PHARMACO 4

Question 1

Facteurs influençant l’activité des Rx

Answer 1

masse corporelle

composition corporelle

Le niveau de maturité fonctionnelle

• des membranes (absorption et distribution)
• des organes (biotransformation et élimination)
• des systèmes enzymatiques (biotransformation)
• des systèmes de transport (abs, dis., biotrans, élim.)
• des cibles biologiques (réponse thérapeutique)

Question 2

Particularités de la population pédiatrique

Answer 2

Particularités:
-Masse et composition corporelles différentes de celles de l’adulte

• Immaturité fonctionnelle importante (membranes, organes et syst. d’élimination et de biotransformation…)
  → Siège de nombreux changements anatomiques,
  physiologiques et biochimiques pour lesquels les conséquences d’une exposition aux Rx sont parfois imprévisibles
  => Croissance rapide
  => Différenciation cellulaire
  => Développement tissulaire

Question 3

Particularités de la population pédiatrique

Answer 3

Enfant n’est pas un adulte en miniature
population très hétérogène avec spécificités pharmacologiques ayant des
conséquences sur la posologie

✾ Évaluations spécifiques insuffisantes → orphelins thérapeutiques

Question 4

Particularités de la population pédiatrique

Contraintes éthiques

Answer 4

→ Difficulté de réaliser des essais cliniques chez l’enfant

• Impossibilité de réaliser des études chez enfants volontaires sains
• Limitation du volume de sang pouvant être prélevé
• Difficulté à mesurer certains paramètres cliniques et paracliniques

Question 5

Particularités de la population pédiatrique

Contraintes économiques

Answer 5

Absence de rentabilité commerciale du développement de nouvelles molécules

Question 6

✾ Présentations galéniques inadaptées

Answer 6

Þ Difficile d’ajuster et d’individualiser le dosage, surtout si traitement chronique, où le traitement de maintien doit être ajusté en fonction des différences développementales au niveau pharmacocinétique et/ou pharmacodynamique.

Question 7

MÉDICAMENTS ET GROSSESSE

Answer 7

• Usage fréquent (40-90%) de Rx pendant la grossesse
• La plupart sont sécuritaires pour le foetus
• Certains peuvent être toxiques pour le foetus
• malformations congénitales
• déficits fonctionnels et/ou morphologiques
• autres formes de toxicité (décoloration des dents avec tétracycline)
• Le placenta permet le passage de la plupart des Rx, ce qui risque d’ exposer l’embryon en développement et le foetus à leurs effets pharmacologiques et tératogènes (pour certains Rx).

Question 8

-Connaitre et comprendre le mode de transfert utéro-placentaire des Rx et ses principaux déterminants et les caractéristiques maternelles pouvant affecter la distribution des Rx

Answer 8

Pharmacocinétique de la mère change

Question 9

Facteurs déterminants du transfert placentaire et des effets d’un Rx sur le foetus:

Answer 9

1) Dose administrée
2) Caractéristiques physicochimiques du Rx
3) Débit sanguin utéro-placentaire (détermine quantité et vitesse à laquelle Rx atteint le fœtus)
4) Pharmacocinétique du Rx chez la mère (ADME, liaisons protéiques et tissulaires, clairance plasmatique)
5) Durée d’exposition au Rx
6) Caractéristiques de distribution dans différents tissus foetaux
7) Étape de développement de l’embryon et du foetus
8) Rx utilisés en combinaison (interactions médicamenteuses)

Question 10

MÉDICAMENTS ET GROSSESSE
Aspects pharmacocinétiques de médicaments et grossesse
Distribution ↑

Answer 10

• Modifications: masse et composition corporelles
• ­ ↑ débit cardiaque et volume sanguin
• ↓ protéines plasmatiques (albumine, a1-glycoprotéine acide) (impact médicaments se liant sur prots plasmatiques)

Question 11

MÉDICAMENTS ET GROSSESSE
Aspects pharmacocinétiques de médicaments et grossesse
Absorption variable

Answer 11

-Vidange gastrique ralentie
-Transit intestinale prolongé
-­pH gastrique 9médicaments acides - absorbés et basiques + absorbés)
=> absorption variable

Question 12

MÉDICAMENTS ET GROSSESSE
Aspects pharmacocinétiques de médicaments et grossesse
Élimination rénale ↑

Answer 12

• ­ flux sanguin rénal
• ­ filtration glomérulaire

btw fnx hépatique pas modifiée

Question 13

MÉDICAMENTS ET GROSSESSE
Aspects pharmacocinétiques de médicaments et grossesse
Passage transplacentaire des médicaments

Forme prédominante des échanges

Facteurs d’influence du passage transplacentaire

Answer 13

Diffusion passive (simple) => forme prédominante des échanges

Le passage transplacentaire des Rx se fait en fonction de:
-Concentration dans la circulation maternelle

-Propriétés physico-chimiques du Rx
(Liposolubilité, degré d’ionisation, dimension moléculaire)

• Liaison aux protéines plasmatiques
• Propriétés du placenta (surface d’échange, épaisseur, flux sanguin)
• Transporteur placentaire

Question 14

MÉDICAMENTS ET GROSSESSE
Aspects pharmacocinétiques de médicaments et grossesse
Passage transplacentaire des médicaments
Propriétés physico-chimiques des médicaments
Liposolubilité et degré d’ionisation

Answer 14

Liposolubilité et degré d’ionisation: facteurs déterminant du passage d’un Rx au travers la barrière foeto-placentaire

Exemple:
Thiopentale → anesthésique général liposoluble utilisé lors de césarienne. Traverse rapidement le placenta et peut induire sédation et apnée chez le
nouveau-né.
Succinylcholine → relaxant musculaire très ionisé, aussi utilisé lors de césarienne
- traverse peu la barrière foeto-placentaire, se retrouve qu’en très faibles concentrations dans la circulation foetale donc pas grand chances de poser problème

Question 15

MÉDICAMENTS ET GROSSESSE
Aspects pharmacocinétiques de médicaments et grossesse
Passage transplacentaire des médicaments
Propriétés physico-chimiques des médicaments
Dimension moléculaire

Answer 15

Dimension moléculaire
-Rx de PM< 500 Da Þ traversent aisément la barrière, dépendamment de leur
liposolubilité et degré d’ionisation
-Rx de PM de 500-1000 Þ traversent avec plus de difficulté
-Rx de PM > 1000 Þ pratiquement exclus

Ex : Héparine → très grosse molécule (polaire) Þ ne traverse pas le placenta et
peut être prescrit en toute sécurité chez la femme enceinte qui nécessite un
anti-coagulant

Question 16

MÉDICAMENTS ET GROSSESSE
Aspects pharmacocinétiques de médicaments et grossesse
Passage transplacentaire des médicaments
Propriétés physico-chimiques des médicaments
Liaison aux prots plasmatiques

Answer 16

Liaisons aux protéines plasmatiques

Influence la vitesse de transfert et la quantité transférée

Question 17

MÉDICAMENTS ET GROSSESSE
Aspects pharmacocinétiques de médicaments et grossesse
Passage transplacentaire des médicaments
Propriétés du placenta

Answer 17

• ­ ↑ du flux utérin
• ­ ↑ de la surface d’échange
• ↓ de l’épaisseur de la barrière placentaire

Physiologiquement, ces changements:

• facilitent les transferts placentaires
• assurent les besoins nutritionnels et énergétiques croissants

Question 18

MÉDICAMENTS ET GROSSESSE
Aspects pharmacocinétiques de médicaments et grossesse
Passage transplacentaire des médicaments
Transporteurs placentaires

Answer 18

• Diffusion facilitée pour qlq Rx (ex: céphalosporines, gancyclovir, corticostérone, pancuronium)
• Transport actif pour certains Rx (ex: fluoxétine (Prozac®), sertaline (Zoloft®), paroxetine (Deroxat®) et citalopram (Seropram®), cimétidine, clonidine, la
  nicotine, procainamide, pyrilamine, vérapamil…)
• Endocytose → impliqué dans le transfert des immunoglobulines (RAREMENT médication)

Question 19

MÉDICAMENTS ET GROSSESSE
Aspects pharmacocinétiques de médicaments et grossesse
Passage transplacentaire des médicaments
Biotransformation

Answer 19

• Le placenta et le foie foetal sont capables d’inactiver

(biotransformation) certains Rx => effet protecteur pour le foetus

Question 20

MÉDICAMENTS ET GROSSESSE
Passage transplacentaire des médicaments
Aspects pharmacodynamiques
Les Rx peuvent être utilisés chez la femme enceinte dans diverses circonstances:

Answer 20

• Prise accidentelle car ignore qu’elle est enceinte
• Prescrit à la femme enceinte pour traiter une maladie
• Prescrit à la femme enceinte pour un traitement à VISÉE FOETALE (cosrticostéroides pour poumons, antiarythmiques, zidovudine (réduire transmision VIH)
• Toxicomanie

Question 21

MÉDICAMENTS ET GROSSESSE
Passage transplacentaire des médicaments
Aspects pharmacodynamiques
Actions toxiques prévisibles

Answer 21

Syndrome de sevrage du nourrisson
→ Utilisation chronique d’opiacés par la mère entraîne de la dépendance qui se manifeste après délivrance.

Toxicité reliée à l’utilisation d’IECA: Dommage rénal important et irréversible chez le foetus.
→ Les IECA (ex: Capoten, Vasotec, Monopril, Coversyl, Altace…), les ARA (ex: Cozaar, Micardis, Diovan…) et les
inhibiteurs directs de la rénine sont contre-indiqués en cas de grossesse et la prudence s’impose dans la
prescription de ces médicaments chez les femmes en âge de procréer

-Toxicité différée ou retardée : Effets nuisibles n’apparaissant que plus tard chez l’enfant.
Ex: Foetus femelle exposé au diethylstilbestrol est à risque élevé de développer un cancer vaginal à la
puberté

Toxicité reliée à l’utilisation d’AINS
→ par leur effet anti-PGs, peuvent être responsables d’oligoamnios, d’hypertension artérielle pulmonaire et d’anurie néonatale parfois irréversible.
→ donc détresse respiratoire pour le nouveau-né et même décès
Tous les AINS sont à éviter en début de grossesse et contre-indiqués dès le début du 6ème mois de
grossesse (aspirine, advil, ibuprophène, kétoprophène, motrin, célébrex, voltaren)

Question 22

MÉDICAMENTS ET GROSSESSE
Passage transplacentaire des médicaments
Aspects pharmacodynamiques
Actons tératogènes

Answer 22

Une seule et unique exposition intra-utérine peut être suffisant pour affecter la structure du foetus surtout si en phase de développement rapide.
Ex: Thalidomide® affecte développement des membres lorsque exposé entre la 4ème et 7ème sem. de gestation.

Question 23

MÉDICATION CHEZ L’ENFANT
Aspects pharmacocinétiques
(Patients pédiatriques souvent plus sensibles aux Rx)
Absorption orale

Answer 23

Absorption orale
→ variable et peu prévisible p/r à adulte
Variabilité attribuable aux changements physiologiques et biochimiques se produisant au niveau du tractus GI après la naissance.

-pH gastrique: Neutralité à la naissance (pH 6-8), ­ de la sécrétion acide en qlq hres et ↓ du pH.
Normalisation vers 2 ans.
***Conséquences :
-absorption des acides faibles défavorisée et début d’action retardé
-absorption des bases faibles favorisée et début d’action plus rapide

-Vitesse de vidange gastrique: très lente les jours suivant la naissance; normalisation vers 6-8 mois.
Conséquence : début d’action retardé des Rx absorbés au niveau intestinal

• Motilité intestinale: lente et irrégulière chez le nouveau-né => qté absorbée imprévisible
• Immaturité de la fonction biliaire => ↓ absorption des Rx liposolubles

Immaturité des enzymes CYP 1A1 et CYP 3A => ↓ métabolisme intestinal

Ex: diminuer dose péniciline pour ne pas intoxiquer l’enfant

Question 24

MÉDICATION CHEZ L’ENFANT
Passage transplacentaire des médicaments
Aspects pharmacocinétiques
Absorption percutanée

Answer 24

Absorption percutanée → plus élevée que chez l’adulte
-Couche cornée + mince, peu kératinisée
-Perfusion et hydratation cutanées plus élevées
-Surface corporelle/ masse corporelle > adulte
**Conséquence: risque de toxicité systémique
des agents topiques (corticostéroïdes, vitamine
A, antihistaminiques, désinfectant à base
d’iode…) est plus élevé que chez l’adulte

Fx de risque: occlusion à cause des couches, application dans les plis cutanés

Question 25

MÉDICATION CHEZ L’ENFANT
Aspects pharmacocinétiques
Absorption rectale

Answer 25

voie d’administration des anticonvulsivants

Contractions pulsatiles rectales accrues et de haute amplitude chez nourrisson vs adultes => ↑risque d’expulsion des formes rectales solides
(ex.: érythromycine et acétaminophène)
-
↑ pour Rx avec effet de premier passage (propranolol, morphine) car immaturité du métabolisme hépatique.

***** Uniquement la portion distale du colon évite le 1er passage hépatique

-Voie pour status epilepticus (Stesolid diazepam)

Question 26

MÉDICATION CHEZ L’ENFANT

-Absorption IM et SC ®

Absorption pulmonaire

Answer 26

Irrégulière, imprévisible, douloureuse
moins de muscles et inefficacité des contractions donc baisse de l’absorption

augmentée p/r adulte

Question 27

MÉDICATION CHEZ L’ENFANT
Aspects pharmacocinétiques
Distribution

Answer 27

Différente et influence donc la concentration plasmatique

Facteurs:
eau totale et eau extracellulaire augmente distribution
grasses, muscles, albumine sérique diminue distribution

NB: immaturité de la barrière hémato-encéphalique

Question 28

MÉDICATION CHEZ L’ENFANT
Aspects pharmacocinétiques
Distribution

Proportion d’eau vs lipides totaux chez n-nés
et nourrissons & conséquences

Answer 28

Proportion d’eau vs lipides totaux chez n-nés
et nourrissons:
- ↑­ eau extracellulaire et corporelle totale
-Compartiment adipeux réduit et évolutif

➤Conséquences :
-↓ [Rx hydrosoluble]plasma
-nécessité d’augmenter la dose de charge
pour Rx hydrosolubles (aminosides)

Question 29

MÉDICATION CHEZ L’ENFANT
Aspects pharmacocinétiques
Distribution
Liaison aux protéines plasmatiques

Answer 29

↓ protéines plasmatiques (albumine et a1-glycoprotéine acide)
(Atteintes des valeurs adultes vers 1 à 3 ans pour l’albumine et 7 à 12 ans pour l’a glycoprotéine acide)

=> ↓ liaison aux protéine plasmatiques chez n-nés et nourrissons:

=> ↑­ des niveaux plasmatiques de substances endogènes avec affinité ­ pour albumine (ex: bilirubine (élevée à la naissance) et acides gras
libres) => compétition avec les Rx pour sites de liaison

***Conséquence: ­ ↑ de la fraction libre de certains Rx (laquelle est active) risque d’amplifier la réponse pharmacologique et d’induire des effets indésirables, (ou toxiques dépendamment de la fenêtre thérapeutique du Rx).

Question 30

MÉDICATION CHEZ L’ENFANT
Aspects pharmacocinétiques
Distribution
Autres facteurs pouvant influencer la distribution:

Answer 30

• Variabilité du débit sanguin régional et perfusion des organes
• Changements au niveau de l’équilibre acido-basique

-Immaturité et perméabilité des membranes cellulaires
Ex.: Barrière hémato-encéphalique (BHE)
-Immature chez n-né, puis de moins en moins perméable au cours du temps.

• Perfusion cérébrale > adulte

Conséquence: distribution plus élevée au cerveau chez les n-nés et jeunes enfants p/r aux enfants plus âgés et aux adultes => ↑­ efficacité ou toxicité de certains Rx

Question 31

MÉDICATION CHEZ L’ENFANT
Aspects pharmacocinétiques
Biotransformation

Answer 31

Plus lent p/r à l’adulte car maturation lente (après la naissance) de plusieurs systèmes enzymatiques.

=> Conséquence
↓vitesse d’élimination des Rx, et ↑ durée d’action.

exception pro drogue

Question 32

MÉDICATION CHEZ L’ENFANT
Aspects pharmacocinétiques
Excrétion rénale

Answer 32

Plus lente que chez l’adulte :

• débit sanguin rénal réduit
• vitesse de filtration glomérulaire réduite
• sécrétion tubulaire réduite (↓ transporteurs)

Filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire similaires à adulte environ 6-24 mois après la naissance

Conséquence (< 1 an):
Pour rx avec excrétion rénale importante (filtration ou sécrétion) => ↓ clairance rénale et ↑ durée d’action

RISQUE DE TOXICITÉ ↑

• Aminoglycosides, pénicillines, céphalosporines
• Métabolites actifs: morphine-6-glucuronide

Question 33

MÉDICATION CHEZ L’ENFANT
Aspects pharmacocinétiques
Excrétion rénale

Conséquences d’une élimination plus lente sur la durée d’action et le pic de concentration

Answer 33

Conséquences d’une élimination plus lente
durée d’action plus longue
pic de concentration plus élevée

Question 34

MÉDICATION CHEZ L’ENFANT
Aspects pharmacocinétiques
Excrétion rénale - exemple

Answer 34

Chloramphinécol
Adulte = éliminé par filtation glomérulaire et excrétion tubulaire

nouveau-né = toxicité par accumulation

Une dose basée sur le poids corporel peut conduire à
des niveaux élevés de Rx non conjugué, pour une durée prolongée.

Question 35

POSOLOGIE

Calul de la dose pédiatrique

Answer 35

Idéalement, on se base sur les recommandations du fabricant.

Alternativement, des formules basées sur l’âge, le poids et la surface corporelle sont utilisées

croissance pas linéaire

important de comprendre que chaque méthode a ses limites

Question 36

UTILISATION MÉDICAMENTS PENDANT ALLAITEMENT

Answer 36

Abstention si possible
éviter médicaments connus nocifs ou niveau sécurité inconnu

30-60 mins après allaitement et 3-4h avant le prochain

renoncer allaitement si anticancéreux ou toxiques

Question 37

MÉDICATION CHEZ L’ENFANT

Answer 37

Pas de médication solide avant 6 ans

Elixir (solution alcoolisée)
Dissolution et distribution homogène du Rx dans la solution.
Aucune agitation n’est requise.
La 1ère et la dernière dose sont égales.

Suspension
Les particules médicamenteuses sont en suspension dans une solution, laquelle requiert une AGITATION adéquate afin d’assurer une distribution
homogène du Rx.
La 1ère et la dernière dose peuvent ne pas être équivalentes si brassage inadéquat

Question 38

MÉDICATION CHEZ L’ENFANT

Facteurs reliés au parent patient qui peuvent amener problèmes

Answer 38

• Elixir (évaporation)
• Suspension (brassage inadéquat)
• Erreur de mesure (imprécision de l’outil de mesure)
• Pertes lors de l’administration (régurgitation ou déversement accidentel)
• Prise de Rx pendant le sommeil (réveiller ou pas réveiller l’enfant)
• Interruption inappropriée du traitement (quand les symptômes diminuent)

Question 39

MÉDICATION CHEZ L’ENFANT

Facteurs reliés au thérapeute qui peuvent amener problèmes

Answer 39

• Instructions incomplètes/imprécises
• Erreurs d’ajustement de la posologie
• Méconnaissance des interactions médicamenteuses
• Oubli de vérifier l’observance

Question 40

MÉDICATION CHEZ L’ENFANT

Correctifs possibles

Answer 40

• utilisation d’une cuillère ou seringue graduée
• posologie plus facile, plus adaptée (durée, fréquence)
• fournir instructions précises aux parents (et enfant selon l’âge) sur:
  -nécessité ou non de réveiller l’enfant pour administrer Rx
  -importance de ne pas interrompre un traitement
  -nécessité de compenser pour les pertes dues à la régurgitation
  -fournir informations sur effets secondaires et possibilité d’interactions
  si Rx peu actif ® vérifier la possibilité de non observance avant
  d’augmenter la dose (ie mesurer concentration sanguine, décompte des
  pilules…)

Question 41

Conclusion

Answer 41

1- L’utilisation de Rx pendant la grossesse est un phénomène fréquent.
2- La plupart des Rx sont sécuritaires pendant cette période, mais certains peuvent se révéler toxiques pour le foetus.
3- La majorité des Rx traverse la barrière foeto-placentaire par diffusion passive.
4- Outre des différences notables au niveau de la masse et de la composition corporelles p/r à l’adulte, le patient pédiatrique exhibe une immaturité fonctionnelle importante au niveau des organes d’élimination et des
processus de biotransformation.
5- Ces différences doivent être prises en considération dans le choix des doses et de la fréquence d’administration des Rx, pour maximiser les effets
bénéfiques d’un traitement pharmacologique et minimiser les effets indésirables ou toxiques.

Question 42

Alcoolisation prénatale…

Answer 42

Première cause de déficience mentale non génétique en occident

Question 43

MÉDICATION CHEZ L’ENFANT
Aspects pharmacocinétiques

Conséquences pratiques (posologie)

Risques plus marqués pour Rx avec…

Answer 43

La posologie pédiatrique doit tenir compte de toutes les différences pharmacocinétiques, sinon on expose le patient à des risques d’intoxication par surdosage ou accumulation

Risques plus marqués pour Rx avec fenêtre thérapeutique étroite.