Last Minute Flashcards
Faktoren der Arzneimittelsicherheit
- Stabilität: chemisch, physikalisch, mikroskopisch
- Wirksamkeit: Blutspiegelwerte, pharmakologische Antwort, Bioverfügbarkeit
- Compliance
- hohe, konstante Bioverfügbarkeit
kritische Arzneiformen/ Applikationswege, die Bioäquivalenzsstudien erfordern
- perorale Zubereitungen mit modifizierter Wirkstofffreisetzung (Retardarzneiformen, magensaftresistent überzogene)
- rektale und vaginale AF
- AM zur Resorption über die Haut
- Präparate zur Resorption über die Mund-, Nasen- und Lungenschleimhaut
- i.m. oder s.c. Depotformen
- Implantate
Faktoren, die die Plasmakonzentration-Zeit-Kurve beeinflussen
pharmakokinetisch: Distribution, Clearance, hepatischer FPE, Metabolismus, pathologische Veränderungen
resorptionsbeeinflussend: Eigenschaften des AS, Resorptionsort, AF, physiologische Flüssigkeiten, Durchblutung, pathologische Veränderungen, FPE, Resorptionsmechanismus, GIT-Motilität, exogene Faktoren
experimentell: Studiendurchführung
Stofftransport über Zellbarrieren
inter-/parazellulär: Diffusion, Filtration durch Poren, Resorption durch Lücken
transzellulär: Lipiddiffusion, ionentransport, carriervermittelt (erleichtere Diffusion, aktiver Transport, Porentransport)
vesikulär: Pinozytose, Phagozytose, transzytose (Cytopmosis) = Einstülpungen
Prodrugs
Prodrug: Stoff ohne eigene biologische Aktivität, durch chemische/ enzymatische Reaktionen in aktiven WS umgewandelt
Bioprecursor: keine funktionelle Strukturänderungen, durch Bioaktivierung wirksam
limited: AS mit eigener Wirkung, dessen Metaboliten zum therapeutischen Effekt beitragen
Co-Drug: AS, der zu 2 oder mehreren aktiven WS umgewandelt wird
Motilität des Dünndarms
interdigestive Motilität: transportiert unverdauliches material durch den gesamten Dünndarm
MMC: massive peristaltische Kontraktionen –> verhindert Ausbreitung von Darmbakterien
digestive Motilität: Transport des Nahrungsbreis über kürzere Abschnitte
- -> rhythmische Segmentation
- -> peristaltischer Weitertransport Weitertransport über kurze Strecken
==> Mischung ind intensiver Kontakt des Chymus mit der Darmwand
Eindringtiefe Teilchen und die Lunge
> 30 um …………….. Nase, Rachen
20-30 um ………….. Trachea
10-20 um …………… Bronchien, Bronchiolen
3-10 um …………….. terminale Bronchiolen
< 3 um ………………. Alveolen
im Mund schnell zerfallende Arzneiformen
ODTs: orodispersive tablets
- -> gut wasserlösliche HS (Mannitol, Sorbitol, …)
- -> Zerfallsbeschleuniger (stark quellende Stoffe), z.B. Crospovidon
Lyophilisate: Matrixbildner, z.B. Gelatine, Dextrane
Alginate mit Mannitol als Gelbildner
Glycin als Gerüstbildner
Übersicht feste und molekulare Dispersionen
feste Dispersion feste Lösung Molekülverbindung
2 Phasen 1 1
mikroskopisch molekular molekular
partikuläre Verteilung molekular molekular
inhomogen homogen (statist.) homogen (stöchiom.)
krist./ amorph individuelle Molek. individuelle Molek.
Eutektikum, kristalline/ amorphe Molekülverbindung,
Glasdispersion, feste Lösung Kokristall
amorphes Präzipitat
pharmazeutische Alternative
Arzneimittelprodukte mit dem gleichen Wirkstoff in einer anderen Salzform, Kristallform oder Adduktform
bzw. sich in Darreichungsform oder Dosierung unterscheiden
resorptionsvermindernde biochemische Prozesse
v.a. wichtig bei Xenobiotika
Effluxsysteme: transportieren Stoffe aus Zellinnerem in das umliegende Gewebe
p-Glykoprotein hemmt z.B. ß-Blocker, Zytostatika
Metabolismus: CYP3A4 Induktion/ Inhibition
implantierbare osmotische Pumpe
DUROS
Titanzylinder, wird unter die Haut eingesetzt, z.B. Viadeer bei Leuprorelinacetat –> Zytostatikum bei Prostatakrebs
durch osmotischen Druck wird Kolben Richtung Öffnung bewegt, AS-Lösung wird konstant hinaus gedrückt (0. Ordnung)
Löslichkeitsverbesserung bei wässrigen Parenteralia
- Salzbildung
- Prodrug
- Einführen eines hydrophilen Molekülrestes
- Verwendung von Cosolventien (Glycerol, EtOH)
- Solubilisation (Tenside)
- Hydrotropie (Harnstoff)
- komplexe & Molekülverbindungen (Cyclodextrine)
Anforderungen an mikropartikuläre Depotarzneiformen
- Behandlungsdauer > 1 Woche
- hochpotente WS mit großer therapeutischer Breite
- Polymer: biokompatibel, abbaubar
- LM: nicht toxisch/ brennbar/ explosiv
- Herstellung unter Sterilbedingungen industriell umsetzbar
- Partikelgröße < 250 um, gute Pulvereigenschaften, gleichbleibende Freisetzungsprofil
amorphe Zustandsform
- isotrop: Eigenschaften sind nicht richtungsabhängig
- Sprödigkeit
- thermodynamisch instabiler Zustand
- am besten wasserlöslicher Festzustand
nicht abbaubare Implantate
Implanon zur Verhütung
WS: Etonogestrel
wird auf der Innenseite des Oberarms appliziert
WS diffundiert durch EVA-Membran
Retardarzneiformen
meist für p.o. applizierte AF
Ziel: verlängerte therapeutische Wirkung, Verringerung der Einnahmefrequenz
Kristallmorphologie
abhängig von inneren Aufbau, Bedingungen bei der Kristallisation (Temperatur, Druck), Verunreinigungen, Lösungsmitteln und Tensiden
Kokristall
Mehrkomponentenkristalle, die aus einem neutralen WS und einem HS (meist innert und bei RT fest) bestehen
- -> Änderung der intermolekularen WW
- -> Änderung der Eigenschaften (z.B. Löslichkeit)
Bioverfügbarkeit/ Wirksamkeit beeinflussende Faktoren
physikochemisch: Löslichkeit, pga, Verteilungskoeffizient
Formulierung: HS, Verarbeitung, chemische/ physikalische Form
pharmakokinetisch: Metabolismus, FPE
physiologisch: Alter, Geschlecht, Krankheit, Tageszeit
Nanosuspension
Feststoff suspendiert in Flüssigkeit, stabilisiert durch Tenside
200-600 nm
Methoden: Hochdruckhomogenisierung, Sprühtrockung, Präzipation aus LM
Pseudopolymorphie
Kristallform, die zusätzlich noch Lösungsmittel enthält
Solvate: Molekül + LM
Hydrate: Molekül + Wasser
Habitus
relatives Größenverhältnis der einzelnen Flächen eines Kristalls zueinander und der damals resultierenden form
grundtypen: isometrisch, planar, prismatisch
Polymorphie
verschiedene Kristallstrukturen bei exakt gleicher chemischer Zusammensetzung der Kristallformen
unterscheiden sich nur in der Anordnung der Moleküle
modifizierte Freigabe
bezieht sich meist auf Tabletten
–> Veränderung der Freigabecharakteristik gegenüber einer schnell zerfallenden und freisetzenden Tablette
Löslichkeit
qualitativ: zwei oder mehrere Substanzen bilden eine homogene molekulare Dispersion (= Lösung)
quantitativ: Konzentration eines gelösten Stoffes in einer gesättigten Lösung bei einer bestimmten Temperatur (= Sättigungslöslichkeit)
kontrollierte Freigabe
Arzneiform bestimmt die Freigabekinetik
Anforderungen an das optimale Arzneimittelferigabesystem
- Fähigkeit, AS kontrolliert und an Pharmakokinetik angepasst abzugeben
- keine zu hohe Empfindlichkeit auf physiologische Variablen (pH, Nahrungsmittel, Alter)
- möglichst selektiv (Targeting)
- entwickelt auf Basis von physikochemischen Prinzipien
- Stabilität wird erhalten
- Masse wird nicht übermäßig erhöht
- Anwendung für Vielfalt von AS
- Entfernbarkeit des Systems
- hohe Compliance
problematische Lösungseigenschaften hinsichtlich der Bioverfügbarkeit
- hohe Dosierung
- < 50% Auflösung in 30 Minuten
- Oberfläche, Partikelgröße
- Kristallumwandlungen
- hoher HS-Anteil
- niedrig dosierter WS in AF
feste Dispersion/ feste Lösung
nur 2 Komponenten = binäres System
hochdisperse (Dispersion) oder molekulardisperse (Lösung) Verteilung eines (schwerlöslichen) WS eine einem festen, hydrophilen HS
Verfahren: Sprüherstarrung, Sprühtrockung, LM-Verdampfung
Tenside
- steigern Benutzbarkeit und Lösungsgeschwindigkeit
- je größer Kontaktwinkel umso schlechter die Benetzbarkeit
- Solubilisation: Aufnahme des AS in Tensidmizellen
Möglichkeiten, die Resorption zu verbessern
- penetrationsfördernde Zusätze: Tenside, Fette, Cyclodextrine, Chelatbildner
- Mucoadhäsion
- Enyzminhibitoren
- Hemmung der Efflux-Transportsystemen
Depotarzneiformen
meist parenteral applizierte AF mit Langzeitwirkung
Oberbegriff für Am mit verlängerter Wirkung
Hilfsstoffe in festen Dispersionen und Lösungen
Polymere: PVP, PEG
Saccharose, Sorbitol, Mannitol
Harnstoff, Zitronensäure, Bernsteinsäure
therapeutische Äquivalenz
werkstoffgleiche Arzneimittel, die die gleiche klinische Wirksamkeit und Sicherheit besitzen
bioäquivalent + pharmazeutisch äquivalent
Cyclodextrine
= zyklische Zuckermoleküle, Abbauprodukt der Stärke
können organische Verbindungen in ihrem Hohlraum einschließen
–> verbessern die Wasserlöslichkeit und Resorption, Stabilität und Emulsionen
–> Schutz vor chemischer Zersetzung, Oxidation, Verdunstung
–> Verdickung von unangenehmen Geschmack
Begründer der Biopharmazie
Gerhard Levy 1959, John Wagner 1961 = Studium der biologischenEffekte - einfache chemische Kriterien des WS - physikalische Zustandsänderungen - HS-Einfluss - Art der Arzneizubereitung - Prozessparameter der Verarbeitung
Zellmembran
Biomembran, Phospholipid-Doppelschicht, flüssigkristallin
Membranproteine, Glykoproteine, Glykolipide
Phospholipid: Cholin, Phosphat, Glycerol, Fettsäuren
Zellverbindungen
tight junctions: Verschmelzung der Plasmamembran, bilden geschlossenes Band um Zelle, Hauptbarriere der passiven Diffusion; Proteine: Claudine, Occludin
adherent junctions: mechanischer Zusammenhalt des Epithels, Ankerproteine
Desmosomen: Haftplatten von mechanisch belasteten Epithelien, Keratin-, Desmin-Filamente
ga junctions: Haftstellen ohne Verschmelzung, intrazellularer Transport, Kommunikation zwischen Zellen (Ca2+)
Parameter der passiven Diffusion
Diffusionskoeffizient: groß bei hoher Lipophilie und geringer Molekülgröße
Diffusionsfläche: je größer desto besser
Membrandicke: je kleiner desto besser
Konzentrationsgradient: Konzentration innen viel größer
pharmazeutische Äquivalenz
zwei Arzneimittel mit gleicher Menge, Substanz, Qualität in der gleichen Darreichungsform, die auf die gleiche Weise appliziert werden
nicht gleichzusetzen mit Bioäquivalenz
Unterschiede: HS, physikalische Eigenschaften, Herstellungsverfahren
therapeutische Alternativen
Am, die unterschiedliche WS, aber derselben WS-Klasse enthalten und vergleichbare therapeutische Wirkungen und Nebenwirkungen aufweisen
Bioäquivalenz
zwei werkstoffgleiche Präparate, die sich bei gleicher Dosierung nicht/ innerhalb tolerierbarer Grenzen in ihrer Bioverfügbarkeit unterscheiden
OROS
semipermeable Kunststoffmembran + Abgabeöffnung, Freisetzung 0. Ordnung
Einkammersystem: WS + osmotisch aktiver HS gemeinsam umhüllt, Wasser tritt ein, löst HS –> osmanischer Druck, WS wird dadurch hinaus gedrückt
Zweikammersystem: osmotischer HS + WS durch umpermeable Membran getrennt, Wasser diffundiert zum osmanisch aktiven HS –> osmotischer Druck, WS wird hinausgedrückt
Freisetzung ist pH-unabhängig
Arzneimittelsubstitution
Generika: aut idem - Präparat mit identischem Wirkstoff
pharmazeutische Substitution: aut simile - pharmazeutische Alternative
therapeutische Substitution –> therapeutische Alternative
Rule of 5
schlechte p.o. Resorption, wenn…
> 5 H-Brücken Donoren
2*5 = 10 H-Brücken Akzeptoren
clogP > 5
Mr > 500
Arzneimittelinteraktionen
pharmazeutische: pH-Effekte, Kation-Anion-Interaktion, Komplexbildung, Adsorption am HS/ Verpackungsmaterialien, Aussalzeffekte
pharmakokinetische: pH-Verschiebung, Verweildauer, Komplexbildung, Plasmaeiweißbindung, Enzyminduktion, tubuläre Sekretion/ Rückresorption
Resorptionsflächen
Mund: 0,02 m2 Magen: 0,2 m2 Rektum: 0,07 m2 Nase: 0,01 m2 Vagina: 0,01 m2 Dünndarm: 200 m2 Colon: 1 m2 Lunge: 80 m2 Haut: 1,7 m2
Eigenschaften Kristall
= hochgeordnete Aggregate aus Millionen Atomen, die sich selbst organisieren
- Anisotropie (verschiedene physikochemische Eigenschaften verschiedene Raumrichtungen)
- homogener Aufbau
- 3D periodische Ordnung (Fernordnung)
Generika
Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff, gleichem Gehalt, gleicher Darreichungsform wie ein bereits zugelassenes AM, dessen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bereits nachgewiesen wurde
Kristalltracht
verschiedene äußere Formen eines Kristalls aufgrund verschieden auftretender Kristallflächen
Bioverfügbarkeitsproblemarzneistoffe
- geringe therapeutische Breite
- nicht lineare Kinetik im therapeutischen Bereich
- hoher FBE (> 70%)
- geringe Resorptionsrate (< 30%)
- schnelle Elimination
- schlechte Löslichkeit und AG
- schlecht benetzbar
- am Resorptionsort chemisch instabil
- verschiedene Kristallformen
supramolekulare Ebene
Wechselwirkungen: elektrostatische Kräft
WW in Lösung:
- selektive Erkennung (Schlüssel-Schloss-Prinzip)
- molekulare Komplexe: Cyclodextrine
WW im Festkörper –> Kristallchemie: Kristallgitteraufbau, ordnungsgare, Kristallmorphologie
Charakteristika der Carriertransportmechanismen
Strukturspezifität: Affinität zum Substrat ist von dessen Struktur und Konfiguration abhängig
Hemmbarkeit: Inhibitoren können Carrier besetzen und Transport verhindern
Sättigung: bei zu hoher Substrat-Konzentration sind alle Carrier verbraucht, keine weitere Steigerung des Stofftransports
Epithelien verschiedener Applikationsorte
- Magen/ Darm: einfach, zylindrisch Bürstensaum (Mucus ja)
- Mund-Schleimhaut: vielschichtig, Platten (Mucus ja)
- vaginal: vielschichtig, Platten, Vaginalflüssigkeit
- Haut: vielschichtig, Platten, keratinisiert (Mucus nein)
- nasal: vielschichtig, zylindrisch, Flimmerhaare (ja)
- Bronchialen: einfach, kubisch (ja)
Alveolarregion: einfach, Platten, Flimmerhaare (nein) - Auge: vielschichtig, Platten (nein)
