Case: Autoimmunitet RA Flashcards
- Investigate and try to explain the ethiology of rheumatoid arthritis.
- Investigate and try to explain the ethiology of rheumatoid arthritis.
Rheumatoid arthritis (RA) är en komplex autoimmun sjukdom, och dess etiologi är inte helt klarlagd. Den tros utvecklas genom en kombination av genetiska faktorer och miljöfaktorer.
Genetiska faktorer:
1- ACPA (anti-citrullinerade peptidantikroppar): Är en viktig biomarkör för RA. Dessa antikroppar binder till proteiner som har genomgått en förändring, där en aminosyra som kallas arginin omvandlas till citrullin. Denna omvandling gör att proteinet får en ny struktur, vilket gör att immunsystemet känner igen det som “främmande” och angriper det.
2- RF (rheumatoid faktor): Är en annan autoantikropp som binder till andra immunglobuliner, och är också en biomarkör för RA. Det används för att hjälpa till vid diagnostik, men alla RA-patienter har inte RF i blodet.
Miljöfaktorer:
1- Rökning
2- Infektioner
RA är alltså en komplex polygenetisk autoimmun sjukdom.
- What types of tests did Mary do so that the doctor knew that she could diagnose her with RA? Be prepared to explain how the tests are done in a routine lab.
- What types of tests did Mary do so that the doctor knew that she could diagnose her with RA? Be prepared to explain how the tests are done in a routine lab.
- ELISA-test för ACPA (anti-citrullinerade proteinantikroppar):
Syfte: Mäter mängden ACPA-antikroppar i blodet, som är specifika för RA.
Hur det görs:
1- Ett blodprov tas från patienten.
2- Provet blandas med ett substrat som innehåller antigen som binder till ACPA.
3- Enzym-länkade antikroppar tillsätts, som reagerar om ACPA finns närvarande, på detta sätt mäts antikroppsnivån. - Sänkningsreaktion (SR) (Kallas även för sänka-värdet):
Syfte: Mäter graden av inflammation genom att se hur snabbt röda blodkroppar sjunker i ett rör med blod.
Hur det görs:
1- Ett blodprov placeras i ett smalt vertikalt rör.
2- Efter en timme mäts hur långt de röda blodkropparna har sjunkit. En snabbare sänkning tyder på inflammation. - CBC (Complete Blood Count):
Syfte: Upptäcker anemi eller tecken på infektion, som kan vara associerade med RA. - CRP (C-reaktivt protein): Ett högt CRP innebär inte alltid RA, utan högt värde är tecken på pågående inflammation.
Syfte: Indikerar nivå av inflammation i kroppen.
Hur det görs:
1- Ett blodprov tas och blandas med små partiklar belagda med antikroppar mot CRP.
2- Om CRP finns närvarande, klumpar partiklarna ihop sig.
3- Klumpningen mäts med fluorescens. - RF (Reumatoid faktor):
Syfte: Testar för RF-antikroppar, som riktar sig mot patientens egna IgG och IgM.
Hur det görs:
1- Ett blodprov testas med ELISA-metoden.
2- Enzymreaktionen mellan RF och ett substrat skapar en mätbar signal.
- ELISA-test för ACPA (anti-citrullinerade proteinantikroppar):
- What antibody-based therapies exist that treat RA and what do they target, how do they function?
- What antibody-based therapies exist that treat RA and what do they target, how do they function?
Antikroppsbaserade terapier för reumatoid artrit (RA):
1- Tumor Necrosis Factor (TNF) Blockerare: TNF-α, en inflammatorisk cytokin som driver inflammation i lederna. TNF-α bidrar till sjukdomens utveckling, där TNF-alfa driver inflammationen i lederna. Dessa läkemedel är monoklonala antikroppar eller fusionsproteiner som binder till TNF-α och blockerar dess interaktion med dess receptor. Resultatet är minskad inflammation och dämpning av symtom.
2- B-cellsinriktade terapier: Rituximab är en monoklonal antikropp som binder till CD20 och leder till nedbrytning av B-celler. Detta minskar produktionen av autoantikroppar som är involverade i RA.
3- JAK-hämmare: JAK, ett enzym som är del av intracellulär signalering för inflammatoriska cytokiner. JAK-hämmare hämmar JAK-signalering, vilket minskar produktionen av cytokiner och dämpar inflammation.
4- IL-6 blockerare: Interleukin-6 (IL-6), en inflammatorisk cytokin. IL-6 blockerare binder till IL-6-receptorn och förhindrar IL-6-signalering. Detta dämpar den inflammatoriska processen och minskar skadorna på lederna.
5- IL-1 blockerare: Interleukin-1 (IL-1), en annan inflammatorisk cytokin. IL-1 blockerare blockerar IL-1-receptorer, vilket minskar inflammatorisk aktivitet i lederna.
6- T-regulatoriska celler: Treg har visat effektivitet vid behandling av RA. Dessa resultat antyder att direkt administrering av Treg skulle kunna vara en idealisk terapi för att inducera långvarig förbättring av RA.
Man kan använda sig av olika vägar och mekanismer av immunförsvaret för att minska inflammationen, förhindra ledförstörelse och förbättra livskvaliteten. Där målet med behandlingen är att minska antal antikroppar i blodet. Medan vid cancer vill man aktivera immunförsvaret med biologiska LM.
- Can you design different types of antibodies and if so, what is it that can vary between the antibodies despite that they have the same target?
- Can you design different types of antibodies and if so, what is it that can vary between the antibodies despite that they have the same target?
Ja, man kan designa olika typer av antikroppar även om de har samma mål. Skillnaderna kan ligga i följande aspekter:
1- Ursprung:
* Kimära antikroppar: Den konstanta Fc-delen är mänsklig, medan den variabla Fab-delen som binder till antigenet är från en annan organism, exempelvis mus.
* Humaniserade antikroppar: Nästan hela antikroppen är mänsklig, förutom vissa små delar av Fab-regionen som fortfarande är från en annan organism.
* Fullt humana antikroppar: Både Fc- och Fab-delen är helt mänskliga, vilket minskar risken för immunreaktioner.
FC-delen är alltid human.
2- Antikroppstyp och immunrespons: Ett läkemedel kan ha olika affinitet och respons till olika subgrupper av antikroppar:
* IgG1: Har hög förmåga att aktivera immunförsvaret och används för att förstärka immunreaktionen.
* IgG4: Har svagare immunaktiverande förmåga.
* IgM: Är en pentamer och har en annan struktur än IgG. Den saknar en typisk Fc-region och kan därför inte aktivera Fc-receptorer på samma sätt.
FC-region:
* Består av den konstanta delen av antikroppens tunga kedjor.
* Binder till FC-receptorer som finns på ytan av immunceller (t.ex. makrofager, NK-celler).
Fab-region:
* Består av den lätta kedjan är särskilt viktig för den variabla delen. Här sker bindningen till antigenet. Fab-regionen är den del av antikroppen som känner igen och fäster vid specifika strukturer (epitoper) på antigenet.
Den lätta kedjan består av två domäner: En C (konstant del) och en V (variabel del).
Vid användning av antikroppsläkemedel kan kroppen utveckla ett immunsvar mot läkemedlet. För att minska denna risk används ibland immundämpande läkemedel, som metotrexat.
- Explain the likely immunological reason for why Mary ends up with an opportunistic disease.
- Explain the likely immunological reason for why Mary ends up with an opportunistic disease.
Läkemedel som används för att behandla reumatoid artrit (RA) är ofta immunosuppressiva, vilket innebär att de dämpar immunsystemets aktivitet för att minska inflammationen i lederna. Denna dämpning av immunsystemet gör det svårare för kroppen att bekämpa infektioner.
Opportunistiska infektioner är infektioner som orsakas av mikroorganismer som normalt kontrolleras av ett friskt immunsystem. Dessa infektioner “väntar” på ett tillfälle att angripa när immunsystemet är försvagat, som vid användning av RA-läkemedel. Om immunsystemets skyddsmekanismer är nedsatta, kan underliggande infektioner eller mikroorganismer som kroppen normalt håller i schack, aktiveras och orsaka sjukdom.
- I LM av LM är Fv (Fab) från musursprung, medan de flesta är humaniserade (alt. Helt humana), vad kan detta få för konsekvenser? Skillnad IgG1 – IgG4?
- I LM av LM är Fv (Fab) från musursprung, medan de flesta är humaniserade (alt. Helt humana), vad kan detta få för konsekvenser? Skillnad IgG1 – IgG4?
Musursprung kan trigga produktion av anti-drug antibodies (ADA) hos patienten, vilket innebär att immunsystemet attackerar läkemedlet eftersom det inte känns igen som kroppseget. Humaniserade eller helt humana antikroppar minskar denna risk och tolereras oftast bättre, därför är de flesta antikroppar humaniserade.
- IgG1: Har hög förmåga att aktivera immunsystemet, till exempel genom att aktivera komplement och mediera antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC).
- IgG4: Har en lägre förmåga att aktivera immunsystemet än IgG1 och fungerar huvudsakligen genom att blockera interaktioner mellan målproteiner utan att orsaka en stark immunrespons.
- IgG3: Har ännu högre förmåga att binda till FC-receptorer än IgG1 och är mycket potent i att aktivera immunsystemet.
- IgG2: Har sämre förmåga än IgG1 att aktivera immunsystemet. Den binder till glukosackarider istället för proteiner.
RF: Används som en diagnostisk markör för reumatoid artrit (RA) och andra autoimmuna sjukdomar.
Methotrexate: En förstahandsbehandling vid RA. Verkar som en antimetabolit och immunmodulerande medel. Dämpar immunsvaret.
C-reactive protein (CRP): En inflammationsmarkör som ökar vid infektion, inflammation och autoimmuna sjukdomar. Vanligt test vid RA och infektioner.
Adalimumab: Ett biologiskt läkemedel (anti-TNF-alfa). Används för RA, Crohns sjukdom, psoriasis och andra inflammatoriska tillstånd.
Prednisone: En glukokortikoid som används för att dämpa inflammation och immunsvar i autoimmuna sjukdomar och allergier.
Pneumocystis jirovecii: En svamp som orsakar Pneumocystis pneumonia (PCP), främst hos immunsupprimerade patienter (t.ex. vid HIV/AIDS).
PCP (Pneumocystis pneumonia): En opportunistisk infektion orsakad av Pneumocystis jirovecii. Vanlig hos patienter med nedsatt immunförsvar, t.ex. vid HIV eller efter organtransplantation.
PCP Direct Fluorescent Antibody (DFA): Ett diagnostiskt test för att identifiera Pneumocystis jirovecii i prover från luftvägar (t.ex. sputum eller bronkoalveolär lavage). Använder fluorescerande antikroppar för att visualisera svampen.
