des cellules non-neuronales
Comment un agent pharmacologique peut-il avoir un effet sur un récepteur?
En se fixant sur ce récepteur : C’EST LA SEULE FAÇON
V OU F
Les récepteurs sont pour la plupart des lipides
FAUX : ce sont des protéines!
Comment observer cliniquement (concrètement) l’effet d’un agent pharmaco sur un tissu?
Machine : on fixe une bande du tissu et on ajoute des concentrations croissantes de l’agent pharmacologique : pour constater son effet sur le tissu (ex constater la contraction d’une bande de tissu respiratoire avec ajout histamine –> agoniste des récepteurs qui entraînent la contraction)
Qu’est ce que cette méthode d’observation de l’effet selon les concentrations permet d’obtenir?
Une courbe de pharmacologie : en S de l’effet selon le temps : courbe concentration-réponse
Quelles sont les 2 mesures importantes visibles sur la courbe, qui sont importantes en pharmacodynamique?
Emax : concentration d’agent pharmaco pour laquelle on atteint un effet maximal
CE50 : concentration d’agent pharmaco pour laquelle on obtient un effet qui correspond à 50% de l’effet max –> il est au milieu du S sur la courbe
V ou F
La liaison agent pharmaco (A) et récepteur (R) est un lien covalent
Ça implique quoi?
FAUX : ce n’est pas covalent
Ça implique donc que cette liaison est réversible!
Les constantes K1 et K-1 font référence à quoi?
Ce sont les constantes cinétique d’association A-R et de dissociation A-R
Plus K1 est grand, plus la liaison A-R est ____, et donc induit une ____
Plus K-1 est grand, plus la liaison A-R est ____
K1 +++ = association A-R est grand –> induit une réponse pharmacologqiue
K-1 ++++ = dissociation A-R grande
Qu’est-ce que la loi d’action de masse?
Plus la concentration [A] augmente, plus la liaison de A aux récepteurs est grande, et donc plus le nb de récepteurs liés à A [A-R] est grand
Ka et Kd représentent quoi?
Ce sont les constantes d’association (Ka) et de dissociation (Kd) À L’ÉQUILIBRE
formule qui implique K1 et K-1 et [A], [A-R]et [R] à l’équilibre?
k1 x [A] x [R] = K-1 x [A-R]
formule de Ka
Ka = K1/K-1 = [A-R] / [A] x [R]
formule de Kd
Kd = K-1/K1 = [A] x [R] / [A-R]
Quel est le principe de “la théorie de l’occupation des récepteurs “?
L’intensité de l’effet biologique induit par l’antagoniste A est proportionnel au nb de récepteurs R liés (donc à [A-R])
Formule de l’effet Ea (effet biologique induit par A)?
Ea = alpha-a x Emax x [A-R]/[Rt]
Alpha-a = ….
Rt =…
Alpha-a est l’activité intrinsèque de l’agoniste A (une propriété de l’agoniste A donc)
Rt : nb de récepteurs total sur le tissu (propriété du tissu)
Équation obtenue en combinant loi d’action de masse + théorie de l’occupation des récepteurs
Ea = alpha-a x Emax x [A]/([A] + CE50)
La Ce50 détermine la [] nécessaire pour obtenir 50% de l’effet max –> elle est donc un indicateur de quoi p/r à agoniste A?
Elle indique sa PUISSANCE
Le alpha-a : activité intrinsèque est représentative de quoi?
De la facilité/capacité avec laquelle un agoniste peut induire une réponse via une cascade de signalisation
Dans une étude de liaison, on étudie directement, concrètement la liaison de A et R en utilisant un filtre au travers duquel on laisse passer les A non liés : on mesure ensuite la qté de A-R vs A non-liés
Quelle formule est utilisée et quels sont ses paramètres?
Ba = liaison de A aux récepteurs
Kd : constante de dissociation de A et D
Ba = Bmax x [A]/([A] + Kd)
Bmax = nb total de sites de liaison (comme Rt)
V ou F
Kd est une mesure d’affinité de A pour R
Vrai
V ou F
Plus le Kd est grand, plus l’affinité est grande entre le récepteur et l’agoniste
FAUX
Kd est une constante de DISSOCIATION
Donc, plus Kd est petit, plus la liaison est forte et l’affinité est grande entre A et R
L’olenzapine est un médicament ____ (agoniste ou antagoniste) qui se lie sur les récepteurs D2 et H5T2a
mais possède aussi une autre affinité sur d’autres récepteurs
Cette affinité multiple et manque de sélectivité entraîne quoi?
Antagoniste
Entraîne des effets secondaires! Si l’affinité est grande avec son récepteurs (D2 et H5T2a) mais aussi avec autre récepteurs –> entraîne des effets secondaires importants, d’intensité liée à l’affinité avec ces récepteurs, et donc avec Kd –> ex olenzapine cause hypotension
Activité intrinsèque est la capacité d’un _____ à induire le changement de conformation du __ en ___ : et donc d’induire une cascade de stimulation qui engendre un effet
Agoniste
R –> R*
R* = conformation modifiée du récepteur à entraîner effet désiré par la liaison A-R
V ou F
Activité intrinsèque ne mesure que la capacité d’un agoniste à changer R–>R* de façon COMPLÈTE
FAUX
indique sa capacité pour les changements de R–>R* complets ou partiels
Définition d’un agoniste complet et valeur de alpha-a associée aux agonistes complets
Agoniste qui STABILISE le R en R* (de façon complète)
Les agonistes complets ont un alpha-a de 1
L’effet Ea d’un agoniste complet est donc ….
Maximal : l’agoniste induit l’effet le plus intense possible compte tenu que ce que le tissu peut générer/tolérer
Définition d’un agoniste partiel et valeur de alpha-a
Agoniste qui entraîne un changement de configuration incomplet de R en R*
0 < alpha-a < 1
L’effet Ea d’un agoniste partiel est donc…
L’effet Ea d’un agoniste partiel est donc limité, pas maximal par rapport à ce que le tissu peut tolérer
En présence d’un agoniste complet, l’agoniste partiel agit comme…
Un antagoniste : car l’effet qu’il induit est diminué par rapport à l’effet effectué par l’ago complet
V ou F
Un antagoniste neutre (pur) n’induit pas de réponse ou d’effet, et possède un alpha-a = 0, car il ne se lie pas au récepteur
FAUX
Il se lie au récepteur, mais n’enclenche aucune réponse, pas de changement de R–R*
c’est donc un antagoniste parce qu’il prend la place des ago complets ou partiels sur les récepteurs
Qu’est-ce que l’activité constitutive ou basale d’un récepteur?
Le récepteur prend SPONTANÉMENT sa configuration R –> R* sans stimulation d’un agoniste
Quels sont les agents qui interfèrent avec activité constitutive et comment?
Les agonistes inverses : inhibent l’activité constitutive –> stabilise le récepteur dans sa configuration R
Les agonistes inverses ont donc un rôle de ____ en présence d’agonistes complets ou partiels
D’antagonistes
Quels sont les types de récepteurs qui présentent une activité constitutive?
Les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR)
VRAI ou FAUX
L’activité constitutive d’un récepteur est normalement de 40% de l’activité maximale de sa voie de signalisation
VRAI
Une fois que GPCR est activé, comment fonctionne son mécanisme?
La sous-unité alpha se détache et s’active et active l’adénylate cyclase, qui induit ATP –> AMPc, qui pourra activer l’enzyme PKA
C’est de l’amplification
Exemple de 3 études possibles sur la dépendance aux opioïdes et les méthodes pour traiter cette dépendance : sujet traité dans les questions à suivre
___
Quelles sont les 3 méthodes de traitement proposées et quelles sont les classes des traitement (agoniste complet, partiel, etc)
- Abstinence
- Traitement à la buprenorphine-naloxone : buprenorphine = agoniste partiel + naloxone = antagoniste pur
- Traitement à la méthadone = agoniste complet
Si méthadone est un agoniste complet, pourquoi est-il efficace contre la dépendance aux opioïdes?
Car possède une longue demi-vie : donc pas atteinte du high causé par les opioïdes
Conclusions de l’expérience sur les 3 méthodes
- Méthodes 2 et 3 toutes plus efficaces que l’abstinence
- Plus haut taux de rétention/adhérence pour la méthadone
- Plus petit taux de rechute pour la buprenorphine-naloxone
La puissance d’un agent (illustrée par la CE50) décrit quoi?
L’affinité de l’agoniste avec le récepteur
Concept de doses équianalgésiques
Les opioïdes sont comparés avec la dose normale de morphine : 10 mg, selon la dose nécessaire pour obtenir le même effet
Méthadone, héroïne, fentanyl –> agonistes complets qui sont plus ____ que la morphine, mais qui possèdent la même ___
Plus puissants : plus affinité avec les récepteurs, plus petite dose nécessaire pour attendre 50% effet maximal
Mais même activité intrinsèque : même capacité intrinsèque à enclencher une réponse de signalisation, à changer R–>R*
La buprenorphine est un angoniste partiel : elle possède donc une plus petite ___ mais une plus grande ____
Plus petite activité intrinsèque : elle active moins R –> R*
Plus grande puissance : elle a besoin d’une plus petite dose pour atteindre effet 50%
Ainsi, comme buprenorphine est agoniste partiel, son effet va…
plafonner : ne pourra pas avoir un effet aussi intense que la morphine, même si la CE50 est plus petite : le high qu’elle va causer sera beaucoup plus petit
Rôle de naloxone pris seul en cas de surdose, et pris en combinaison avec buprenorphine
Naloxone = antagoniste pur
Pris seul lors de surdose pour prévenir la dépression respiratoire en cas de surdose d’opioïdes –> va combler les récepteurs mais pas entraîner un high
En buprenorphine-naloxone, va prévenir que les gens ne prennent la pilule b-n en injection (pour rendre effet plus intense) car naloxone pris en injection va créer un effet de sevrage important en présence d’un agoniste complet (ex la morphine consommée avant)
V ou F
La biodisponibilité du naloxone est faible en intra-nasal et en sublingual
VRAI
Donc aucun rôle biologique lorsque pris en sublingual en b-n, juste là pour prévenir que soit pris en IV, parce que là il aurait un gros effet de sevrage
La codéine est … de la morphine
Une prodrogue
L’oxycodone est un …
agoniste complet
Pour quelles 3 raisons ne donne-t-on pas de la grosse morphine ou héroïne à un patient qui s’est cassé le doigt?
- Effets indésirables des opioïdes : dépression respiratoire, dépression SNC, constipation)
- Effet de dépendance
- Effet de tolérance (accoutumance)
Quelle est la différence entre la dépendance et la tolérance à un agent pharmacologique?
Dépendance : le corps a BESOIN de l’agent pour maintenir un équilibre physique et psychique normal (le patient, pour être dans un état de pleine conscience/un état normal, est dépendant de l’agent)
Tolérance : perte de sensibilité du corps à un agent –> les concentrations qui étaient suffisantes pour causer un énorme effet ne sont plus efficaces
Par quel moyen est mesurée (cliniquement et non par méthodes diagnostic en lab) la dépendance d’une personne à un agent?
Par l’intensité de son syndrome de seuvrage causé après arrêt ou diminution de la dose –> humeur dysphorique , nausée, vomissements, diarrhée, fièvre, tremblements, piloérection, sudation, crampes mx et abdo, tachycardie, hypertension artérielle
V ou F
La tolérance se développe contre les effets euphorisants de l’agent, mais pas contre ses effets secondaires
FAUX
ex une personne tolérante à la morphine peut survivre à des doses qui causeraient des dépressions respiratoires chez des personnes non-tolérantes
Au niveau des récepteurs, qu’est-ce qui cause la tolérance?
- Découplage des récepteurs avec la voie de signalisation
- Internalisation des récepteurs
- Dégradation protéolytique par les lysosomes: Diminution des récepteurs à la surface des cellules : la qté de médicament à donner pour combler les récepteurs est beaucoup plus grande, car il y en a moins de disponibles
V ou F
Les récepteurs internalisés peuvent être recyclés à la membrane
Vrai
Dans les 1ères minutes/heures après exposition à un agent, la tolérance se développe via…
la désensibilisation des récepteurs : mécanisme expliqué plus tôt
De façon chronique, dans les jours/semaines qui suivent exposition à un agent, la tolérance se développe via… (2)
- Mécanismes de signalisation cellulaire
2. Voies nerveuses de contre-signalisation
V ou F
Le syndrome de sevrage sera très fort pour la méthadone, car sa 1/2 vie est longue
FAUX
il n’y aura pas de sevrage, car c’est un agoniste complet, mais il y aura un high moins important, en raison de la 1/2 vie longue –> atteint une moins grande concentration Cmax dans le sang, donc plus petit effet
La b-n causera un effet se sevrage, mais en surdose (phase aigue) causera un plus petit risque de :
effets indésirables (dépression resp, constipation) car agoniste partiel
Donc, en comparant héroïne et méthadone, la méthadone maintien les [agent] dans un ___ mais qui ne permettent pas d’atteindre un ___ comme le fait l’héroïne, en raison de sa ___
intervalle de concentration sécuritaire
pas de high
petite demi-vie
6 cibles principales des agents pharmacologiques
- récepteurs membranaires
- transporteurs et canaux ioniques
- récepteurs nucléaires, hormones et facteurs de croissance
- Enzymes
- Acides nucléiques
- Cibles non-déterminées
- RÉCEPTERUS MEMBRANAIRES
a. Voie de l’adénylate cyclase (via les récepteurs couplés à des protéines G GPCR)
Agents qui agissent sur voie de l’adénylate cyclase (AC)
- B-adrénergiques stimulent voie de l’AC
- u-opioïdes inhibent voie de l’AC
- Cannabinoïdes et dopaminergiques : inhibition de l’AC
- RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES
b. Voie des phosphoinositides
- a-adrénergiques
- AT-1
- muscariniques
Voie des phosphoinositides concerne les récepteurs couplés à des protéines
Gq
La voie des phosphoinositide effectue :
la contraction musculaire –> via PLC, PIP2 et IP3
V ou F
La voie de L’adénylate cyclase et la voie phosphoinositide sont les 2 des voies couplées à des protéines G : GPCR
Vrai
- RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES
- Voie non-liée à un GPCR : voie lié a la tyrosine kinase
Les récepteurs de la voie à tyrosine kinase sont appelés comment, et ont quelle forme?
EGFR (human growth factor receptor)
1 seul passage membranaire vs les 7 passages de GPCR
Les voies de tyrosine kinase ont quel rôle?
Stimulent la croissance et la prolifération cellulaire
La sur-expression ou la sur-activation des EGFR des voies à tyrosine kinase donne quelles maladies graves
- Sur-activation : cancer pulmonaire non à petites cellules
2. Sur-expression : cancer du sein
Le récepteur de quelle hormone commune est de type EGFR et fonctionne selon une voie tyrosine kinase?
Récepteur de l’insuline
- RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES
4. Récepteurs membranaires liés à un canal ionique : lesquels?
- récepteurs Acétylcoline nicotiniques
2. récepteurs GABA A
V ou F
Les récepteurs membranaires à canaux ioniques sont ouverts par le contact des NT spécifiques
Vrai
- CANAUX IONIQUES : fonctionnement
Ils sont voltage-dépendants : ils sont ouverts pas par des NT comme les récepteurs membranaires à canaux ioniques, mais par la dépolarisation causée par l’entrée d’ions adjacente à eux
2 types de canaux ioniques à voltage-dépendants communs et ils sont la cible de quoi
- C.I à Na+ voltage-dépendants : ils sont la cible de anasthésiques locaux
- C.I à Ca+ voltage-dépendants : cibles des antagonistes à canaux calciques : bloquent la relaxation du muscle lisse vasculaire
- RÉCEPTEURS NUCLÉAIRES, HORMONES ET FACTEURS DE CROISSANCE
Quel agent agit sur ces récepteurs?
Glucocorticoïdes
- ENZYMES
comment fonctionnent les statines et sur quoi?
Statines font inhibition de HMGCoa –> entraîne baisse des LDL cholestérol sanguins par une hausse des récepteurs à cholestérol à la surface des cellules : gestion du cholestérol
Les antibactériens : 2 types d’effets (vus en pharmaco 4…)
- Bactériostatique
2. Bactéricide
- ACIDES NUCLÉIQUES : fonctionne comment? (mécanisme vu en pharmaco 4 des mécanismes d’action des antibiotiques)
Inhibition de la synthèse d’ADN
- Cibles inconnues ou incertaines : ex de médicament commun et connu dont on est pas certain du mode d’action
Acétaminophène : action antipyrétiques et analgésiques
