Die Arzneiform als Arzneistoffabgabesystem Flashcards
Schema eines optimalen Arzneistoffabgabesystems
optimale Wirksamkeit maximale Zuverlässigkeit maximale Sicherheit (Überdosierung verhindern, Fehleinnahmen ausgleichen)
Faktoren der Arzneimittelsicherheit, -wirksamkeit und -zuverlässigkeit
Sicherheit:
- therapeutischer Index (LD50/ED50)
- Nebenwirkungen: Häufigkeit, Beginn, Kumulation, Schwere, Reversibilität
- spezielle Nebeneffekte: Anaphylaxie, Toleranz, Abhängigkeit
- Arzneistoffwechselwirkungen: Wahrscheinlichkeit des Auftretens, Häufigkeit des Auftretens, mit welchen Arzneistoffen, Schwere der Wechselwirkungen
- Stabilität: chemische, physikalische, mikrobiologische
Wirksamkeit:
- klinische Wirksamkeit
- allgemeine Wirksamkeit: Blutspiegelwerte: pharmakologische Antwort, Bioverfügbarkeit
Zuverlässigkeit:
- chemische Stabilität
- physikalische Stabilität
- mikrobiologische Stabilität
- Dosierungsgenauigkeit
- Compliance: einfache, angenehme Einnahme
- Bioverfügbarkeit: hoch, konstant
Hürden bei der Entwicklung einer peroralen Arzneiform
Arzneiform –> Löslichkeit? –> Stabilität? –> Permeabilität? –> First-Pass? –> systematische Zirkulation
schlechte biopharmazeutische Eigenschaften des Arzneistoffs können manchmal durch die Formulierung korrigiert werden. Dies kostet aber Zeit und erhöht Entwicklungskosten
Welche Aussichten bestehen grob?
- schlechte Löslichkeit und Stabilität –> Verbesserung durch Arzneiform oft möglich
- schlechte Resorbierbarkeit –> Beeinflussung durch AF ist sehr schwierig
- zu hoher First-Pass-Effekt –> Applikationsort wechseln
Entscheidungsstufen bei der Arzneimittelentwicklung
pharmakologisches Wirkprofil, pharmakokinetische Daten, physikochemische Daten + Therapieziel
Entscheidungen:
- Appliklationsart, (-ort)
- chemische Form des Wirkstoffs
- physikalische Zustand des Wirkstoffs
- Applikationsform
- Grund- und Hilfsstoffe
- Herstellungstechnologie
==> Fertigarzneimittel
mögliche gallische Maßnahmen zur Verbesserung der Wirksamkeit von AS
- Optimierung der Lösungseigenschaften
- Optimierung der Resorptionseigenschaften
- Beeinflussung der Pharmakokinetik:
+ Arzneistoffverteilung: z.B. Mikro-, Nanopartikel, Liposomen
+ Erhöhung der Selektivität: z.B. Tumortargeting, bestimmte Abschnitte im GIT, Selektivität am Wirkort
+ Verringerung der Eliminationsgeschwindigkeit: z.B. durch Liposomen Zirkulationszeit erhöhen –> gut eingeschlossen, langsame Freigabe
Wirkungseintritt
Schneller systemischer Wirkungseintritt (Akutbehandkung):
Wahl des passenden Applikationsorts
- maximal bei i.v. Injektion
- groß bei z.B. pulmonaler Applikation
Wahl der passenden Arzneiform - schnell freisetzende Arzneiformen
- keine Liberation (Lösung) –> Stabilitätsprobleme
- Auflösung des Wirkstoffs (Suspension, Pulver)
- Zerfall des Wirkstoffträgers und Auflösung des Wirkstoffes (Granulate, Kapseln, Tabletten
verzögerter systemsicher Wirkungseintritt nach Applikation:
verzögerte Freigabe “delayed release”, z.B. magensaftresistente Zubereitungen (verhindert auch schädigende Wirkung im Magen
Wirkungsdauer
Verlängerung der systemsicher Wirkung:
- durch Wahl des passenden Applikationsorts: Anlegen eines Depots, z.B. unter der Haut, am Muskel
- Kontrolle der Freigabegeschwindigkeit des AS aus der Arzneiform –> Mechanismen: Freisetzung kontrolliert durch Diffusion, Auflösung, Erosion, Osmose, mechanisch, biologisch
wichtige Begriffe: kontrollierte Freigabe, modifizierte Freigabe (verzögert, gestaffelt, langsam, anhaltend, gleichmäßig anhaltend), Retardarzneiformen, Depotarzeniformen
Beispiele für modifiziere Wirkstofffreisetzung
- Kapsel
- Überzugs- oder Manteltablette
- Kapsel mit umhüllten Wirkstoffgranulaten
- Matrixtabelle
Wirkungsverlauf
- variable Wirkungsfreigabe: Anpassung der freugae z.B. an zirkadianen Rhythmus/ Biorhythmus
- Freisetzung reguliert über biologische Antwort, z.B. Freisetzung von Insulin entsprechend den Blutzuckerwerten
- selbst regulierte Freisetzung von Insulin entsprechend den Blutzuckerwerten
- selbst regulierte Freisetzung: z.B. tragbares Infusionssystem, Patient kontrolliert Dosis und Zeitpunkt (siehe parenterale Applikation)
kontrollierte, modifizierte, programmierte Liberation ==> moderne Arzneimittelfreigabesysteme, therapeutische Systeme
therapeutische Systeme
Sonderform der Depotpräparate
Transdermale TS:
- Freisetzung durch Diffusion
- z.B. Fentanylpflaster
gastrointestinale TS:
- OROS, OSMET
- Freisetzung osmotisch
- z.B. Adalat oros
implantierbare Imfusionssysteme:
- ALZET, DUROS
- Freisetzung osmotisch
- z.B. Miniaturpumpen
oral transmucosal TS:
- OTS
- Freisetzung durch Auflösung
- z.B. Actiq
oculare TS:
- OCUSERT
- Freisetzung durch Diffusion
- Augeninsert (Glaukom)
intravaginal/-uretrine
- Freisetzung durch Diffusion
- Vaginalringe, intrauterinpessare Verhütung
chronobiologische Prozesse
- -> biologische Prozesse laufen oft rhythmisch in bestimmten Perioden ab (Biorhythmus)
- ultradian: Sekunden bis Stunden
- circadian: Tagesrhythmus
- saisonal: Monats- oder Jahresrhythmus
Chronopharmakokinetik: Einfluss auf die Blutspiegelkurve
CHronopharmakologie: Einfluss auf die Rezeptoren
Beispiele:
- Blutdruck: gering während der Nacht, steigt am Morgen an –> Antihypertonika tagsüber einnehmen
- Insulin: starker Anstieg der Glukosespiegel bei Morgendämmerung –> unterschiedliche Insulin
- Arthritis: Tagesrhythmus
–> kann unterschiedliche Dosierung über den Tag als Folge haben (z.B. Corticoide: 2/3 am Morgen, 1/3 der TD am Abend)
Anforderungen an das optimale Arzneimittelfreigabesystem
- Fähigkeit, As kontrolliert (programmiert) und auf die Pharmakokinetik des Arzneistoffs angepasst abzugeben
- keine zu hohe Empfindlichkeit auf physiologische Variablen wie Magenmotilität und -entleerung, pH, Flüssigkeitsvolumen, Nahrungsmittelzusammensetzung, Vorhandensein/ Fehlen von Enzymen am Absorptionsort, körperliche Konstitution und Aktivität, individuelle Variabilität, Krankheitszustand, Alter (Arzneiform unterschiedlich für Kinder, Erwachsene, Ältere)
- möglichst selektive Wirkung des Arzneistoffs am vorgesehenen Wirkort (Targeting)
- entwickelt auf den baisi von physikochemischen Prinzipien (nicht Zufall oder Zauberei)
- Arzneistoffstabilität wird erhalten oder sogar erhöht
- Freigabemechanismus erhöht Masse der Arzneiform nicht übermäßig (Applizierbarkeit)
- Anwendbar auf eine große Vielzahl von Arzneistoffen
- Therapie kann wenn nötig unterbrochen werden (Entfernbarkeit des Systems)
- hohe Compliance: einfach handhabbare Arzneiform (selbsterklärend), geringe Einnahmefrequenz
Wahl der Arzneiform
wenn möglich –> peruorale Arzneiform
- einfach herstellbar
- billig
- einfach applizierbar (Compliance)
aber:
- nicht immer möglich wegen Arzneistoffeigenschaften
- schlechte Resorption im GIT
- Abbau/ Metabolisierung im GIT
- Leberpassage (First-Pass-Effekt)
Applikationsort und Wirkungseintritt/ Wirkungsdauer
- i.v. Bolus: Einrtitt sofort, Freigabedauer Sekunden bis Minuten
- Inhalation: Eintritt sofort, Freigabedauer Sekunden bis Minuten
- buccal: sofort möglich, Sekunden bis Minuten
- nasal: sofort möglich, Sekunden bis Minuten
- p.o.: 0,5-2h, bis ca. 24h
- i.m.: wie p.o., Stunden bis Monate
- s.c.: wie p.o., 1-3 Tage
Abhängigkeit des möglichen Applikationsortes von der Dosis
Je wirksamer (geringer dosiert) ein Arzneistoff ist, desto mehr Applikationsvarianten sind möglich
