Peptides as drugs Flashcards
Artemisinin:
IgG:
Artemisinin: 230 Dalton
IgG: 150 000 Dalton
Peptider
Peptider
* Har aminosyror.
* Aminosyra är där sidokedjan förändras.
* När de är sammankopplade av peptidbindningar, hålls kedjorna ihop av vätebindningar: primär-, sekundär- (alfa och beta), tertiär- och kvartärstruktur.
* Vissa är hydrofila, vissa är hydrofoba, vilket kan påverka effekten.
Pipeline:
Pipeline: Läkemedel under utveckling.
* Peptidhormoner: Insulin (1920-talet), ACTH
- Cirka 80 peptidbaserade läkemedel (FDA), ~150 peptidläkemedelskandidater i kliniska prövningar (ungefär 1/3 av dessa kandidater i pipeline är antikroppar); ytterligare 500–600 peptider genomgår prekliniska studier.
Fördelar med peptider som läkemedel:
* Enorm strukturell mångfald (!) och potential
* Specificitet
* Effektivitet: Eftersom de är specifika krävs små doser för att få effekt.
* Låg toxicitet: Eftersom de har ett naturligt ursprung.
Begränsningar med peptider som läkemedel:
* Låg oral biotillgänglighet, nedbrytning i mag-tarmkanalen
* Låg plasmasstabilitet och kort cirkulationstid: Elimineras lätt av njurarna
* Kort halveringstid
* Snabb clearance via njurar och lever
* Hydrofila egenskaper förhindrar passage över fysiologiska barriärer (undantag: cellpenetrerande peptider)
* Flexibilitet i strukturer = selektivitet (?), kan leda till icke-selektivitet
Dessa är småmolekylära läkemedel
Dessa är småmolekylära läkemedel som har hög toxicitet och interaktioner, är icke-selektiva med toxicitet.
Mål för peptidläkemedel
Mål för peptidläkemedel
* Peptidhormonreceptorer (GPCR)
* Icke-GPCR-cellmembranreceptorer
* Cytokinreceptorer
* Jonkanaler
* Intracellulära mål inklusive RNA, signalmolekyler (via cellpenetrerande peptider)
Sidogrupper
Sidogrupper
Hur produceras peptidläkemedel? Är vi begränsade till de 20 naturligt förekommande aminosyrorna?
Beroende på vilken sidokedja som finns får man olika egenskaper. Modifierade aminosyror är vanliga.
De olika delarna av en aminosyra:
De olika delarna av en aminosyra:
1. Alfa-proton: Detta är väteatomen (H) som är bunden till det alfa-kol som finns vid aminosyrans centrum.
2. Alfa-kol: Detta är det kolatom som är bunden till alla de viktigaste grupperna i en aminosyra: en aminogrupp (-NH₂), en karboxylgrupp (-COOH) och en sidokedja (R-grupp). Alfa-kol är centrum för aminosyrans struktur.
3. Aminogrupp: Aminogruppen (-NH₂) är en funktionell grupp som består av en kväveatom bunden till två väteatomer. Den är en av de två huvudgrupperna som definierar en aminosyra.
4. Karboxylgrupp: Karboxylgruppen (-COOH) är den andra huvudgruppen i en aminosyra. Den består av en karbonylgrupp (C=O) och en hydroxylgrupp (-OH). Karboxylgruppen gör att aminosyran är sur.
5. R-grupp (sidokedja): Sidokedjan, eller R-gruppen, är den del av aminosyran som varierar mellan olika aminosyror. Den kan vara enkel som i glycin (H), eller mer komplex och innehålla olika funktionella grupper som påverkar aminosyrans egenskaper (t.ex. hydrofob, hydrofil, sur, basisk). Det är R-gruppen som ger varje aminosyra sina unika egenskaper.
Ovanliga och icke-naturliga aminosyror:
Ovanliga och icke-naturliga aminosyror:
L-type och D-type aminosyror: De naturligt förekommande aminosyrorna i proteiner är i L-form enligt stereokemi, men D-formen kan vara användbara i läkemedelsutveckling för att hindra enzymer från att bryta ner dem, eftersom enzymer ofta är specifika för L-formen. Genom att använda D-aminosyror kan man skapa peptider eller läkemedel som är mer stabila och inte lika benägna att brytas ner snabbt i kroppen.
Homo-aminosyror: Har en extra kolgrupp i sidokedjan jämfört med de vanliga aminosyrorna. Detta kan påverka peptidens egenskaper, såsom dess bindning och stabilitet
Genom att inkludera beta-aminosyror kan man designa peptider som har bättre stabilitet, bioaktivitet eller förmåga att interagera med specifika mål i kroppen.
Förbättrad farmakokinetik för peptider
Förbättrad farmakokinetik för peptider
* Förbättrad stabilitet och specificitet genom modifieringar av aminosyror eller ryggkedja, införande av icke-naturliga aminosyror, kemiska modifieringar som D-aminosyror, N-terminals (aminoterminal) kapning, amidation, acetylering, förlängning av N-terminaler eller C-terminaler. Peptiden är linjär med N- och C-del, och om de acetyleras kan de bli stabilare.
- Införandet av konjugeringsgrupper för att förbättra halveringstiden (t.ex. PEG – pegylation, lipider, immunglobuliner - Fc-fragment)
- Användning av fettsyror för att fördröja frisättningen vid injektionsstället
- Öka molekylstorleken för att förhindra glomerulär filtrering och minska renal clearance
- Nya formuleringstrategier för att förbättra stabilitet (minska injektionsfrekvens, förbättra oral absorption)
Källor till peptidbaserade läkemedelsämnen
Källor till peptidbaserade läkemedelsämnen
* Hormoner
* Signalsubstanser
* Epitoper/dela av proteinstrukturer
* Förkortningar av bindningsdomäner
* Rationell design
* In silico screening
* Fagdisplaybibliotek
* Försvarsmolekyler
* Peptidinnehållande toxiner
Solid Phase Peptide Synthesis
Solid Phase Peptide Synthesis
Solid Phase Peptide Synthesis (SPPS) är en metod för att syntetisera peptider på ett fast substrat (ofta en olöslig polymer). Denna teknik gör det möjligt att bygga peptider, en aminosyra i taget, på ett sätt som gör det enklare att rena och isolera den slutliga produkten.
* Fästning av första aminosyran: Man börjar med att binda den första aminosyrans C-terminal (änden som har en karboxylgrupp) till ett fast, olösligt material (polymeriskt stöd). Det gör att peptiden sitter fast under hela processen, vilket förenklar arbetet. * Koppling av nästa aminosyra: En andra aminosyra, som har skyddade reaktiva grupper för att förhindra oönskade reaktioner, kopplas till den första. * Tvätt och avskyddning: Efter kopplingen tvättas systemet för att ta bort överskott av kemikalier. Sedan tas skyddsgruppen bort från den nykopplade aminosyran, så att den är redo att kopplas till nästa aminosyra. * Upprepning: Denna process (koppling, tvätt, avskyddning) upprepas för varje ny aminosyra tills hela peptidkedjan är färdig.
Kemisk syntes
Kemisk syntes
* Solid Phase Peptidsyntes (SPPS): En metod för att bygga peptider där aminosyrorna kopplas ihop en i taget på ett fast (olösligt) stöd, vilket gör processen enklare att hantera och renare eftersom överskott av reagenser lätt kan tvättas bort.
* Manuell eller automatisk syntes. * Fmoc (skyddsgrupp som avlägsnas med bas): En skyddsgrupp som används för att skydda aminogruppen på aminosyror under syntesen. Den avlägsnas med en bas, vilket gör det möjligt att koppla på nästa aminosyra. Fmoc-metoden är populär för sin milda avskyddningsförhållanden. Fmoc är lämplig för syntes av glykosylerade eller fosforylerade peptider. * Boc (skyddsgrupper som avlägsnas med syra): En annan typ av skyddsgrupp för aminogruppen. Till skillnad från Fmoc tas Boc bort med syra. Boc är lämplig för syntes av peptider med upp till 30–40 aminosyror.
Peptidsyntesen sker i riktningen från peptidens C-terminal (karboxyländen) till N-terminalen (aminänden).
Peptider för typ 2-diabetes
Peptider för typ 2-diabetes
Glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) och dess analoger:
* Ett peptidhormon som tillhör mag-tarmhormonerna kallade “inkretiner”.
* Binder till GLP-1-receptorn.
* Ökar insulinproduktionen efter måltid.
* Har en kort halveringstid (bryts ner av enzymet dipeptidylpeptidas-4 inom 1–2 minuter).
Modifierade peptider
Modifierade peptider
Somatostatin – hämmar sekretionen av tillväxthormon, insulin, glukagon, gastrin, sekretin och tyreoideastimulerande hormon.
Exempel: Behandla akromegali, hämma hypersekretoriska endokrina tumörer.
Hur administreras peptidläkemedel?
Hur administreras peptidläkemedel?
* Långsam frisättning via subkutana eller intramuskulära injektioner
* Intranasal leverans
* Hydrofoba depåer, t.ex. biologiskt nedbrytbara mikropartikeldepåformuleringar
En gång i veckan eller var sjätte månad.
