PHARMACO 2 Flashcards
DISTRIBUTION
Déterminants de la distribution
Distribution: Passage de Rx du sang vers les sites d’action
Influencée par:
-Débit sanguin et vascularisation
-Capacité du Rx à traverser les membranes
-Vitesse de diffusion
A-Caractéristiques physico-chimiques
B-Capillaires
C-Liaison protéique
DISTRIBUTION
Déterminants de la distribution
1- Débit sanguin et vascularisation tissulaire
- Distribution plus rapide dans les organes à débits sanguins élevés.
- Distribution influencée par vascularisation lorsque diffusion n’est pas un facteur limitant
DISTRIBUTION
Déterminants de la distribution
2- Capacité du Rx à passer au travers des membranes
A-Caractéristiques physico-chimiques du Rx
-Dimension moléculaire
-Degré d’ionisation
-Liposolubilité
+++ Gaz et petites molécules liposolubles
++ Molécules liposolubles
+ Molécules hydrosolubles
-Gradient de concentration entre le sang et le milieu interstitiel (force motrice)
B- Type de capillaire
yg
hgj
DISTRIBUTION
Déterminants de la distribution
2- Capacité du Rx à passer au travers des membranes
B - Types de capillaires
Capillaires continus *Barrière hémato-enc.
Capillaires fenestrés
Capillaires discontinus
Structure:
- Tissu endothélial continu (membrane basale complète, jx serrée)
- Espace (fente) intercellulaire
Conséquence
- Perméable aux substances liposolubles (O2, CO2, lipides) et solutés hydrosolubles de petites tailles (eau, ions, glucose, acides aminés, urée)
Où les trouve t’on?
- Muscles squelettiques, tissu conjonctif, poumons, peau, cœur
Particularité
*barrière hémato-encéphalique
Fenestrés → même chose que continus sauf
- Présence de pores ou fenestrations
a/n cellules endothéliales
→Là où se produit une absorption capillaire importante ou la formation de filtrat (reins, villosités de intestin grêle, plexus choroïdes des ventricules cérébraux, certaines glandes endocrines)
Discontinus \+ larges, SINUEUX Grande lumière trouée Même les cellules sanguines peuvent passer très poreux essentiellement au foie => fnx détoxification et purification → tissu lymphoïdes (rate) car def immune certaines glandes endocrines
DISTRIBUTION Déterminants de la distribution C - liaison protéique Aux protéines plasmatiques Définition / Principe
-Le Rx peut se lier aux protéines plasmatiques présentes en grande quantité.
Cette liaison est réversible et en équilibre :
Médicament libre + protéine → Complexe médicament-protéine
Seule la fraction libre des Rx peut diffuser au travers les membranes biologiques.
Le pourcentage de fixation:
-Propre à chaque Rx
DISTRIBUTION
Déterminants de la distribution
C - liaison protéique
Facteurs qui déterminent la fraction de Rx lié aux protéines plasmatiques
-Affinité : propension d’un Rx à se lier à une protéine plasmatique.
(Force avec laquelle le Rx est fixé sur la protéine → déterminant important de la fraction libre)
-Saturabilité des sites de liaison: doses élevées
-Modifications ( ↑ ou ↓ ) des protéines plasmatiques: Une *variation de la concentration
de protéines plasmatiques affecte l’équilibre entre la fraction de Rx libre et lié.
Ex: ↓ d’albumine → Grossesse, syndrome néphrotique, dénutrition, grands brûlés, cirrhose
gros impact si médicament fortement lié aux prots plasmatiques
effets secondaires
effets toxiques
-Possibilité d’interaction: la présence d’un autre Rx peut entraîner une compétition entre les Rx pour les sites de liaison. Ceci entraîne des variations au niveau de la fraction libre.
Cette interaction médicamenteuse peut avoir de graves conséquences (durée, intensité, effets
indésirables, effets toxiques)
DISTRIBUTION
Déterminants de la distribution
C - liaison protéique
Aux protéines plasmatiques
Principe de base : La liaison aux protéines plasmatiques contribue à réduire la vitesse de distribution et la quantité de Rx aux sites d’action. Par conséquent, cette
liaison influence:
-le délai d’entrée en action du Rx (↑)
-l’intensité de la réponse pharmacologique (↓)
-la durée d’action du Rx (↑)
Un faible déplacement d’un Rx fortement lié a un impact plus important sur la fraction libre du Rx, qui elle
est active. Ce déplacement risque d’entraîner des effets secondaires préjudiciables pour le patient
Concept de réservoir de Rx:
À mesure que la fraction libre quitte la circulation,
le complexe se dissocie et libère le Rx, lequel est disponible pour diffusion. Le complexe Rx-protéine fait effet de réservoir de Rx → prolonge la durée d’action du Rx par libération continue.
Volume apparent de distribution
vol de liquide corporel dans lequel médicament semble ê dissous à l’équilibre
dépend liposolubilité ++ (+ liposol → grand volume)
induire anasthésie chez obèse ++ dose
car se stockent dans ;es graisses, donc pls long pour se réveiller aussi
La distribution réelle est difficile à quantifier vu l’impossibilité de mesurer les concentrations tissulaires, seul le secteur plasmatique étant facilement accessible.
→ Volume de liquide corporel dans lequel un Rx semble être dissous à l’équilibre.
→ Vd est une mesure directe de l’importance de la distribution des Rx.
→ Vd varie d’un Rx à l’autre en fonction des propriétés physico-chimiques (ex.Liposolubilité, etc.)
→ Plus la distribution d’un Rx est grande, plus petite sera sa concentration au site d’action
- Un Rx incapable de traverser les capillaires aura un Vd égal au plasma, soit ~3.5 l
- Un Rx capable de traverser les capillaires, mais non les membranes cellulaires aura un Vd égal à celui du liquide interstitiel et du plasma, soit ~13.5 l
- Un Rx pouvant traverser toutes les membranes biologiques aura un Vd égal au contenu total en eau, soit ~ 40 l
Volume excessif ne correspondant pas à un volume réel de distribution, mais suggérant plutôt une forte accumulation de digoxine dans un ou plusieurs compartiment(s) anatomique(s).
La liaison d’un Rx aux protéines tissulaires à un impact important sur son Vd
Biotransformation et Élimination des Médicaments
Biotransformation
Définition
Modification IRRÉVERSIBLE de la structure chimique du Rx.
– La biotransformation altère l’activité du médicament et favorise généralement son excrétion.
- Objectif: faciliter l’élimination en transformant les molécules lipophiles introduites dans l’organisme en métabolites hydrosolubles
- Le foie est le principal site de biotransformation
- Responsable de l’extinction de l’activité thérapeutique du Rx et de son élimination de l’organisme
Biotransformation et Élimination des Médicaments
Biotransformation
Toujours synonyme de perte d’activité?
pas tjrs synonyme de perte d'activité car génère parfois des métabolites - actifs - porteurs activité thérapeutique semblable ou différente de la molécule mère - plus longue durée d'effet
ou TOXIQUE #MORT
Biotransformation et Élimination des Médicaments
Caractéristiques de la biotransformation
- Catalysée par enzymes +/- spécifiques
→ Les enzymes peuvent agir sur des analogues structuraux de leur(s) substrat(s) naturel(s) - Réactions réversibles
→ complexe enzyme substrat: l’enzyme s’en libère sous forme inchangée - Réactions saturables
- Sujettes inhibition compétitive et non compétitive
voir biochimie
Biotransformation et Élimination des Médicaments
Déterminants biotransforation
?
- Quté d’enzume, substrat, cofacteur
- Affinité du subs
- vitesse de dissociation
- présence inhibiteurs ou inducteurs
Biotransformation et Élimination des Médicaments
Caractéristiques de la biostranformation (suite)
Réactions de la biotransforation et lerus phases
Phase I
oxydation
réduction
hydrolyse
Phase 2
conugaison / synthèse
Souvent, un Rx est biotransformé par une réaction de phase I et le métabolite est ensuite conjugué par une réaction de phase II
réactions de phase I et II pas obligatoires, peuvent subit directement II ou ê éliminé après 1
Biotransformation et Élimination des Médicaments
Rx phase 1
qui?
Modification chimique par oxydation, réduction ou hydrolyse → métabolites porteurs de groupements
-OH, -NH2, -COOH
première étape biotransformation
généralement pas éliminés avant phase II
comment peut être métabolite formé?
- Être inactif, et excrété
- Acquérir une activité différente du Rx original
- Se révéler plus ou moins toxique que la molécule de départ
- Perdre, accroître ou maintenir sa puissance p/r au Rx orignal
Biotransformation et Élimination des Médicaments
Rx phase 1 et pro-drogue
=> Rx qui devient actif après avoir subi une biotransformation
Utilités:
• absorption et distribution d’un Rx peu liposoluble
• durée d’action d’un Rx trop rapidement éliminé
• observance chez le patient (masquer le goût d’
un Rx)
• promouvoir une libération plus ciblée du principe actif
ex: lev-dopa
attention à l’enzyme présente en périphérie
inhibiteur de la l-dopa périphérique nécessaire
= yéé
Biotransformation et Élimination des Médicaments
PHASE I
Réactions d’oxydation
+ importantes
- sont de loin les plus importantes réactions de métabolisme des Rx
- elles s’effectuent dans de nombreux tissus, mais surtout au niveau du Foie
- plusieurs enzymes interviennent dans les réactions d’oxydation
Biotransformation et Élimination des Médicaments
PHASE I
Rx réduction
moins importantes, moins fréquentes
Réaction de réduction:
- moins fréquente et moins bien explorée
- n’intervient pas exclusivement au niveau hépatique mais aussi dans l’intestin via la flore bactérienne
Biotransformation et Élimination des Médicaments
PHASE I
rx hydrolyse
Réaction d’hydrolyse:
- voie métabolique banale ou mineure
- intervient dans le foie, différents tissus et le plasma
- catalysée par des estérases non-spécifiques et des amidases
- Elles hydrolysent des composés comportant des liens esters (R-COO-R’) ou amide (R-CO-NH2)
Biotransformation et Élimination des Médicaments
PHASE II
Description
Réaction catalysée par des transférases
-Réaction de conjugaison entre une molécule médicamenteuse (ou métabolite de la phase 1) et un groupement hydrophile
• Acide glucuronique (Glucuronidation)
• Glutathion
• Conjugaison avec un acide aminé: glycine, glutamine
• Ion sulfate (Sulfatation)
• Ion acétate (Acétylation)
• Groupement méthyl (Méthylation)
-Rx doit posséder un centre de conjugaison : –carboxylique (- COOH) –hydroxylique (- OH) –aminé (- NH2) –sulfhydrique (- SH)
- Nécessite de l’énergie (ATP)
- Réaction non limitée aux Rx mais aussi aux substrats endogènes → compétition possible
Biotransformation et Élimination des Médicaments
PHASE II
Conséquences
Rx peut être conjugué à plusieurs endroits s’il possède plus d’un centre de conjugaison
● Métabolites produits sont inactifs, ionisés, PM plus élevé, moins liposolubles et plus hydrosolubles; peuvent subir une biotransformation additionnelle.
●Une grande variété de composés peuvent être conjugués
–Présence d’un centre de conjugaison = caractéristique commune à plusieurs molécules.
Ex:Glucuronidation de l’acide salicylique
●Résultante finale sur les effets des Rx
–Inactivation du Rx
–Excrétion du Rx
Peut nécessiter plusieurs réactions de biotransformation mais en dernier lieu, le Rx est toujours inactivé puis excrété
Biotransformation et Élimination des Médicaments
PHASE II
Glucuroconjugaison:
Glucuroconjugaison:
- La plus fréquente des conjugaisons
- L’agent conjugant est l’acide glucuronique, C6H10O6, dérivé du glucose
- Catalysée par glucuronyl transferase
- Molécules possédant un groupement:
- NH2
- COOH
- SH
- OH
- Les glucuronides sont très hydrosolubles → facilement éliminés
Biotransformation et Élimination des Médicaments
PHASE II
Autres réactions de phase 2
- Conjugaison avec un acide aminé
- Glutamine (glutamination)
- Glycine (glycination) - Aéctylation
- Méthylation
- Sulfatation
enzymes microsomiales
Abondantes
Non spécifiques
=> peuvent métaboliser plusieurs substrats
N’agissent que sur les molécules liposolubles
Impliquées en
- glucuronidation, oxydation, réduction et hydrolyse
Contribuent activement à l’inactivation des Rx pris par la voie orale (« effet de premier passage »)
Exemple bien connu: Les cytochromes P450 monooxygenases → jouent un rôle majeur dans la plupart des réactions d’oxydation des Rx
cytochrome P-450
inductibles
peuvent ê inhibées
grande variabilité entre les individus =. +/- sensibles p/r à la pop générale (polymophisme)
mais autres fateurs aussi
facteurs: - - - - - -
Comprendre les concepts d’inhibition et d’induction enzymatique
Dans les objectifs, mais pas dans le ppt
*enzymes microsomiales?
Cytochrome P-450
Ces oxydases sont inductibles et peuvent également être inhibées. Différents substrats
peuvent induire ou inhiber des isoformes différentes.
-Grande variabilité inter-individuelle dans l’activité et concentrations de ces isoenzymes.
Polymorphisme génétique important → variabilité dans la réponse aux Rx entre individus
Biotransformation et Élimination des Médicaments
Biotransformation
Inhibition enzymatique
Ex inhibiteur: jus de pamplemousse
↓ activité enzymatique = ↓ biotransormation
-Certaines substances (naturelles, Rx, contaminants) peuvent agir comme inhibiteur
=> ↓ métabolisme d’un autre Rx
=> ↑ de l’intensité de réponse à cet autre Rx et/ou de sa durée d’action
Ex: L’alcool en aigu peut causer une inhibition enzymatique
Biotransformation et Élimination des Médicaments
Biotransformation
Induction enzymatique
-Certaines substances (naturelles, Rx, contaminants (pesticides)) peuvent agir comme inducteur
=> induire la synthèse d’enzymes de biotransformation
=> ↑ métabolisme d’un autre Rx
=> ↓ de l’intensité des réponses de cet autre Rx et/ou de sa durée d’action
Ex: L’alcool en chronique peut causer une induction enzymatique
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
• La biotransformation
– Modification de la structure chimique du Rx.
– Altération de l’activité du médicament afin de favoriser son excrétion.
La redistribution tissulaire
− L’action d’un médicament peut aussi être terminée suite à une redistribution tissulaire. Le médicament est emmagasiné dans un site différent de celui où il agit.
Ex: les graisses
L’excrétion
− Processus par lequel une substance est éliminée de l’organisme → mouvement inverse à celui de l’absorption.
L’excrétion peut avoir lieu sans modification
chimique de la substance éliminée ou après que celle-ci ait subi une ou des modifications chimiques.
DISTRIBUTION Déterminants de la distribution C - liaison protéique Aux constituants tissulaires Définition et effets
Des Rx peuvent s’accumuler dans un (ou plusieurs) tissu(s) en raison de leur liaison à des constituants tissulaires. Ces tissus deviennent de véritables réservoirs de Rx.
Cette accumulation contribue à :
(1) ↓ la fraction libre du Rx qui atteint son site d’action
(2) surestimer le volume de distribution du Rx.
DISTRIBUTION
Déterminants de la distribution
C - liaison protéique
Aux constituants tissulaires - conséquences
Conséquences:
- Influence vitesse de distribution et d’élimination du Rx
- Peut prolonger la durée d’action du Rx
- Peut réduire intensité de l’effet pharmacologique recherché
- Plus de Rx doit être administré pour obtenir l’effet recherché.
- Danger si Rx accumulé est subitement libéré
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
Principales voies d’élimination
Le foie
Le foie (élimination biliaire) –Voie d’excrétion pour molécules HYDROPHOBES.
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
Principales voies d’élimination
Les reins
Les reins (élimination rénale) – Principale voie d’excrétion de la majorité des substances non volatiles et hydrosolubles produites ou acquises, dont les Rx et leurs métabolites.
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
Principales voies d’élimination
Le tube digestif
Le tube digestif (élimination fécale)
–Voie d’excrétion pour les substances hydrosolubles.
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
Principales voies d’élimination
Poumons (élimination pulmonaire)
– Élimination des substances volatiles.
– Application en toxicologie judiciaire (alcool test).
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
Principales voies d’élimination
Autres voies
- Lait maternel
- Sueur, salive, larmes
- Cheveux
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
Voie d’excrétion rénale
Déterminants du degré et de la vitesse d’excrétion
Gradient de pression => détermine vitesse de filtration Filtration glomérulaire Sécrétion tubulaire Réabsorption tubulaire
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
Voie d’excrétion rénale
Déterminants du degré et de la vitesse d’excrétion
Gradient de pression
Gradient de pression
=> détermine vitesse de filtration
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
Voie d’excrétion rénale
Déterminants du degré et de la vitesse d’excrétion
Filtration glomérulaire
Première étape de formation de l’urine et d’excrétion des Rx dans l’urine
Processus physique → passage forcé de liquide ou substances à travers la membrane de filtration glomérulaire (gradient de pression détermine la vitesse de filtration)
Filtration glomérulaire
→ filtre seulement rx liés
→ dépend aussi du débit sanguin rénal
→ rx filtré peut être réabsorbé ou excrété
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
Voie d’excrétion rénale
Déterminants du degré et de la vitesse d’excrétion
Sécrétion tubulaire
◆Processus RÉVERSIBLE qui permet aux Rx ayant échappé à la filtration glomérulaire d’être excrétés
◆Vitesse dépend du débit sanguin dans les capillaires péri-tubulaires et de la concentration plasmatique totale (fractions libre et liée) au niveau de ces capillaires.
◆Fonctionne par transport actif (sélectivité, spécificité, saturabilité, réversibilité, compétition)
- Reconnaissent les acides et les bases organiques Þ processus important pour l’excrétion de nombreux Rx (Ex. : pénicilline, quinine et ammonium
quaternaire) .
-Si plus d’un acide organique est présent dans le sang péritubulaire, une compétition s’installe pour le site de liaison => ↓ vitesse de sécrétion des Rx (d’autant
plus si la quantité totale des acides organiques excède le nombre de transporteurs).
◆Une fois sécrété le Rx sous forme ionisée dans l’urine tubulaire est excrété. La forme neutre peut être réabsorbée et retournée dans la circulation si le
gradient de concentration est favorable
anecdote du cycliste → probénicide car forte affinité porur les transporteurs, donc produit masquant
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
Voie d’excrétion rénale
Déterminants du degré et de la vitesse d’excrétion
Réabsorption tubulaire
Permet aux Rx filtrés de retourner dans la circulation
=> Prolonge durée d’action.
Vitesse dépend de la vitesse de FG et [Rx] dans urine tubulaire (ultrafiltrat).
Mouvement s’effectuant par diffusion passive et dépend des propriétés physicochimiques du Rx (liposolubilité, degré d’ionisation, dimension)
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
Voie d’excrétion hépatique
Déterminants du degré et de la vitesse d’excrétion
Excrétion biliaire par transport actif
◆Fonctionne par transport actif (sélectifs pour acides et bases organiques).
La fraction libre peut se fixer à un transporteur des canalicules biliaires et être éliminée par la bile
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
Voie d’excrétion hépatique
Déterminants du degré et de la vitesse d’excrétion
Cycle entéro-hépatique
◆Une fois sécrété par la bile, le Rx se retrouve dans l’intestin grêle (sous forme intacte ou de métabolite) d’où il sera soit éliminé dans les selles, ou réabsorbé et
retourné au foie, puis dans la circulation systémique
=> cycle entéro-hépatique.
◆Conséquences du cycle
Prolongation du temps de séjour et de la durée d’action
de certains Rx retenus dans le cycle entéro-hépatique.
Ex: Digoxine a un T1/2 de 11.5 j. La cholestyramine permet de capter la digoxine dans l’intestin et met
AINSI FIN AU CYCLE entéro-hépatique
=> ↓ T1/2 de la digoxine à 6 jours.