Oralia Flashcards
Gastrointestionaltrakt als Resorptionssystem
- Bedeutsamstes Resoptionssystem für Arzneimittel.
- Etwa 75% aller Arzneimittel werden peroral appliziert.
- Nahezu der gesamte GIT, von der Mundhöhle bis zum Rektum (mit Ausnahme des Ösophagus) kann als Resortpions- bzw. Applikationsort für Arzneimittel dienen.
- Spezielle Applikationsorte (kein Verschlucken der Arzneiform) sind das Rektum und die Mundhöhle.
Weg der Arzneimittel bzw. Nahrungsmittel im GIT
- Einnahme (Mund), Zerkauen (Nahrung)
- Schlucken, Speiseröhrepassage
- Zerkleinerung, Verdauung (Magen), Zerfall (AF)
- Auflösung (AF) im Magen
- Resorption v.a im Dünndarm
- Elimination oder Abbau von nicht resorbierbaren Anteilen (Dickdarm)
Entwicklung von retardierten Arzneimitteln: 7h Zeitraum für die Resorption
Abschnitte des GIT
Organ // Flüssigkeit Liter pro Tag // pH // wichtige Verdauungsenzyme und Bestandteile // Verweildauer bei p.o. Applikation
- Mund // Speichel, 1-2 // ca. 6,5 // Amylasen (Ptyalin) // kurz
- Magen // Magensaft, 2-4 // 1-3,5 // HCl, Pepsine, Lipasen, Mucus // 0,1 - 3h
- Dünndarm // Pankreassaft, ca. 0,7 // 7,5-8,8 // Lipase, Erepsin, Enterokinase, Trypsin, Chymotrypsin, Amylase, Carboxypeptidasen, Nucleasen // 3-5h
- Dünndarm // Darmsaft, 0,2 // 5-7,5 // Amylase, Maltase, Lactase, Saccharase, Mucus // 3-5h
- Dünndarm // Galle, bis 1,2 // 6,5-8,6 // Gallensäuren, Cholsterol, Lezithin // 3-5 h
- Dickdarm // // 7-8 // Bakterien, Mucus // 3-30 h
- Mucosazellen // // // Cytochrom P450 // //
Einnahme peroraler Arzneimittel
Hinweise für feste perorale Arzneimittel:
- aufgerichteter Oberkörper
- immer Wasser Nachtrinken (ca. 150ml)
- bei bettlägerigen Patienten: allenfalls Arzneimittel zerkleinern
- Kopf sollte nicht zu weit nach hinten geneigt werde, da sich der Kehlkopf verengt
- zum Auflösen von Tabletten oder zur Mischung mit Tropfen oder Säften sollte vorzugsweise normales Trinkwasser verwenden
- andere Flüssigkeiten wie Tee, Kaffee, Fruchtsäfte oder Milch sollten nicht verwendet werden
Der Schluckakt
Der Schluckakt befördert die Nahrung (Arzneiform) in die Speiseröhre. Dies ist ein motorisch komplexer, reflektorischer Vorgang und bereitet vielen menschen Schwierigkeiten, wenn es um größere Tabletten oder Kapläne handelt.
- Zunge schiebt Bissen nach hinten
- Weicher Gaumen wird angehoben
- Gaumensegel dichtet Nasen-Rachen-Raum ab
- Zunge drückt Bissen in den Rachen
- Kehlkopf verschließt Luftröhre (Atmung angehalten)
- Schließmuskeln des unteren Rachens erschlaffen
- Zunge drückt Bissen in die Speiseröhre
- Oberer Speiseröhrensphinkter schließt sich
- Kehlkopf senkt sich und Kehldeckel öffnet sich wieder, Atmung setzt wieder ein
- Perstaltische Wellen der Speiseröhre bewegen Nahrung zum Magen
Über die Speiseröhre in den Magen
Die Speiseröhrenpassage erfolgt normalerweise sehr rasch.
Sei besitzt zwei Schließmuskel, Nach Beginn das Schluckvorgangs erschlafft der obere. Durch Muskelkontrakionen entsteht eine Peristaltik.
Kommt der Bissen oder die Arzneiform am unteren Speiseröhrenschließmuskel
Arzneimittel: es wird vermutet, dass 20-50% aller Tabletten und Kapseln in der Speiseröhre (unbemerkt) hängen bleiben
- -> Zerfall, Freisetzung in der Speiseröhre
- -> Schädigung des Ösophagus bei schleimhautreizenden Stoffen
im Halse “Steckenbleiben” von Tabletten
- liegende Probanden (20)
- 12,5 mm Tabletten
Anteil nicht erfolgter Passagen:
- ohne Flüssigkeit 91%
- 15 ml Wasser 61%
- 30 ml Wasser 44%
- 60 ml 30%
- 100 ml 18%
Der Magen
- kleine Oberfläche (0,2 m2)
- kurze Verweilzeit (1-3h)
- Volumen von 1,6 bis 2,4l
- Salzsäure, proteolytische Enzyme, Schleim (Mucosa)
- pH schwankend: 1,0-1,5 (nüchtern), 1,7-3,5 (nach Nahrungsaufnahme)
- Resorption von neutralen, sauren und schwach basischen Arzneistoffen möglich (Ethanol, Acetylsaliycsäure,…)
- bedeutend als Passageorgan hinsichtlich der Passagezeit und als Ort der Wechselwirkung mit Nahrungsbestandteilen und/oder anderer Arzneimitteln
Magenoberfläche (Aufsicht)
- Mucus: Schleim, der an der Oberfläche eine “Schleimbarriere” bildet, die zum Schutz vor Selbstverdauung dient
- Epithelzellen der Magenoberfläche: schleimbildende Zellen, die einen neutralen Schleim produzieren (Hauptteil des Mucus)
- Magengrübchen: Epitheleinsenkungen, Flveolae gastriticae, EIngnag in die verzweigt tubulären Magendrüsen
Magenschleimhaut (Querschnitt(
- Nebenzellen: saurer Schleim
- Belegzellen: Salzsäure, intrinsic factor
- Hauptzellen: Pepsinogenproduktion
Magenentleerung
Entleerung portionsweise durch kräftige Kontraktionen im Antrumbereich.
- Peristaltik während der Flüllung
- Öffnung des Pylorus und Entleerung
- Pyloruskontraktion, Peristaltik von Magen und Duodenmu
- Spätentleerung
Entmischung fördert Zerfall von Molekülen
Motilität des Magens
nüchterner Zustand (interdigestiver Zustand): interdigestiver Motilitäskomples (IMC)
ca. 1,5 bis 2 h Dauer
- Phase 1: Ruhephase (40-60 min)
- Phase 2: Kontraktionen nehmen zu (ca. 30 min)
- Phase 3: wiederholte, intensive Kontraktionen (ca. 5-15 min)
Dabei werden große Nahrungspartikel weitertransportiert (Housekeeper-Phase).
- Phase 4: abnehmende Aktivität, kurze Übergangsphase (< 5 min)
–> Konsequenzen für magensaftresistene Arzneiformen
nach Nahrungsaufnahme (digestiv):
IMC wird bei Nahrungsaufnahme unterbrochen
1. intensive, regelmäßige Kontraktionen (3-5 min); Durchmischen, Zerkleinerung, Vorverdauung
2. Weitertransport durch die Pylorus in regelmäßigen Abständen
3. Partikel > 2 mm bleiben im Magen bis zur Phase 3
Gesamtzeit der Phasen ca. 100 Minuten
Magenpassage
wichtig: so schnell wie möglich
hängt von 2 Faktoren ab:
- der Größe der Nahrungspartikel im Magenchymus
- dem Abschluss von Verdauung und Absorption im Dünndarm (Magenentleerung wird vom Duodenmu gesteuert, enterogastischer Reflex)
- im Magen können nur Proteine abgebaut und verflüssigt werden
- Fette werden durch die Körpertemperatur geschmolzen, aber nicht verdaut
- Rohfasern und polymere Kohlenhydrate ( + Partikel > 2 mm) bleiben als unverdaute Masse im Magen zurück und werden erst durch eine massive peristaltische Welle (interdigestiven Motilitätskomplex) weiter transportiert
- IMC –> “Aufräumfuntkion” zur Entfernung unverdaulichen Materials
- IMC tritt regelmäßig in etwa 1-2 Stunden-Abständen zwischen den Verdauungsphasen, d.h. auch am leeren Magen (“Hungerkontraktionen”) auf
- die “Hungerkontraktionen” hören bei Nahrungsaufnahme sofort auf
IMC bei nervösen Leuten schneller
Fette durch Galle –> erforderliche Oberfläche wird so gemacht, dass Ligasen spalten können
Der Dünndarm
Teile:
Duodenum (30 cm) - Jejunum (Leerdarm, 1,2 m) - Ileum (Krummdarm, 1,8 m)
Oberfläche: starke Vergrößerung durch spezielle morphologische Strukturen - Darm als Zylinder - kerckingsche Falten - Zotten (Vilius) - Mikrovilli
Peyer’sche Plaques
Lymphatisches Gewebe im GIT: Peyer’sche Plaques mit Dünndarm (v.a. Krummdarm), Lymphofollikel im Dickdarm (Rektum)
Rolle: Immunabwehr, Aufnahme von Antigenen (Impfstoffe), Resorption von Mikropartikeln (< 10 um), Makromolekülen
neue Drug Delivery Ansätze
Funktion der M-Zellen
- viel zu dicht um für Resorption zu verwenden
- M-Zellen sitzen zwischen den Enterozyten, im engen Kontakt mit subepithelialen Lymphozyten und dendritischen Zellen
- M-Zellen nehme Antigen aus dem Darmlumen über Endozytose auf
- Antigene werden in Richtung Subepithel abgegeben und von Antigenpräsentierenden Zellen aufgenommen
Motilität des Dünndarms
Ähnlich wie beim Magen gibt es 2 Prozesse:
- interdigestive Motilität (transportiert unverdauliches Material über den gesamten Dünndarm)
- Digestiva Motilität (Transport des Nahrungsbreis über kürzere Abschnitte)
interdigestive Motilität:
- massive peristaltische Kontraktionen, die mit den langsamen Wellen vom Duodenum (Schrittmachezone) bis zum Ende des Ileums ablaufen (motorischer Migrationskomplex = MMC)
- Funktion: Abtransport unverdaulichen Materials durch die ileozäkalen Sprinter in den Dickdarm, verhindert Ausbreitung von Darmbakterien in den Dünndarm
digestive Motilität:
- rhythmische Segmentationen: mehrere Kontraktionen der Ringmuskulatur über mehrere cm, die nach einigen Sekunden wieder an anderer Stelle auftreten
- peristaltischer Weitertransport über kurze Strecken, wonach wieder rhythmische Segmentationen auftreten
- Funtkion: Mischung und intensiver Kontakt mit der Darmwand
Der Dickdarm
glatte Oberfläche, keine vergrößernden Strukturen
Teile: Caecum (Blinddarm) - Colon (Grimmdarm) - REktum (Mastdarm)
beginnt sich nach 4-8 h nach der Einnahme einer Mahlzeit zu füllen
Dickdarm
- als Resorptionsort relevant, wenn Wirkstoffe im Dünndarm unvollständig/ nicht resorbiert werden
- Abbau von Stoffen durch enzymproduzierende Mikroorganismen (Peptidasen, Glykosidasen, Esterasem, Azoreduktasen, etc.)
- Resorptionsfläche klein
- Schleimhaut: keine Zotten, tiefe Dickdarmkrypten, schleimbildenden Becherzellen
- Schleim hält Dickdarmschleimhaut gleitfähig
Colon-Targeting: Ziele
- Behandlung von Erkrankungen des Colons (vorrangig): Colits ulcerosa, Morbus Crohn, Colonkarzinom
- Applikation von Proteinen (potenziell): geringere Peptidasenaktivität als im Dünndarm
- Applikation von Wirkstoffen mit kurzer Eliminationshalbwertszeit (ferner): lange Verweildauer –> Retardarzneiformen
Colon-Targeting: Steuerungsmöglichkeiten der Freisetzung
pH-kontrolliert:
- magen- und dünndarmsaftresistente Überzüge wie z.B. Eudragit, Hydroxypropylmethylcellulosephtalate, etc.
- pH-Differenz zwischen Dickdarm und Dünndarm bei Gesunden nur 0,5, bei entzündlichen Darmerkrankungen 2-4
zeitkontrolliert: WIrkstofffreigabe g´beginnt nach ca. 3h (long Phase)
enzymkontrolliert:
- abbaubare Polymere, Überzüge, Prodrugs (Konjugate)
- Azoverbindung (x-N=N-x –> x-NH2 + 2HN-x durch Azoreduktasen), Glykosidkonjugate (Gylkosidase), Glucuronidkonjugate (Glucuronase), Amylose (Amylasen der Colon-Mikroflora) etc.
noch viele andere Ansätze (Erprobung)
Faktoren, die die Bioverfügbarkeit nach p.o. Applikation beeinflussen können (Übersicht)
physikochemische:
- Lipophilie
- Molekülgröße
- Molekülkonformation
- pka
- chemische Stabilität
- Wasserlöslichkeit: wirkt sich am wenigsten aus, weil viel Flüssigkeit verfügbarkeit ist
- Komplexbildung
- Partikelgröße
- Kristallform
- Aggregation
- Wasserstoffbrückenbindung: Lipinski - Regel
- polare Oberfläche des Moleküls
physiologische:
- Resorptionsfläche
- Transitzeit und Motilität
- pH im Lumen und an Schleimhautoberfläche
- interstinale Sekretion
- Enzyme
- Membranpermeabilität
- Nahrung (Aufnahme, Zusammensetzung)
- Krankheitszustände: durch Krankheit pH-Verschiebung
- Alter, Geschlecht, Rasse: altersbedingt physiologische Veränderung
- Zustand des Mucus
- Durchblutung
- Bakterienflora
- Gallensekretion
Art und Zusammensetzung der Arzneiform
Anforderungen an Arzneistoffe zur personalen Applikation
- Auflösungsgeschwindigkeit: möglichst hoch (> 50% der Dosis in 30 Minuten, bei pH 1 - ca. 7): sonst Maßnahmen zur Verbesserung
- Resorbierbarkeit (Elflux-Transport): Dissoziationsgrad –> nicht ionisierter Anteil muss vorhanden sein; Lipophilie, Molekülgröße, H-Brücken; Ausnahme –> Lokaltherapeutika wie Antacida oder Lokanästhetika
- Stabilität im GIT: Hydrolyse (Magen) z.B. Benzylpenicillin, Glykoside, Nitratester etc.; enzymatischer Abbau, z.B. Peptidarzneistoffe wie Oxytocin
- keine oder nur geringe präsystemische Elimination. luminal, an/in Enterozyten, first pass; Beispiel: Glycerylnitrat oder beta-Blocker (hydrophile Propranolol, lipophile Metroprolol)
Arzneistoffresorption und pH-Wert
mit steigendem pH-Wert im GIT gilt: ... Säure // Base - Dissoziation: steigt // sinkt - Wasserlöslichkeit: steigt // sinkt - Lipophilie: sinkt // steigt - Absorption: sinkt // steigt
–> sehr stark sauer/ basisch: kaum Resorption im Magen, Darm
pH- Verteilungshypothese
Grundprinzipien für die Resorption eines Arzneistoffes im GIT
- die Schleimhaut des GIT wirkt als Lipidbarriere
- die nicht-ionisierte Form saurer oder basischer Arzneistoffe wird bevorzugt resorbiert
- Absorptionsgeschwindigkeit und -ausßmaß nehmen mit steigender Lipophilie zu
- saure Arzneistoffe werden bevorzugt im Magen (Absorption jedoch sehr gering), basische Arzneistoffe bevorzugt im Darm resorbiert
- für eine schnelle Resorption liegt der niedrigste zulässige pka einer Säure bei 3,0 und der höchste zulässige pka einer Base bei 7,8
- die Schleimhautoberfläche des Jejunums hat einen pH-Wert von 5,3 –> saurer Mucus –> anderer Dissoziationsgrad als im Lumen
Verfügbarkeit von Wirkstoffen als peruoral applizierten Arzneiformen (schematisch)
Dragee < Tablette < Kapsel < Pulver < Suspension < Lösung
Lösung ist ideal, aber nicht optimale Arzneiform
Formulierungen für die p.o. Applikation
Flüssige Arzneiformen: Lösungen
- keine Liberation
- variable Dosierung aber geringe Dosiergenauigkeit
- oft unangenehmen Geschmack
- mangelnde Stabilität (–> Trockensäfte)
zu beachten:
- Magenentleerung ist meist geschwindigkeitsbestimmend für Resorption –> Magenentleerung ist abhängig von Nahrungsmitteleinnahme
- Hilfsstoffe (z.B. Polysaccharide, Zucker, …) erhöhen Magenentleerungszeit
- Ausfällung des AS aus Lösung: saure AS im Magen oder wenn AS in LM gelöst sind Lipophilie Hilfsstoffe
- (Öle) können Resorption von lipophilen AS erhöhen
- Tenside können Resorption erhöhen
Suspensionsformulierungen:
- noch geringere Dosierungsgenauigkeit als bei Lösungen
- keine optimale Verfügbarkeit
- Auflösung des Wirkstoffs geschwindigkeitsbestimmend
- Netzmittel können auch resorptionsfördernd wirken
Bsp. bei hochdosierten, schwer löslichen Arzneistoffen, wie orale Penicilline, Erythromycin n.a. (meist als Trockensaft), ölige Formulierungen bei lipophilen AS
Emulsionsformulierungen:
- Emulsionskonzentrat: im Lipophilen lösen –> im Wässrigen dispergiern
- Mikroemulsionen (O/W)
Feste Arzneistoffe (Pulver, Granulate, Kapseln, Tabletten):
- gute Dosierungsgenauigkeit (außer Pulver, Granulate)
- Zerfall und/oder AS-Auflösung geschwindigkeitsbestimmend
- Hilfsstoffeinflüsse: Schmiermittel, Bindemittel, Füllstoffe, Sprengmittel (oft resorptionsvermindernd), Netzmittel (verbessern Auflösung und oft Resorption)
- Verfahrenseinflüsse (Pressdruck, etc.): alles, was Liberation vermindert (z.B. Kapillaren verschließen)
- Überzüge: lösliche Filme meist kein Einfluss (Schlucken!); Zuckerüberzüge (Dragee) oft Verzögerung und oft Abnahme der Bioverfügbarkeit
Reaktionsfolge der Freisetzung bei (überzogenen) Tabletten und Kapseln
Filmtablette, Dragee –> Ablösen des Überzugs –> Tablette, Kern –> Zerfall –> Granulat –> Desaggregieren –> Pulver –> Auflösung –> Lösung
Kapsel –> Öffnen der Kapsel –> Granulat –> (danach wie oben)
limitierende Schritte: Zerfall, Auflösung
Bioverfügbarkeit bei Tabletten geringer als bei Kapseln
