Parenteralia Flashcards
Parenteralia
Parenteralia erfordern den Zusatz von Hilfsstoffen (z.B. zur Einstellung der Blutisotonie, de pH-Wertes, zur Löslichkeitsverbesserung des AS, stabilitätsfördernde Zusätze, oder Zusatzstoffe die die antimikrobielle Eigenschaften gewährleisten).
- Injektionszubereitungen
- Infusionszubereitungen
- Konzentrate zur Herstellung von Injektion- und Infusionszubereitungen
- Pulver zur Herstellung von Injektions- und Infusionszubereitungen
- Implantate
Applikationsmöglichkeiten
- intravenös: in eine Vene
- intraarteriell: in eine Arterie
- intramuskulär: in Muskelgewebe
- subkutan: unter die Haut
- intraartikulär: Gelenkhöhle
- intrakardial: Herzmuskel bei Herzstillstand
- intrakutan/ intradermal: Lederhaut
- intrathekal: in Zerebrospinalflüssigkeit
- epidural: in den Epiduralraum
- intraspinal: in den Wirbelkanal
- intraperitoneal: Bauchfell
- intrapleural: ind ei Pleurahöhle
- intrasternal: Knochenmark des Brustbeins
- retrobulbär: hinter den Augapfel
- subkonjunktival: unter die Bindehaut
intravenöse Injektion
Bolusinjektion: Die Geschwindigkeit einer Injektion sollte grundsätzlich den pharmalkokinetischen und pharmakoynamischen Parametern des Wirkstoffs angepasst sein
Intravenöse und intraarterielle Injektion
intravenöse injektion: Arzneistofflösung wird durch zuströmenden Blut sehr schnell verdünnt
intraarterielle Injektion: Arzneistofflösung gelang in hoher Konzentraion in die arteriellen Endgefäße (Endothelschädigung möglich)
Intravenöse Infusion
Zumischen des Wirkstoffs zu einer Infusionslösung (Wirktoffzufuhr 0. Ordnung)
- Infusion mit oder ohne Initialdosis
- parenterale (künstliche) Ernährung: Partikelgrößen < 1 um
- ideale Infusiopnsgeschwindigkeit (Masse/ Zeit) = Produkt des therapeutisch optimalen Blutspiegels, der Eliminationsgeschwindigkeit und dem Verteilungsvolumen
tragbare (ambulante) Infusionspumpen
bei wiederholter Bolusgabe, dauerhafter Infusion von Medikamenten, parenteraler Ernährung oder häufiger Blutentnahme
Anwendungsbeispiele:
- chronische oder akute (postoperative) Schmerztherapie: Morphin
- Mukoviszidose (mystische Fibrose): Antibiotika
- Chemotherapie: Zytostatika
- HIV/ Aids: verschiedene Wirkstoffe
- Diabetes mellitus: Insulin (subkutan)
einstellbare Arzneistoffabgabeprofile mit tragbaren Infusionspumpen
- kontinuierliche Gabe
- chronomodulierte Infusion
- kontinuierlich und chronomodulierte Infusion
- Sinus Kurven
- kontinuierliche Gabe mit Bonus
- Bolusgabe
- zeitvorgegebene Gabe
spezielle Anwendungen mit implanierbaren Infusionspumpen (Beispiele)
- Chronische Schmerztherapie mit intrathekalem Katheter
- Infusion in die Leberarterie (Chemotherapie)
Ziel: Maximale Arzneistoffkonzentration am Wirkort bzw. Zielorgan bei minimaler systemischer Belastung
Lösungsmittel für intravasal applizierte Parenteralia
keine Öle für intravasale Applikation, Emboliegefahr; wenn Öl, dann als Emulsion
“Wasser für Injektionszwecke”
Andere Lösungsmittel nur wenn der Arzneistoff
- schwer wasserlöslich ist
- instabil in Wasser ist
- oder eine Depotwirkung erwünscht ist (–> extrabasale Applikation)
nicht wässrige Lösungsmittel müssen
- geringe Viskosität zeigen
- toxisch unbedenklich und physiologisch verträglich sein
- pharmakologisch indifferent sein
- hitzesterilisierbar sein
- mit dem Behältnismaterial und Arzneistoffen verträglich sein
hydrophile LM: Ethanol (bis 25%), Glycerol (ca. 30%), Propylenglykol und Polyethylenglykol (3-50%)
Löslichkeitsverbesserung für schlecht wasserlösliche Arzneistoffe bei wässrigen Parenteralia
Molekülvariation und Salzbildung:
- Salzbildung: bei basischen/ sauren Stoffen (Theophyllin –> Aminophyillin)
- lösliches Prodrug: Esterbildung etc. z.B. Betametason-21-phosphat –> Prodrugs
- Einführung eines hydrophilen Molekülrestes: Theophyllin –> Diprophyllin
Lösungsvermittlung (durch Zusatz von Hilfsstoffen):
- Verwendung von Cosolventien: mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel wie Glycerol, Ethanol, THF, …
- Solubilitation: Tenside (oberflächenaktive, amphiphile Moleküle), Mizellbildung z.B. (Soja)-Lecithin –> Lösungsvermittlung
- Hydrotropie: “Aufbrechen” der Wasserstuktur (Harnstoff, Sorbet, Glucose –> Polyole, Zuckeralkohole)
- Komplexe und Molekülverbindungen: Einschlussverbindungen mit Na-Benzoat, Na-Salicylat, Cyclodextrine
Extravasale Applikation von Parenteralia
subkutane Applikation meist in den Bauch, Oberarm oder Oberschenkel
intramolekulare Applikation meist in den Gesäßmuskel (intraglutäal) oder besonders bei Impfstoffen in den Oberarm (muskulus deltoides)
i.m., s.c.: Diffusion des Wirkstoffes durch Gefäßwände, Depotwirkung nutzbar ==> Freisetzungskontrolle
Einflussfaktoren auf die Resorptionsgeschwindigkeit bei extrabasal (i.m., s.c.) applizierten Parenteralia
- Tiefe der Injektion: Muskulatur, subkutanes Fettgewebe
- hohe Außentemperaturen, erhöhte körperliche Aktivität: Steigerung der Muskel- und Hautdurchblutung
- Vasokonstrikoren senken Durchblutung: Nikotin, Ephedrin
- Wasserlöslichkeit des Wirkstoffs: Ausfallen des Wirkstoffs aus konzentrierten Lösungen (geringe Feuchtigkeitsmenge am Applikationsort); Verwendung hydrophiler Lösungsmittel –> Alkohole, Macropole (300, 400)
Übersicht: Galvanische Möglichkeiten zum Erreichen von Deportwirkungen bei Parenteralia (Zubereitungen, Einflussgrößen)
Lösungen:
- wässrig: Applikationsort, Viskosität
- ölig: Art des Lösungsmittels, Viskosität, Verteilungskoeffizient (maßgeblichste Größe für Freisetzungsgeschwindigkeit
Suspensionen:
- wässrig: Partikelgröße/-form (je größer, desto langsamer die Auflösung), Komplexbildung, Adsorbatbildung, Schwerlösliche Salze/ Prodrug, Viskosität
- ölig: Partikelgröße/-form (auch wichtig, nur so wählen, dass Auflösung schneller ist als Verteilung ins Wässrige), Art des Lösungsmittels, Viskosität, Verteilungskoeffizient
Emulsionen:
- Art des lipophilen Lösungsmittels
- Phasen-Volumen-Verhältnis
- Verteilungskoeffizient
Implantate:
- Form (Geometrie)
- Partikelgröße (wichtig für die Freisetzungsgeschwindigkeit), Kristallform (Löslichkeit verbessern/ verhindern)
- Polymerenart
- Verarbeitungstechnologie
Spezielle:
- Mikropartikel (extravasal)
- Infusionspumpen
keine Depotformen im engeren Sinne: Qanopartikel, Liposomen –> können intravasal appliziert werden
Lösungen
prinzipiell alle Lösungsmittel, die intravasal applizierbar sind
- wässrige Lösungen: kein Liberationsschritt, schnelle Resorption
- lipophile Lösungsmittel: Depotwirkung, Öl nicht resorbierbar
- -> AS verteilt sich langsam (Diffusion) zwischen Ölphase und physiologischem Milieu
- -> Geschwindigkeit von Art des Öls abhängig
- -> hohe Viskosität des Öls verlangsamt Freisetzung
- -> Öl wird langsam metallisiert
- -> Applikation schmerzhaft
- -> häufig bei Steroidhormonpräparaten oder Neuroleptika
Öle: pflanzliche Öle (Erdnuss-, Oliven-, Mandel-, Sesamöl)
halbsynthetische Fettsäureether (z.B. Miglyol, Neutrale), Ethyloleat u.a.
Emulsionen
selten extrabasal: relativ geringe physikalische Stabilität der Zubereitung, geringe Depotwirkung
häufiger für intravasale (i.v.) Applikation v.a. für die parenterale Ernährung - O/W Emulsionen
- Makroemulsionen (künstliche Ernährung): kritisch wenn Teilchengröße > 0,5 um (z.B. Fetttröpfchen) –> besser
- Mikroemulsionen (Teilchen < 0,14 um): Probleme der Stabilisierung
intravasal applizierte Emulsionspräparate sind bei lipophilen AS interessant, z.B. Hypnotika (Anästhesie)
Suspensionen
1) wässrige Suspensionsformulierungen (Kristallsuspensionen) von schlecht löslichen Arzneistoffen, z.B. Medroxyprogesteronacetat (“Dreimonatsspritze”)
zu gut löslichen Arzneistoffen nach Überführung in
- schwerlösliche Salze/Komplexe, z.b. Insulin-Zink-Kristallsuspension (Limitierung der Freisetzung; auch andere Stoffe möglich, die die Auflösung herabsetzen)
- schwerlösliche Ester = Prodrug-Prinzip
- Bindung an Adsorbate z.B. Adsorbatimpfstoffe, Aluminiumhydroxid und Aluminiumphosphat (kolloide Lösungen) –> Ursache für Schäden im ZNS, Alzheimer
Freisetzungsgeschwindigkeit durch Partikel(Kristall)große und -form weiter steuerbar
2) ölige Suspension
Bsp. testoteronpropionat, Testoteronheptanoat
==> das Auflösen muss schneller als as Freisetzen sein
Insulin
Paradebeispiel für mögliche Strategien der Arzneimittelentwicklung auf
- molekularer Ebene
- supramolekularer Ebene: Komplexierung an Zink, schlechter löslicher Stoff, amorphe oder kristalline Varianten (schneller/ langsamer9
- partikuläre Ebene
- Wahl des Applikaitonsortes (Wege = schneller Applikaitonsort; Tests, Alternative)
Insulin kann subkutan, intramuskulär oder evtl. auch intravenös appliziert werden
- die 3 Verabreichungsarten haben unterschiedliche Wirkeintritte
- Standard ist die subkutane Verabreichung
- die intramuskuläre Verabreichung bringt meist eine Wirkungsbeschleunigung von ca. 30-50%. Wenn jedoch in noch nicht regenerierte, vernarbte Muskelareale gespritzt wird kann die Wirkung sogar ganz ausbleiben
- intravenös darf Insulin nur mit äußerster Vorsicht gespritzt werden (oder durch Infusor oder Pumpe, die Kleinstmengen abgibt), weil ein unmittelbarer Wirkungseintritt erfolgt
Insulin und Diabetes (I+II): Zahlen und Fakten
- weltweit ca. 422 Mio Diabetiker
- 1980 waren es 180 Mio
- Anteil bei den Erwachsenen hat sich fast verdoppelt
- Gesundheitskosten eines Diabetikers liegen bei 30-400% über jenen von nicht-Diabetikern
- für erstes nicht-injizierbares Insulin wird ein weltweiter Umsatz von 1,28 Milliarden €/Jahr prognostiziert (treibende Kraft der Forschung)
Diabetes: Zahlen und Fakten (Österreich)
- alle 50 Minuten stirbt ein mensch an den Folgen von Diabetes (10.00/ Jahr)
- jedes Jahr 2.500 Amputationen an Patienten mit Diabetes mellitus, 62% aller Apmutationen
- jedes Jahr werden 300 Menschen mit Diabetes wegen ihres Nierenversagens dialysepflichtig (26% aller neuen Dialysepatienten)
- 200 Erblindungen/ Jahr als Folge des Diabetes mellitus
Struktur und Eigenschaften des Insulins
Mr ca. 58.000 51 As in 2 Ketten: - A-Kette: 21 AS - B-Kette: 30 AS - verknüpft über S-Brücken
löslich in schweren Säuren und Basen, fast unlöslich bei pH 4,5-7,0, isoelektrischer Punkt: pH 5,4 (geringste Löslichkeit)
Altinsuline:
- Rinderinsulin
- Schweineinsulin
- Humaninsulin
Zink-Insulin
- in Lösung als Monomere und Dimmer
- im kristallinen Zustand als Hexameter
- Die Dissoziation der Hexametern zu resorbierbaren Monomeren ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt
- z.B. Insulin-Zink-Kristallsuspension –> langsame Freisetzung ist gewollt
- Zink zu komplettiert das Insulin
- Zink-Insulin-Kompelx: Sechs Insulinmoleküle um 2 Zinkatome (Zentrum) angeordnet –> ziemlich stabil
Zn-Insulin Freisetzung bei s.c. Injektion
je höher die gespritzte Dosis umso stärker bzw. länger ist die Wirkung
“Spritz-Ess-Abstand”
Freisetzung durch Zerfallskaskade gewährleistet (Zersetzung in molekulare Einheiten)
Einfluss der Partikelgröße und der Kristalinität auf die Resorptionseigenschaften (Zink-Insulin-Suspensionen)
Beispiel
- Insulin-Novo-Ultrslente: langsam freisetzend, 100% kristallines biosynthetisches Human-Insulin
- Insulin-Novo-Lente: 30% amorphes und 70% kristallines biosynthetisches Human-Insulin
- Insulin-Novo-Semilente: 100% amorphes biosynthetisches Humaninsulin
Typen von Insulinen
schnell wirksame:
- Analoginsuline
- Bolusinsuline (rasch wirksam)
- Wirkungseintritt nach 0-15 min
- Wirkungsmaximum 30-60 min
- Wirkdauer 2-3h
kurzwirksame:
- Normalinsulin
- Bolusinsuline
- Eintritt nach 15-30 min
- Maximum 1-2h
- Dauer 4-6h
Intermediärinsulin:
- Semilente
- Basalinsuline (Verzögerungsinsuline)
- Spritz-Ess-Abstand: 30-60 min
- Wirkungseintritt nach 30-90 min
- Maximum 2-10h
- Dauer 10-24 h
Langzeitinsuline
- Ultralente, Long-, Ultratard
- Eintritt nach 1-4h
- Maximum 7-30h
- Dauer 18-36h
Insulinanaloga (schnellwirksame)
Insulin Lipro: Prolin (B28) und Lysin (B29) gegeneinander ausgetauscht
–> gleiche Bindungsaffinität am Rezeptor wie Normalinsulin
–> geringere Selbstassozation (schnellerer Zerfall von Hexametern und Dimmern)
–> schneller bioverfügbar
ähnlich: Insulin apart, Insulin glulisin
Typen von Intermediär und Langezitinsulinen
- Intermediärinsuline (Semilente Insuline)
- zink-verzögerte: Zusatz von Zinkkonzentrationen, amorphe Zink-Insuline
- Prostamin-Zink-Insulin (NPH): P ist ein basisches Protein mit bis zu 90% Argingin-Anteil; Insulin bildet in Anwesenheit von Zink-Ionen eines Komplex, der beim pH-Wert des Gewebes schwer löslich ist und somit eine verzögerte Resorption des Insulin bewirkt; Protamin-Zink-Insulin enthält einen großen protamin-Überschuss
- Surfen-Insulin: durch Komplettierung mit Aminoquirinurid (Surfen) in saurer Formulierung (pH 3,5) gelöstes Insulin; fällt nach Applikation in pH-neutralem Gewebe amorph aus - Langzeitinsuline (Ultra-Leute Insuline)
- Zink-verzögerte: gezielte Kristallisation in Anwesenheit hoher Zink-Konzentrationen, kristalline Zink-Insuline
- langwirksame Insulinanaloga: gentechnolohische Herstellung, durch Modifikation der Aminosäreketten verzögert abgebaut
- Detemir (Levemir): Threonin in B30 entfernt uns zusätzliche Fettsäure (Myristinsäure) an Lysin (B29) angelagert, die an Albumin bindet –> Verzögerung
Insulinanaloga (langsamwirksame)
Insulin klarging (Lantus):
- A-Kette: terminales Asparagin (A21) gegen Glycin getauscht
- B-Kette: mit 2 Arginin Einheiten verlängert
- aus saurer klarer Lösung fallen bei i.c. appliziert schlecht lösliche Mikropräzipitate as
Detemir (Levemir):
- Threonin in B30 entfernt und zusätzliche Fettsäure an Lysin (B29) angelagert, die an Albumin bindet –> Verzögerung
subkutane Insulininfusion durch Insulinpumpen
Applikaitonsstellen (subkutan) –> Pumpe fördert Insulin in das subkutane Gewebe –> Insulin diffundiert zu den Blutkapillaren –> passiert die Blutgefäßwände –> wird damit dem Blutstrom zu den Insulinrezeptoren transportiert
“Schmerzlose” Blutzuckermessung
Glucose Watch:
- nicht invasive Glucosemessung (ohne Einstich)
- Elektrophorese-Prinzip (“Reverse Ionophorese”)
- Penetration von Glucose durch Haut durch Anlegen einer Stromspannung
- verwendet elektrische Spannung zur Extraktion von Glucose aus dem Körper
- liefert alle 20 Minuten einen Messwert für 12h (auch im Schlaf) und gibt Alarm wenn der Wert zu niedrig oder zu hoch ist
- bis 4.000 Messungen können gespeichert werden (Kontrolle der Blutzuckerspiegelverlaufs)
- keine Blutabnahme an der Fingerkuppe notwendig
- wegen Schwankungen (bis 30%) empfiehlt die FDA zusammen mit Blutabnahmen zu verwenden
==> inzwischen vom markt genommen (Hautreizungen, geringe Compliance, zu geringe Zuverlässigkeit, zu hohe Kosten - nicht von den Kassen übernommen, zu wenig Marktpotenzial)
verschiedene Entwicklungen mit unterschiedlichen Sensortechniken (Ultraschall, Flureszenzspetroskopie, Raman-Spektroskopie, elektrochemisch)
–> im Moment keinen Ansatz, der im Alltag zuverlässig genug funktioniert –> Abwarten
klassische Blutzuckermessung ist nach wie vor die sicherste Methode
Nicht invasive Injektion
Injektion von flüssigen und lyophiolisierten Arzneistoffen “ohne Nadeln” mit Druck durch die Haut
- Vermeidung unbeabsichtigter Stichverletzungen bei Selbstapplikaiton
- Anwendungsbereiche: Diabetes mellitus, Lokalanästhesie (aus Zahnarzt), Impfstoffe, Selbstinjektion z.B. ambulante postoperative Medikation (z.B. Heparin), für in Lösung nicht stabile Wirkstoffe (Pulverinjektion)
Untersuchungen haben gezeigt, dass das injizierte Arzneimittel den Weg des geringsten Widerstandes wählt, das heißt, dass es weder in Blutgefäße, Nervenfasern oder gar in Knochensubstanz eindringt. Das Injektat verteilt sich konusförmig im Fettgewebe, immer streng subkutan
Implantate
- Implantierbare Pumpensysteme und therapeutische Systeme: mechanische und osmanische
- Implantierbare Polymere
keimfreie Depotarzneisformen, die entweder durch einen chirurgischen Eingriff oder mit einem Injektor (Hohlnadel) in das Unterhautgewebe implantiert werden.
Aussehen: starre, zylinderförmige Polymerstäbchen, mit eingebettetem Wirkstoff (< 1mm dick, < 10mm lang)
Freisetzungsprinzip aus polymeren: Diffusion, Matrixerosion
Wirkstoffbeispiele: Kontrazeption, Östrogene, Gonadorelin
Gonadorelin ist ein Dekapeptid. Es ist chemisch und biologisch identisch mit dem vom Hypothalamus pulsagil freigesetzten GnRH. Es stimuliert die Sekretion von LH und FSH aus der Hypophyse
Implantierbare therapeutische Systeme
ALZET: Implantierbare osmotische Miniaturpumpe –> konstante Freisetzungsrate (0. Ordnung)
an vielen Orten im Organismus implantierter –> Drug Targeting
DUROS: implantierbare osmotische Pumpe
Titanzylinder (Streichholzgröße), wird unter der Haut eingesetzt
Freisetzungszeitraum bis ein Jahr
Verwendung: Zytostatikum zur Behandlung von prostatakrebs, LH-RH-Antagonist
Funktionsweise: durch osmanischen Druck wird Kolben in Richtung Öffnung bewegt. Arzneistofflösung bzw. -suspension wird mit konstanter Geschwindigkeit (0. Ordnung) aus Öffnung gedrückt
Typen von Polymerimplantaten
A) nicht abbaubare Polymerimplantate
- membrangesteuerte mit Arzneistoffreservoir: diffusionskontrollierte Wirkstofffreigabe durch porenfreie oder poröse Membranen
lösungskontrolliert: nicht poröse Polymere –> Silikone, Polyethylene, Polyurethane
Porendiffusionskontrolle: poröse Polymere –> Celluloseether, Cellulosenitrat, polycarbonate, modifiziertes Kollagen etc.
- Arzneistoff in Matrix verteilt
==> müssen wieder entfernt werden
B) bioabbaubare Polymerimplantate (erosionskontrolliert)
Polymere: Poly (D, L-lactid-co-glykolid), Polyanhydrid, Polyorthoester etc. (Milchsäure und Glkykolsäurepolymere)
==> werden vollständig abgebaut, kein zweiter Eingriff notwendig
Beispiele für nicht abbaubare Implantate
Compudose Rinder Wachstums Implantat: nur außerhalb der EU zugelassen. Enthält Sexualhormone als Masthilfsmittel. Injektion in die Ohrmuschel des Tieres; Entfernung des Ortes bei der Schlachtung (aber nicht immer !!!) –> Matrixkontrolle
Synchro-Mate-Systeme: Matrixdiffusionsgesteuerte Systeme
Synchro-Mate-C: Estradiolvalerat (Norgestomet) –> Millionen kleiner Mikroreservoirs in kurzen, zylindrischen Implantaten; Arzneistofffreigabe 0. Ordnung
Implanon: in Österreich zugelassen, Wirkstoff Etonogestrel (Gestagen), Empfängnisverhütung, max. 3 Jahre Schutz, ca. 300€
Applikation und Entfernung von Implantaten
Applikation nur von einem Arzt, auf Innenseite des nicht dominanten Oberarms (d.h. Rechtshänder: linker Arm) direkt unter die Haut unter örtlicher Betäubung- wird ähnlich wie eine Blutentnahme empfunden. Das Implantat sollte spätestens 3 Jahre nach dem Einführen entfernt und gegebenenfalls ersetzt werden.
Applikation:
- die Haut wird gespannt und die Nadel vollständig direkt unter die Haut eingeführt
- das Implantat bleibt nach dem Zurückziehen der Nadel im Oberarm
- nach dem Einführen kontrolliert der Arzt die korrekte Lage des Implantats
- Um die mögliche Bildung eines Blutergusses (Hämatom) zu vermeiden wird ein steriler Druckverband angelegt
Entfernung:
- der Arzt tastet das Ende des Implantats und markiert die Stelle
- Oberarm wird desinfiziert und die markierte Stelle wird örtlich betäubt
- ein kleiner, senkrechter Schnitt wird genau über dem Ende des Implantats gemacht
- das Implantat wird sachte zum Hautschnitt geschoben und mit einer Klemme entfernt
Beispiele für abbaubare Implantate
Giladel Wafer: Plättchen werden direkt in das Gewebe, aus dem der Hirntumor operativ entfernt wurde, implantiert
Anwendung: bei malignen Gliomen (Glioblastom multiforme)
Gliom: Sammelbezeichnung für alle von den Neuroglia ausgehenden, echten Tumoren des ZNS unterschiedlicher Differenzierung
Trägerpolymer: Polifeprosan 20 –> Abbau durch Surface erosion
Wirkstoff: Carmustin –> Zytostatikum, hohe Lipophilie –> kann BBB überschreiten –> bei Hirntumoren eingesetzt
ZOLADEX: Implantat mit dem synthetischen GnRH-Analogon Goserelin
zur Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms sowie Mammakarzino
Freigabezeitraum: 1 oder 3 Monate
Leuprorelin: 5mg für 5 Monate, 3,6mg für 1 Monat
partikuläre parenterale Systeme
polymerbasierte Mikropartikel/ Qanopartikel, phospholipidbasierte Liposomen –> keine klassischen Depotsysteme
Warum?
- technologisch problematische Arzneistoffe wie Peptide, Proteine oder gentherapeutische Arzneistoffe wie z.B. DNA können nicht peroral verabreicht werden, weil sie im Gastrointestinaltrakt sofort abgebaut werden
- aus bisher bekannten parenteralen Depotpräparaten wie kristallinen Steroidsuspensionen oder Insulin-Zink-Suspensionen wird der Wirkstoff zwar in kontinuierlicher Weise über Stunden oder Tage freigesetzt, aber eine Kontrolle der Freisetzung ist selbst in dieser kurzen Zeit nur beschränkt möglich
- die Verwendung von bioabbaubaren Polymeren erlaubt eine bessere Steuerung der Wirkstofffreisetzung wodurch das Nebenwirkungsrisiko minimiert und die therapeutische Sicherheit verbessert werden kann
- Darreichungsformen sind injizierbar: intravasal (Nano-), extravasal (Mikro-)
Nano- und Mikropartikel zur parenteralen Applikation
Mikropartikel:
- 0,1-100 um (auch verwendet bis 1000 um)
- kontrollierte Freisetzung von hochpotenten Wirkstoffen (Depot)
- s.c. oder i.m.
- Gerüst: bioabbaubares Polymer
- Wirkstoff: umhüllt (Kapseln), in Matrix verteilt (Sphären), komplexe Strukturen
- Nachteile: hohe Freisetzungsraten am Therapiebeginn
Nanopartikel:
- 1-100 nm (auch verwendet bis 500nm, max. 100nm)
- Träger für Impfstoffe –> Verbesserung der Immunantwort
passives Drug targeting –> Anreicherung in Retukulohistiozytärem System (RHS) und in Tumoren
- i.v.
Gerüst: bioabbaubares Polymer
- Wirkstoff: im Prinzip wie bei den Mikropartikel der Wirkstoff ist oberflächengebunden
- Nachteile: potenziell immunotoxisch Anreicherungen bei nicht bioabbaubaren Polymeren wie PVP
Aufbau/ Herstellung von Nano- und Mikropartikel
Nano-/Mikrokapseln, sphärulen
Kapseln: Wirkstoff von Polymermantel umhüllt
Sphären: Wirkstoff in Polymermatrix eingebettet (feste Dispersion und feste Lösung)
Hohlkugel
Aggregat
Herstellung:
- Koazervation (Phasentrennverfahren)
- Emulsionsverfahren mit Lösungsmittelverdampfung
- Srühtrockung
Freisetzung: Diffusion, Matrixerosion
retikulohistiozytäre System (RHS)
auch Retikuloendotheliales System (RES) oder mononukleäres Phagozytensystem (MPS)
Netzwerk von Zellen und Geweben
- im ganzen Körper verteilt
- v.a. im Blut, in Leber, Milz, Lunge, im Knochenmark, in den Lymphknoten wie auch im Bindegewebe und um Gehrin
RHS Zellen können durch Phagozytose partikuläres material wie abgestorbene Zellen, Bakterien, Viren, Fettpartikel und Feststoffpartikel wie Qanopartikel im Blut oder in Geweben aufnehmen, um dieses mit Hilfe von Enzymen abzubauen und zu inaktivieren.
Wichtige Aufgaben bei der Immunabwehr von Krankheiten.
Potenzial/ Anwendungen von Mirko- und nanopartikulären parenteralen Trägersystemen (im Vergleich zu Implantaten)
Liposomen: - passives Tumortargeting - Impfstoff-Adjuvans - passives Targeting \+ Lungenepithel (gene delivery) \+ regionale Lymphknoten \+ Giganten von Zelloberflächen in verschiedenen Organen - verzögerte Freisetzung (Depot) am Injektionsort --> auch mit Biopolymeren möglich, besser abbaubar/ herzustellen
Nanopartikel:
- passives Tumortargeting
- Impfstoffadjuvans
Mikropartikel:
- verzögerte Freisetzung (Depot) am Injektionsort
Implantate:
- lokalisierte Depotsysteme (Infektions- und Krebstherapie)
- Depotsysteme für systemische Langzeittherapien
biokompatible Polymere
natürliche (auch biosynthetisch hergestellte): bioabbaubar –> Polysaccharide, Stärke, Zellulose, …; Proteine; Albumin, Gelatine, …
synthetische:
- bioabbaubar: Poly- glycolid, lactid, lactid-co-glykolid
- nicht bioabbaubar: Polymer- ethylenglykol, vinylalkohol, vinylpyroliden
Anforderungen an mikropartikuläre Depotarzneiformen
- Indikation: Behandlungsdauer > 1 Woche
- Wirkstoff: hochpotent, z.B. Hormone (weniger pro Monat, hohe therapeutische Breite)
- Lösungsmittel: gute Lösungseigenschaften für Polymere, nicht brennbar und explosiv, nicht toxisch
- Herstellung: industriell umsetzbar (Großproduktion) –> unter Sterilbedingungen, hohe Ausbeute, reproduzierbar und kostengünstig, Aktivität des Wirkstoffs bleibt erhalten
- Produkt: Partikelgröße < 250 um –> damit injizierbar, gute Pulvereigenschaften (frei fließen), gleichbleibendes Freisetzungsprofil
Beispiele Mirkopartikelpräparat:
Bromocriptin:
- D-Agonist
- Morbus Parkinson Therapie
- Mirkopartikel aus Alu-PLG
- Doppelkammerspritze
- Herstellung durch Sprühtrocknung
- Wirkstofffreigabeverhalten: Diffusion
- Applikation im 1-Monats-Rhythmus
Lupton depot:
- Zweikammerspritze mit sterilem Mikrosphären (lyophilisiert); beim Mischen mit Lösungsmittel entsteht Suspension für i.m. Injektion
- erste Kammer: Wirkstoffpartikel
- zweite Kammer: Lösungsmittel
Liposomen
Aufbau: ähnlich der biologischen Membran - Phospholipiddoppelschichten
Können aus einer (unilamellaren) oder mehreren (multilamellaren) Phospholipid-Dopperschichten bestehen –> aggregieren im Lösungsmittel
Der hydrophile Teil der Doppelschichten ist nach außen gerichtet, der Kern des Liposoms ist mit Wasser gefüllt.
Möglichkeiten ein multilamellares Liposom mit einem Wirkstoff zu beladen:
- wasserlösliche Moleküle zwischen den Schichten oder im inneren des Liposoms
- fettlösliche Moleküle innerhalb der Doppelschicht
- wasserlösliche Moleküle mit hydrophober Gruppe in der Lipidphase in der äußersten Doppelschicht
–> scher herzustellen/ reproduzierbar
Drug Delivery:
- Adsorption von Plasmaproteine (opsonine) –> Phagozytose
- Erkennung und Bildung an Zellen des RES
- Eliminationsweg
- passives Targeting durch Anreicherung im RES Tumorgewebe
Liposomen, Shingosomen, Niosomen
- Liposomen aus Phospholipiden: Posphatidylcholin, -ethanolamin, -serin, -glycerol
- Sphingosomen aus Sphingolipiden (stabilere Liposomen): Sphingomyelin, Ceramide –> in Haut vorhanden
- Niosomen aus nicht-ionischen Tensiden: Fettalkoholethoxylate (Brie, Thesit, etc), Zuckertenside wie Alkylpolyglykoside, Sorbitanester (Tween)
Virosomen
sphärische unilamellare Vehikel - Hülle aus einer Phospholipid-Doppelschicht
in Hülle eingebaut: Antigene von Viren (z.B. Oberflächenproteine des Influenzavirus A-Hämagglutinin-Trimere, tetramere Neuramidase)
im Vergleich zu anderen Impfstoff-Adjuvenzen (z.B. Aluminiumhydroxid) weniger Nebenwirkungen und bessere Impfwirkung durch Aktivierung von B- und T-Lymphozyten
Beispiele Liposomen auf dem Mark
AmBisome:
- Wirkstoff: Amphotericin B –> als Trockensubstanz (Lyophilisat) zur Infusionszubereitung
- Indikation: bei schweren Mykosen, Protozoeninfektionen
- in Membran eingeschlossen
- Nierentoxizität: therapeutischer Index 800-fach erhöht, 50mg Ampulle ca. 200€ - ca. 1400€ pro Tag (mehrwöchige Behandlung)
- Präparat: Senkung der Nierentoxizität (sehr wichtig) –> Konzentration im Blut deutlich geringer –> Konzentration bei Filtration auch verringert
DaunoXome:
- Wirkstoff: Daunorubicin
- zytotoxisches Antibiotikum (AIDS-assoziiertes Kapos-Sakom)
- Cholesterin und Phospholipid distearoyl phosphatidylcholin (2:1)
Doxorubicin
- Indikation: metastasierenden Ovarialkarzinom, Kapos-Sarkom
- Fertigarzneimittel: CAELYX, Myocet
Langzirkulierende Liposomen
Konventionelle Liposomen werden durch Serumproteine opsonisiert, dadurch von Fresszellen (z.B. makrophagen im RES) erkannt, phagozytiert und eliminiert.
An Liposomen mit hydrophilen Hellen aus Polyethylenglykol (PEG) absorbieren keine Serumproteine, daher keine Erkennung un Eliminierung durch Makrophagen.
Aufnahme von partikulären Wirkstoffträgern in verschiedene RES und Tumorgewebe
normales Endothel:
keine Lücken (tight junctions) zwischen den Endothelzellen in den meisten Geweben –> kein Durchlass für Partikel in Nicht-RES-Geweben
RES:
Löcher (bis zu 1000 nm) in den Endothelzellen des RES: Leber, Milz, Knochenmark –> Aufnahme von Partikeln und Wechselwirkung mit makrophagen
Tumor-Gefäß-Endothel:
in Tumoren Lücken (bis 600 nm) zwischen den Endothelzellen und großes Extrazellularvolumen –> Aufnahme von Partikeln (enhanced permeability und retention, EPR)
