PHARMACO 2 Flashcards
DISTRIBUTION
Déterminants de la distribution
Distribution: Passage de Rx du sang vers les sites d’action
Influencée par:
-Débit sanguin et vascularisation
-Capacité du Rx à traverser les membranes
-Vitesse de diffusion
A-Caractéristiques physico-chimiques
B-Capillaires
C-Liaison protéique
DISTRIBUTION
Déterminants de la distribution
1- Débit sanguin et vascularisation tissulaire
- Distribution plus rapide dans les organes à débits sanguins élevés.
- Distribution influencée par vascularisation lorsque diffusion n’est pas un facteur limitant
DISTRIBUTION
Déterminants de la distribution
2- Capacité du Rx à passer au travers des membranes
A-Caractéristiques physico-chimiques du Rx
-Dimension moléculaire
-Degré d’ionisation
-Liposolubilité
+++ Gaz et petites molécules liposolubles
++ Molécules liposolubles
+ Molécules hydrosolubles
-Gradient de concentration entre le sang et le milieu interstitiel (force motrice)
B- Type de capillaire
yg
hgj
DISTRIBUTION
Déterminants de la distribution
2- Capacité du Rx à passer au travers des membranes
B - Types de capillaires
Capillaires continus *Barrière hémato-enc.
Capillaires fenestrés
Capillaires discontinus
Structure:
- Tissu endothélial continu (membrane basale complète, jx serrée)
- Espace (fente) intercellulaire
Conséquence
- Perméable aux substances liposolubles (O2, CO2, lipides) et solutés hydrosolubles de petites tailles (eau, ions, glucose, acides aminés, urée)
Où les trouve t’on?
- Muscles squelettiques, tissu conjonctif, poumons, peau, cœur
Particularité
*barrière hémato-encéphalique
Fenestrés → même chose que continus sauf
- Présence de pores ou fenestrations
a/n cellules endothéliales
→Là où se produit une absorption capillaire importante ou la formation de filtrat (reins, villosités de intestin grêle, plexus choroïdes des ventricules cérébraux, certaines glandes endocrines)
Discontinus \+ larges, SINUEUX Grande lumière trouée Même les cellules sanguines peuvent passer très poreux essentiellement au foie => fnx détoxification et purification → tissu lymphoïdes (rate) car def immune certaines glandes endocrines
DISTRIBUTION Déterminants de la distribution C - liaison protéique Aux protéines plasmatiques Définition / Principe
-Le Rx peut se lier aux protéines plasmatiques présentes en grande quantité.
Cette liaison est réversible et en équilibre :
Médicament libre + protéine → Complexe médicament-protéine
Seule la fraction libre des Rx peut diffuser au travers les membranes biologiques.
Le pourcentage de fixation:
-Propre à chaque Rx
DISTRIBUTION
Déterminants de la distribution
C - liaison protéique
Facteurs qui déterminent la fraction de Rx lié aux protéines plasmatiques
-Affinité : propension d’un Rx à se lier à une protéine plasmatique.
(Force avec laquelle le Rx est fixé sur la protéine → déterminant important de la fraction libre)
-Saturabilité des sites de liaison: doses élevées
-Modifications ( ↑ ou ↓ ) des protéines plasmatiques: Une *variation de la concentration
de protéines plasmatiques affecte l’équilibre entre la fraction de Rx libre et lié.
Ex: ↓ d’albumine → Grossesse, syndrome néphrotique, dénutrition, grands brûlés, cirrhose
gros impact si médicament fortement lié aux prots plasmatiques
effets secondaires
effets toxiques
-Possibilité d’interaction: la présence d’un autre Rx peut entraîner une compétition entre les Rx pour les sites de liaison. Ceci entraîne des variations au niveau de la fraction libre.
Cette interaction médicamenteuse peut avoir de graves conséquences (durée, intensité, effets
indésirables, effets toxiques)
DISTRIBUTION
Déterminants de la distribution
C - liaison protéique
Aux protéines plasmatiques
Principe de base : La liaison aux protéines plasmatiques contribue à réduire la vitesse de distribution et la quantité de Rx aux sites d’action. Par conséquent, cette
liaison influence:
-le délai d’entrée en action du Rx (↑)
-l’intensité de la réponse pharmacologique (↓)
-la durée d’action du Rx (↑)
Un faible déplacement d’un Rx fortement lié a un impact plus important sur la fraction libre du Rx, qui elle
est active. Ce déplacement risque d’entraîner des effets secondaires préjudiciables pour le patient
Concept de réservoir de Rx:
À mesure que la fraction libre quitte la circulation,
le complexe se dissocie et libère le Rx, lequel est disponible pour diffusion. Le complexe Rx-protéine fait effet de réservoir de Rx → prolonge la durée d’action du Rx par libération continue.
Volume apparent de distribution
vol de liquide corporel dans lequel médicament semble ê dissous à l’équilibre
dépend liposolubilité ++ (+ liposol → grand volume)
induire anasthésie chez obèse ++ dose
car se stockent dans ;es graisses, donc pls long pour se réveiller aussi
La distribution réelle est difficile à quantifier vu l’impossibilité de mesurer les concentrations tissulaires, seul le secteur plasmatique étant facilement accessible.
→ Volume de liquide corporel dans lequel un Rx semble être dissous à l’équilibre.
→ Vd est une mesure directe de l’importance de la distribution des Rx.
→ Vd varie d’un Rx à l’autre en fonction des propriétés physico-chimiques (ex.Liposolubilité, etc.)
→ Plus la distribution d’un Rx est grande, plus petite sera sa concentration au site d’action
- Un Rx incapable de traverser les capillaires aura un Vd égal au plasma, soit ~3.5 l
- Un Rx capable de traverser les capillaires, mais non les membranes cellulaires aura un Vd égal à celui du liquide interstitiel et du plasma, soit ~13.5 l
- Un Rx pouvant traverser toutes les membranes biologiques aura un Vd égal au contenu total en eau, soit ~ 40 l
Volume excessif ne correspondant pas à un volume réel de distribution, mais suggérant plutôt une forte accumulation de digoxine dans un ou plusieurs compartiment(s) anatomique(s).
La liaison d’un Rx aux protéines tissulaires à un impact important sur son Vd
Biotransformation et Élimination des Médicaments
Biotransformation
Définition
Modification IRRÉVERSIBLE de la structure chimique du Rx.
– La biotransformation altère l’activité du médicament et favorise généralement son excrétion.
- Objectif: faciliter l’élimination en transformant les molécules lipophiles introduites dans l’organisme en métabolites hydrosolubles
- Le foie est le principal site de biotransformation
- Responsable de l’extinction de l’activité thérapeutique du Rx et de son élimination de l’organisme
Biotransformation et Élimination des Médicaments
Biotransformation
Toujours synonyme de perte d’activité?
pas tjrs synonyme de perte d'activité car génère parfois des métabolites - actifs - porteurs activité thérapeutique semblable ou différente de la molécule mère - plus longue durée d'effet
ou TOXIQUE #MORT
Biotransformation et Élimination des Médicaments
Caractéristiques de la biotransformation
- Catalysée par enzymes +/- spécifiques
→ Les enzymes peuvent agir sur des analogues structuraux de leur(s) substrat(s) naturel(s) - Réactions réversibles
→ complexe enzyme substrat: l’enzyme s’en libère sous forme inchangée - Réactions saturables
- Sujettes inhibition compétitive et non compétitive
voir biochimie
Biotransformation et Élimination des Médicaments
Déterminants biotransforation
?
- Quté d’enzume, substrat, cofacteur
- Affinité du subs
- vitesse de dissociation
- présence inhibiteurs ou inducteurs
Biotransformation et Élimination des Médicaments
Caractéristiques de la biostranformation (suite)
Réactions de la biotransforation et lerus phases
Phase I
oxydation
réduction
hydrolyse
Phase 2
conugaison / synthèse
Souvent, un Rx est biotransformé par une réaction de phase I et le métabolite est ensuite conjugué par une réaction de phase II
réactions de phase I et II pas obligatoires, peuvent subit directement II ou ê éliminé après 1
Biotransformation et Élimination des Médicaments
Rx phase 1
qui?
Modification chimique par oxydation, réduction ou hydrolyse → métabolites porteurs de groupements
-OH, -NH2, -COOH
première étape biotransformation
généralement pas éliminés avant phase II
comment peut être métabolite formé?
- Être inactif, et excrété
- Acquérir une activité différente du Rx original
- Se révéler plus ou moins toxique que la molécule de départ
- Perdre, accroître ou maintenir sa puissance p/r au Rx orignal
Biotransformation et Élimination des Médicaments
Rx phase 1 et pro-drogue
=> Rx qui devient actif après avoir subi une biotransformation
Utilités:
• absorption et distribution d’un Rx peu liposoluble
• durée d’action d’un Rx trop rapidement éliminé
• observance chez le patient (masquer le goût d’
un Rx)
• promouvoir une libération plus ciblée du principe actif
ex: lev-dopa
attention à l’enzyme présente en périphérie
inhibiteur de la l-dopa périphérique nécessaire
= yéé
Biotransformation et Élimination des Médicaments
PHASE I
Réactions d’oxydation
+ importantes
- sont de loin les plus importantes réactions de métabolisme des Rx
- elles s’effectuent dans de nombreux tissus, mais surtout au niveau du Foie
- plusieurs enzymes interviennent dans les réactions d’oxydation
