Pharmaco 3: Élimination Flashcards
Auteur: Émile Révisé par: Tian Ren, Justin
Comment se fait la phase II ?
Les réactions de phase II sont des réactions où il y a conjugaison par formation d’une liaison covalente entre un substrat et une molécule endogène (cofacteur). L’enzyme est impliquée dans la réaction de conjugaison entre le cofacteur et un groupement fonctionnel déjà présent sur le substrat ou, encore, un groupement fonctionnel qui aura été exposé ou ajouté lors de la biotransformation de phase I. La conjugaison des médicaments entraîne généralement la formation de complexes hautement hydrosolubles facilement éliminés.
Les isoformes des enzymes de la phase II peuvent être inhibés ou induits par quoi?
Tout comme les réactions de phase 1:
- médicaments
- produits naturels
- polymorphisme
- pathologies
Dans quoi sont impliquées les réactions de conjugaison (phase 2)?
Impliquées dans l’apparition de
- métabolites toxiques
- pathologies (si on a des problèmes de conjugaison, on accumule la bilirubine = ictère)
- apparition de cancer
Quel est le variant à retenir pour la glucuronidation et nomme 1 métabolisme dans lequel il est impliqué?
UGT1A1
• Métabolisme
– Conjugaison de la bilirubine avec l’acide glucoronique
Maladie génétique liée à UGT1A1
- Défaut complet: Crigler-Najjar
- Défaut partiel: Gilbert
Maladie de Gilbert: Diminution de la capacité à métaboliser bilirubine (glucoronidation) et certains autres médicaments. Entraîne une augmentation de la bilirubine non conjuguée: pas dangereux à part si on a d’autres problèmes hépatiques, ça peut devenir significatif. Donc, il faut rechercher le polymorphisme.
Quel est l’organe le plus important dans la biotransfomation et pour quels métabolismes surtout?
Foie
– Métabolisme de premier passage
– Métabolisme systémique
Vrai ou Faux.
La veine porte a un débit important.
Vrai donc 1er passage: énormément de médicament arrive au foie
Qu’est-ce qu’une prodrogue?
Médicament administré sous forme inactive, qui doit être activé (ex: par le CYP450) pour avoir un effet thérapeutique.
Distinguer les réactions de phase I et II.
- Phase I: Ajout d’un groupement polaire (OH, COOH, NH2, etc.) via le CYP450
- Phase II: Ajout d’un composé endogène (cofacteur) hautement polaire (réaction de conjugaison)
Vrai ou faux?
Plusieurs médicaments doivent être activés via la conjuguaison d’un cofacteur.
FAUX
La majorité des composés formés par les réactions de phase II sont inactifs et rapidement éliminés (bien que certains soient néphro- ou hépato-toxiques).
Quel est l’objectif principal de la biotransformation?
Rendre un composé initialement liposoluble hydrosoluble afin de permettre son élimination par les reins (surtout)
De quels facteurs dépend la vitesse d’élimination?
La concentration plasmatique et la constante d’élimination
del/dT = C x Kel
Qu’est-ce que la clairance? quel type de mesure
Volume de sang totalement épuré du médicament par unité de temps (ex: ml/min)
Mesure la plus adéquate pour décrire l’élimination d’un médicament (Est juste influencée par l’élimination)
Est une constante
Qu’est-ce que la clairance intrinsèque d’un organe?
Capacité d’un système enzymatique ou de transporteurs à épurer le sang d’une substance en l’absence de facteurs limitants.
(C. intrinsèque métabolique représente l’activité enzymatique)
Facteurs qui modulent l’élimination métabolique 3
- Le débit à l’organe
- La liaison aux protéines plasmatiques
- L’activité enzymatique (clairance intrinsèque)
Définir temps de demi-vie (t1/2)
Temps nécessaire pour que la moitié d’un médicament (dans le sang ou le corps) ait été éliminé.
Après combien de demi-vies considère-t-on qu’un médicament a été complètement éliminé en théorie (plus d’effet thérapeutique)?
En clinique?
En théorie: 7 demi-vies
En clinique: 5 demi-vies
De quels facteurs (3) dépent la clairance hépatique (Clhép)?
- Clairance intrinsèque, hautement associée à la constante d’affinité du système enzymatique (KAE)
- Débit sanguin que reçoit le foie (Q)
- Fraction libre du médicament (non associé aux protéines plasmatiques) (fp)
Vrai ou faux?
Un médicament débit-indépendant est catalysé lentement par les enzymes hépatiques.
VRAI
Donc, ces médicaments ont une petite clairance intrinsèque (Cli)
Q>>>Cli
Dans quel cas la fraction libre d’un médicament est-elle un facteur limitant à sa biotransformation?
Lorsque la constante d’affinité aux protéines plasmatiques est plus grande que la constante d’affinité aux système enzymatique.
KAP >> KEP
Dans quel cas le débit sanguin (Q) est-il un facteur limitant à la biotransformation du médicament?
Lorsque la clairance intrinsèque est égale ou supérieure au débit.
C’est le cas des médicaments débit-dépendants
De quels facteurs dépend la clairance hépatique d’un médicament débit-indépendant?
De la clairance intrinsèque et de la fraction libre (car KEP << KAP).
Ne dépend pas du débit (Q)!
De quels facteurs dépend la clairance d’un médicament débit-dépendant?
Du débit sanguin (Q) uniquement
Que décrit le concept de premier passage?
La biotransformation et l’élimination (par le foie) d’une partie du médicament administré par voie orale avant même que celui-ci n’atteigne la circulation systémique.
Vrai ou faux?
L’effet de premier passage est davantage présent pour les médicaments débit-indépendants.
FAUX
Cet effet est davantage présent pour les médicaments débit-dépendants, car ceux-ci ont une clairance intrinsèque élevée (ils sont donc hautement métabolisés lors du premier passage au foie)
Les polymorphismes ont-il plus d’impact sur les médicaments débit indépendant ou débit dépendant?
*Polymorphisme = généralement diminue qté d’enzyme = comme si c’était une inhibition
Débit INdépendant
Quel médicament (débit dépendant ou indépendant)?
- Effet induction et inhibition enzymatiques
- Effet changement liaison aux protéines plasmatiques
- Effet changement débit
- Débit-indépendant
- Débit-indépendant
- Débit-dépendant
Qu’est-ce que la biodisponibilité et de quels facteurs dépend-elle?
Quantité d’un médicament qui atteint la circulation systémique.
Dépend de l’absorption et de l’effet de premier passage.
Décrire l’impact d’une augmentation de la clairance métabolique sur les facteurs suivants:
- Cmax
- Tmax
- SSC
- Pente de déclin
- Demi-vie
- Cmax : Diminuée
- Tmax : Diminué
- SSC : Diminuée
- Pente de déclin : Augmentée
- Demi-vie : Diminuée
Vrai ou faux?
Si la clairance métabolique d’un patient change pour un médicament donné, il faudra nécessairement ajuster la dose.
FAUX
Si les métabolites (au lieu de la substance mère qui pourrait être toxique) ont un effect actif, il se peut qu’aucun ajustement ne soit nécessaire.
Une diminution/augmentation de biotransformation se traduira par plus/moins de substance mère mais moins/plus de métabolites actifs et donc possiblement par aucune différence dans la réponse pharmacologique obtenue
Quels sont les facteurs qui peuvent influencer la clairance métabolique/intrinsèque?
– Produits naturels
– Interactions médicamenteuses
– Génétiques
– Pathologies (hépatiques, rénales et infectieuses, hypoxie)
En lien avec l’élimination d’un médicament,
Nommer un facteur limitant important de la filtration glomérulaire;
Expliquer pourquoi ce facteur limite la filtration glomérulaire.
La liaison aux protéines plasmatiques (fraction libre)
Les protéines plasmatiques ne sont pas filtrés dans la capsule de Bowmann, de telle sorte que seul le médicament sous sa forme libre peut être éliminé par les reins.
Filtration glomérulaire
Passif ou actif?
Dépend de? Quel médicament peut être filtré?
Phénomène passif
Dépend
–du poids moléculaire et
–de la charge
• ↓ si liaison protéique importante
–L’albumine (anion) n’est pas filtrée
• Donc, seulement le médicament libre ou non fixé aux protéines peut être filtré
Sécrétion tubulaire
Passif ou actif?
Dépend de? 3
•Phénomène actif
Dépend de
- L’activité du transporteur (Proportionnelle à la constante d’affinité du transporteur envers le médicament)
- La liaison du médicament aux protéines
- Débit sanguin de l’artère efférente
Sécrétion tubulaire
Si peu d’affinité avec le transporteur? Si beaucoup?
•Si peu d’affinité pour le transporteur,
–Alors surtout dépendante de la liaison aux protéines plasmatiques
–Et peu d’effet du débit sanguin
•Si grande affinité pour le transporteur,
–Dissociation rapide des protéines plasmatiques pour maintenir l’équilibre
–À ce moment, l’efficacité de la sécrétion dépend du débit sanguin
Quelle équation décrit la clairance rénale d’un médicament?
Dans quel cas la liaison aux protéines plasmatiques est-elle un facteur limitant à l’efficacité de la sécrétion tubulaire pour un médicament donné?
Lorsque
KAP >> KATr
Explication: La sécrétion tubulaire est un phénomène actif, qui dépend de transporteurs dans le tubule proximal.
Si l’affinité du médicament est plus grande pour les protéines plasmatiques que pour le transporteur, l’efficacité de la sécrétion dépend de la quantité de médicament libre disponible.
Inversement, si l’affinité est plus grande pour le transporteur, le médicament se dissocie des molécules plasmatiques à mesure que la [M] libre diminue à cause du transport actif.
De quels facteurs dépend la réabsorption tubulaire?
Phénomène en partie passif qui dépend de:
- Gradient de concentration
- Propriété physico-chimiques du médicament
- Liposolubilité
- Degré d’ionisation
(seuls les médicaments liposolubles et non-ionisés peuvent être réabsorbés)
- pH de l’urine
- Le médicament ne peut traverser que s’il est neutre (non ionisé) et liposoluble
Les transporteurs sont probablement impliqués via un phénomène actif
Énoncer les impacts d’une diminution/augmentation de la clairance rénale sur les paramètres suivants:
- Cmax
- Tmax
- Pente de déclin
- SSC
- Emax
Quel est l’impact d’une insuffisance rénale sur la sécrétion tubulaire?
Diminution de la filtration glomérulaire = diminution de la sécrétion tubulaire = diminution de la clairance = risque d’intoxication
Quelle équation décrit la clairance totale (5 termes)?
Cltotal = Clhép + Clrén + Clpulm + Clbiliaire + Clautres
Autres voies: Salive, lait maternel, sueur, larmes, peau, cheveux, etc.
Bref, Clairance totale = celle de tous ces organes
À partir de quel moment peut-on dire que l’état d’équilibre clinique (tjrs la même dose) d’un médicament est atteint?
Lorsque la vitesse d’excrétion = vitesse d’administration
En pratique, après 5 demi-vies (5 doses)
Vrai ou faux?
Lorsque la clairance totale d’un médicament augmente, sa concentration plasmatique à l’équilibre diminue, mais pas le temps requis pour atteindre l’équilibre.
FAUX
Le temps requis pour atteindre l’équilibre diminue de même que la concentration à l’équilibre.
Décrire l’impact des paramètres suivants sur l’état d’équilibre d’un médicament:
- ↓ Quantité absorbée (F)
- ↑ Volume de distribution (Vd)
- ↓ Clairance (Cl)
Monitoring
2 Façons?
•2 façons
–Monitoring de l’effet du médicament (pharmacodynamie)
–Monitoring du taux sérique du médicament
Vrai ou Faux?
Le premier passage de l’intestin est le plus important.
Faux, celui du foie est plus important
De quoi dépend la pente de déclin?
Volume de distribution et l’élimination
