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exam 1 > Pharmaco 2: Distribution & Élimination > Flashcards

Pharmaco 2: Distribution & Élimination Flashcards

Rédigé par: Tian Ren Révisé par : Justin Gagné St-Georges

1
Q

Quelle équation décrit le volume de distribution (VD) d’un médicament, en fonction de sa concentration plasmatique (Cp) et de la dose administrée (D)?

A

VD (L) = D (mg) / Cp (mg/L)

VD = volume de distribution

D = dose administrée

Cp = concentration plasmatique

NB: le VD n’a rien à voir avec le volume anatomique!

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Q

Sous quelle forme est-ce que le médicament peut diffuser (ou être transporté) du compartiment plasmatique aux tissus?

A

Sous la forme LIBRE!

non-liée à des protéines plasmatiques (PP)

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3
Q

Avant d’atteindre le compartiment intracellulaire (tissus), le médicament doit traverser quel compartiment?

A

Le liquide interstitiel

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4
Q

Quels sont les 4 paramètres qui déterminent la distribution d’un médicament?

A
  1. Caractéristiques physico-chimiques du médicament
  2. Liaison aux protéines plasmatiques
  3. Liaison aux protéines tissulaires
  4. Perfusion tissulaire
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5
Q

3 propriétés physicochimiques d’un médicament influencent sa distribution. Lesquelles?

A
  1. Poids moléculaire
  2. Liposolubilité
  3. Rapport ionisé/non-ionisé à pH 7.4 (pKa)
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6
Q

Comment est-ce que le poids moléculaire d’un médicament influence sa distribution?

A

Les molécules larges diffusent moins rapidement

= distribution plus lente

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7
Q

Comment est-ce que la liposolubilité d’un médicament influence sa distribution?

A

Une molécule liposoluble traverse les membranes cellulaires + facilement = distribution plus efficace

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8
Q

Les médicaments se lient à quels protéines plasmatiques (PP)?

A
  • Albumine: médicaments acides
  • Alpha1-glycoprotéines: médicaments basiques
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9
Q

V ou F: une protéine albumine a un seul site de liaison

A

Faux

l’albumine a plusieurs sites de liaisons, qui peuvent lier différents médicaments.

Aux doses thérapeutiques, les sites de liaison ne sont pas saturés. Cependant certains médicaments peuvent saturer.

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10
Q

Si on administre 2 médicaments en même temps (voir image), que se passera-t-il?

A

Comme le médicament 2 va saturer les molécules d’albumine disponibles, il y aura une plus grande fraction libre (non-liée) de médicament 1 dans le sang.

Cela peut causer des effets indésirables (ex: intoxication)

Le médicament avec la plus grande affinité déplace l’autre

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11
Q

Que signifient Kp et Kt dans le diagramme suivant?

A

Kp = constante de liaison aux protéines plasmatiques (PP)

Kt = constante de liaison aux protéiens tissulaires (PT)

(si Kp>Kt, cela veut dire que le médicament a plus d’affinité pour les PP)

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12
Q

Si Kp>Kt, qu’arrive-t-il au VD?

A

VD est plus petit, car le médicament a plus d’affinité pour les PP que les PT (donc aura plus tendance à demeurer dans le compartiment plasmatique et ne pas se distribuer dans les tissus).

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13
Q

Concernant la perfusion tissulaire, quelles sont les 2 types de territoires perfusés dans le corps?

A
  1. Territoire à équilibre rapide (V1)
  2. Territoire à équilibre lent (V2)
    - C’est surtout V2 qui varie!
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14
Q

Décrit le territoire à équilibre rapide (V1)

A
  • Représente 10% du poids corporel
  • Reçoit 70% du débit sanguin
  • Organes hyper-bien perfusés (nobles) : reins, foie, coeur, poumons, rate, intestin cerveau….
  • V1 représente le SANG
  • On ne peut pas jouer sur V1 pcq c’est des organes
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15
Q

Décrit le territoire à équilibre lent (V2)

A
  • Représente 90% du poids corporel
  • Reçoit 30% du débit sanguin
  • Muscles, peau, tissus adipeux, os

C’est surtout V2 qui varie (lorsqu’on perd ou gagne du poids), ou entre différents individus.

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16
Q

Si V2 diminue (ex: le patient perd du poids), comment est-ce que cela affecte la distribution du médicament?

A

Une fraction plus petite de la dose du médicament se fixera aux tissus du compartiment V2

  • Le VD sera plus faible
  • La concentration plasmatique sera plus grande
  • La vitesse d’élimination augmente
  • La demi-vie diminue (car élimination + rapide)

(voir V2’’ dans le tableau)

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17
Q

Si V2 augmente (ex: le patient prends du poids), comment est-ce que cela affecte la distribution du médicament?

A

Une fraction plus grande de la dose du médicament se fixera aux tissus du compartiment V2

  • Le VD sera plus élevé
  • La concentration plasmatique sera moins grande
  • Vitesse d’élimination diminuera
  • La demi-vie augmente (car élimination moins rapide)
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18
Q

Lorsqu’on double la concentration d’un médicament, est-ce que cela équivaut à doubler son effet (donc doubler la fraction libre) à tous les coups?

A

Non

Car si, en doublant la dose, on dépasse le point de saturation des PP, la fraction libre (active) va augmenter de manière disproportionnée en suivant une cinétique d’ordre 0 (donc risque de toxicité)

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19
Q

Qu’est-ce que la redistribution du médicament?

A

Lorsque la distribution du médicament entre V1 et V2 atteint un équilibre (les vitesses d’échange entre V1 & V2 deviennent égales)

Le médicament revient alors vers le compartiment sanguin pour permettre son élimination.

Le phénomène se produit au moment où la courbe des concentrations plasmatiques devient moins prononcé.

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20
Q

Pour les médicaments par voie orale, lorsqu’on change V2, comment est-ce que cela affecte les concentrations plasmatiques d’un médicament?

A
  • Cela affecte: Cmax, Tmax, la pente d’élimination (dEl/dt)
  • Voir l’image
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21
Q

Si on change le volume de distribution (V2) d’un médicament, est-ce que cela change l’aire sous la courbe (SSC)?

A

Non, car la quantité totale de médicament absorbée reste la même.

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22
Q

Quels sont les 3 facteurs qui modulent le volume de distribution (VD)?

A
  1. Modification de la liaison aux protéines plasmatiques (PP)
  2. Modification de la liaison aux protéines tissulaires (PT)
  3. Modifications de V2
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23
Q

Quels facteurs modifient la liaison aux protéines plasmatiques?

A
  • Diminution d’albumine
  • Vieillesse
  • Grossesses
  • Pathologies (hépatique ou rénale)
  • Interactions médicamenteuses
24
Q

Pourquoi est-ce que la Warfarine est très sensible aux interactions médicamenteuses?

A

Car c’est un médicament acide qui est lié à 99.9% à l’albumine (donc seulement 0.1% = libre et actif).

Si on prend un autre médicament qui lie aussi l’albumine, il y a des risques de saturer les PP & d’augmenter de plusieurs facteurs la quantité libre de Warfarine (= risque de toxicité)

25
Q

Comment est-ce que l’interaction entre médicament + protéines tissulaires peut être modifiée/modulée?

A

Des interactions médicamenteuses peuvent modifier l’activité des transporteurs membranaires (qui permettent l’entrée du médicament dans les tissus)

26
Q

Les changements de la liaison aux PP ont des répercussions importantes sur le Vd des médicaments avec un ____ volume de distribution.

A

Petit

Ces médicaments sont hautement fixés à des PP (comme la Warfarine)

27
Q

V ou F:

Les changements de la liaison aux PT des médicaments avec un petit Vd a des répercussions importantes sur leur cinétique

A

Faux

Ce sont les médicaments avec un grand VD qui sont plus affectés par des modification de la liaison aux PT

28
Q

Quelles sont les barrières (protection) additionnelles qui existent au niveau du BBB (barrièree hémato-encéphalique), qui empêchent bcp de médicaments d’atteindre le cerveau?

A
  • Jonctions serrées
  • Beaucoup de transporteurs d’efflux (pas bcp d’influx)
  • Péricytes & astrocytes
29
Q

Nomme un exemple de situation où un médicament peut “bypass” le BBB et atteindre le cerveau

A
  1. Interaction médicamenteuse: Donner 2 médicaments en même temps, dont 1 qui bloque les transporteurs d’efflux (ex: le transporteur Pg-P)
  2. Pathologie: réaction inflammatoire qui diminue l’expression de transporteurs membranaires (donc les transporteurs d’efflux)
  3. Médicament très liposoluble
30
Q

Vrai ou faux: il y a BCP de transporteurs d’efflux dans le placenta

A

Vrai (ex: transporteur Pg-P)

Cela sert à protéger le foetus des effets potentiellement tératogènes des médicaments

31
Q

Quelles sont les 2 voies principales d’élimination des médicaments?

A
  1. Métabolisme par le foie (voie biliaire)
  2. Élimination rénale (voie urinaire)
32
Q

Les médicaments très lipophiles ont besoin de combien de phases de métabolisme?

rappel: On veut que le médicament entre dans les cellules donc lipophile, mais on veut l’éliminer dans le milieu aqueux (urine ou bile) donc hydrophile

A

2 phases (I & II)

Alors que les médicaments polaires peuvent être métabolisés en 1 phase

33
Q

V ou F: les médicaments hydrophiles peuvent être directement éliminés (par voie biliaire ou urinaire)

A

Vrai! Pas besoin de métabolisme

34
Q

Rôle de la phase I du métabolisme

A

Oxydation, réduction ou hydrolyse du médicament lipophile (pour le rendre plus hydrophile)

Le métabolite résultant peut être actif ou inactif

35
Q

Quelle enzyme est principalement responsable de la phase I du métabolisme des médicaments?

A

Cytochrome P450

Enzyme du foie

36
Q

Où dans l’hépatocyte se trouve l’enzyme CYP450?

A

Sur le réticulum endoplasmique

(Où les médicaments très lipidiques vont se retrouver aussi)

37
Q

Pourquoi est-ce que le métabolisme des médicaments se fait surtout au niveau du foie?

A

Car c’est là où se retrouvent la majorité des enzymes nécessaires pour le métabolisme. Cet organe est aussi pourvu d’un très grand débit sanguin (provenant surtout de la veine porte).

38
Q

Quelle réaction fait CYP450 lorsqu’elle se lie à une molécule de médicament?

A
  • Fe+2 du CYP450 lie une molécule d’O2
  • La molécule d’O2 est utilisée pour oxyder le médicament (ajout d’un groupe -OH) afin de le rendre plus hydrosoluble
39
Q

Vrai ou faux: il y a BCP d’isotypes de CYP450

A

Vrai!

Plus de 130 isoformes ont été découverts

40
Q

Les isoformes de CYP450 qu’on doit retenir pour l’exam

A
  • CYP3A4, 3A5
  • CYP2D6
  • CYP2C9
  • CYP2C19

** Ces isoformes là ont des variantes polymorphiques importantes en clinique

41
Q

Quelles sont les différentes familles et sous-familles par lesquelles sont classées les isoformes de P450?

A

Le % de similitude de leur séquence protéique

42
Q

V ou F: chaque isoforme de CYP450 est capable de faire une seule réaction

A

Faux

Chaque isotype biotransforme plusieurs substrats via plusieurs réactions

43
Q

Rôles du CYP450 (3)

A
  • Biotransformation des composés exogènes (ex: conversion Codéine ⇒ Morphine)
  • Biotransformation/catabolisme de composés endogènes
  • Synthèse de composés endogènes
44
Q

Après la phase I du métabolisme, est-ce que le substrat initial (ex: médicament actif) est encore actif?

A

Oui, parfois le produit de la phase I est un composé qui est actif. (Ex.: Codéine vers morphine)

Cependant, le produit de la phase II (conjugué) est généralement inactif.

45
Q

Donner un exemple pour ces rôles du CYP450:

  • Biotransformation des composés endogènes
  • Synthèse de composés endogènes
A

CYP450 = impliqué dans la biotransformation ou synthèse de BCP de molécules

  • Cholestérol & acides biliaires
  • Stéroides
  • Prostaglandine, etc
46
Q

L’expression des différents isoformes de CYP450 est modulée par 3 facteurs:

A
  1. Génétique: polymorphismes
  2. Inhibition
  3. Induction
47
Q

Le CYP3A4/3A5 est impliqué dans le métabolisme de plusieurs médicaments. Cependant, une mutation dans un de ses isoformes n’a pas un grand impact thérapeutique, SAUF dans le cas des médicaments à index thérapeutique étroit. Pourquoi?

A

À cause de la redondance des isoformes (qui ont des fxns très similaires): donc c’est pas très grave si un des isoformes a une fxn un peu altérée

Sauf dans les cas où l’index thérapeutique est très étroit (lorsqu’il faut une concentration très précise de médicament dans le corps)

48
Q

Pourquoi est-ce que CYP2D6 est si important cliniquement?

A

Car il y a BCP de polymorphismes = bcp de variabilité dans la vitesse de métabolisme

  • Métaboliseurs lents
  • Métaboliseurs extensifs
  • Métaboliseurs ultrarapides

LES TYPES DE MÉTABOLISEURS ONT UN IMPACT RADICAL (pas juste un peu)

49
Q

Quel % de la population est hétérozygote pour le gène CYP2C9? Cette enzyme est impliqué dans le métabolisme de quel médicament anti-coagulant?

A
  • 14-28% hétérozygotes (donc un grand %)
  • Warfarin (Coumadin)
50
Q

Les polymorphismes de CYP2C19 sont retrouvés le plus fréquemment chez les populations __________

A

Asiatiques (8-23%)

51
Q

Quels sont les différents types d’inhibition de CYP450?

A
  • Réversible vs. irréversible

EXAM

52
Q

Les principaux inhibiteurs de CYP450 sont des…

A
  • Médicaments (interactions médicamenteuses)
  • Produits naturels (bcp ont un effet inducteur ou inhibiteur sur CYP450)
  • Pathologies
  • Maladies hépatiques
  • Insuffisance rénale
  • Infections sévères
53
Q

Inhibition réversible de CYP450: caractéristiques

A
  • Compétition pour le même enzyme (CYP450)
  • La durée dépend de la demi-vie de l’inhibiteur
54
Q

Quelle est la conséquence d’une induction de l’expression de CYP450?

A

La concentration de la substance mère (composé administré) va diminuer, car elle sera métabolisée plus rapidement par CYP450

55
Q

Pourquoi est-ce que l’induction de l’expression de CYP450 est plus lente que l’inhibition?

A

Car l’induction = une augmentation de la transcription, via l’activation de récepteurs nucléaires

C’est un processus plus lent, mais plus soutenu (la réversibilité de l’effet est plus lente aussi)

56
Q

Nommer quelques réactions de conjugaison (Phase II du métabolisme des médicaments)

A
  • Glucuronidation
  • Acétylation
  • Méthylation
  • etc….
57
Q

En général, est-ce que les médicaments ACIDES ou BASIQUES ont un plus grand volume de distribution?

A

Médicaments basiques, car ils ont une plus grande affinité pour les protéines tissulaires que les protéines plasmatiques (donc, plus de molécules sont distribuées aux tissus)

Contrairement aux médicaments acides qui ont une plus grande affinité pour les PP

exam 1 (14 decks)

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