Oralia Flashcards
Gastrointestionaltrakt als Resorptionssystem
- Bedeutsamstes Resoptionssystem für Arzneimittel.
- Etwa 75% aller Arzneimittel werden peroral appliziert.
- Nahezu der gesamte GIT, von der Mundhöhle bis zum Rektum (mit Ausnahme des Ösophagus) kann als Resortpions- bzw. Applikationsort für Arzneimittel dienen.
- Spezielle Applikationsorte (kein Verschlucken der Arzneiform) sind das Rektum und die Mundhöhle.
Weg der Arzneimittel bzw. Nahrungsmittel im GIT
- Einnahme (Mund), Zerkauen (Nahrung)
- Schlucken, Speiseröhrepassage
- Zerkleinerung, Verdauung (Magen), Zerfall (AF)
- Auflösung (AF) im Magen
- Resorption v.a im Dünndarm
- Elimination oder Abbau von nicht resorbierbaren Anteilen (Dickdarm)
Entwicklung von retardierten Arzneimitteln: 7h Zeitraum für die Resorption
Abschnitte des GIT
Organ // Flüssigkeit Liter pro Tag // pH // wichtige Verdauungsenzyme und Bestandteile // Verweildauer bei p.o. Applikation
- Mund // Speichel, 1-2 // ca. 6,5 // Amylasen (Ptyalin) // kurz
- Magen // Magensaft, 2-4 // 1-3,5 // HCl, Pepsine, Lipasen, Mucus // 0,1 - 3h
- Dünndarm // Pankreassaft, ca. 0,7 // 7,5-8,8 // Lipase, Erepsin, Enterokinase, Trypsin, Chymotrypsin, Amylase, Carboxypeptidasen, Nucleasen // 3-5h
- Dünndarm // Darmsaft, 0,2 // 5-7,5 // Amylase, Maltase, Lactase, Saccharase, Mucus // 3-5h
- Dünndarm // Galle, bis 1,2 // 6,5-8,6 // Gallensäuren, Cholsterol, Lezithin // 3-5 h
- Dickdarm // // 7-8 // Bakterien, Mucus // 3-30 h
- Mucosazellen // // // Cytochrom P450 // //
Einnahme peroraler Arzneimittel
Hinweise für feste perorale Arzneimittel:
- aufgerichteter Oberkörper
- immer Wasser Nachtrinken (ca. 150ml)
- bei bettlägerigen Patienten: allenfalls Arzneimittel zerkleinern
- Kopf sollte nicht zu weit nach hinten geneigt werde, da sich der Kehlkopf verengt
- zum Auflösen von Tabletten oder zur Mischung mit Tropfen oder Säften sollte vorzugsweise normales Trinkwasser verwenden
- andere Flüssigkeiten wie Tee, Kaffee, Fruchtsäfte oder Milch sollten nicht verwendet werden
Der Schluckakt
Der Schluckakt befördert die Nahrung (Arzneiform) in die Speiseröhre. Dies ist ein motorisch komplexer, reflektorischer Vorgang und bereitet vielen menschen Schwierigkeiten, wenn es um größere Tabletten oder Kapläne handelt.
- Zunge schiebt Bissen nach hinten
- Weicher Gaumen wird angehoben
- Gaumensegel dichtet Nasen-Rachen-Raum ab
- Zunge drückt Bissen in den Rachen
- Kehlkopf verschließt Luftröhre (Atmung angehalten)
- Schließmuskeln des unteren Rachens erschlaffen
- Zunge drückt Bissen in die Speiseröhre
- Oberer Speiseröhrensphinkter schließt sich
- Kehlkopf senkt sich und Kehldeckel öffnet sich wieder, Atmung setzt wieder ein
- Perstaltische Wellen der Speiseröhre bewegen Nahrung zum Magen
Über die Speiseröhre in den Magen
Die Speiseröhrenpassage erfolgt normalerweise sehr rasch.
Sei besitzt zwei Schließmuskel, Nach Beginn das Schluckvorgangs erschlafft der obere. Durch Muskelkontrakionen entsteht eine Peristaltik.
Kommt der Bissen oder die Arzneiform am unteren Speiseröhrenschließmuskel
Arzneimittel: es wird vermutet, dass 20-50% aller Tabletten und Kapseln in der Speiseröhre (unbemerkt) hängen bleiben
- -> Zerfall, Freisetzung in der Speiseröhre
- -> Schädigung des Ösophagus bei schleimhautreizenden Stoffen
im Halse “Steckenbleiben” von Tabletten
- liegende Probanden (20)
- 12,5 mm Tabletten
Anteil nicht erfolgter Passagen:
- ohne Flüssigkeit 91%
- 15 ml Wasser 61%
- 30 ml Wasser 44%
- 60 ml 30%
- 100 ml 18%
Der Magen
- kleine Oberfläche (0,2 m2)
- kurze Verweilzeit (1-3h)
- Volumen von 1,6 bis 2,4l
- Salzsäure, proteolytische Enzyme, Schleim (Mucosa)
- pH schwankend: 1,0-1,5 (nüchtern), 1,7-3,5 (nach Nahrungsaufnahme)
- Resorption von neutralen, sauren und schwach basischen Arzneistoffen möglich (Ethanol, Acetylsaliycsäure,…)
- bedeutend als Passageorgan hinsichtlich der Passagezeit und als Ort der Wechselwirkung mit Nahrungsbestandteilen und/oder anderer Arzneimitteln
Magenoberfläche (Aufsicht)
- Mucus: Schleim, der an der Oberfläche eine “Schleimbarriere” bildet, die zum Schutz vor Selbstverdauung dient
- Epithelzellen der Magenoberfläche: schleimbildende Zellen, die einen neutralen Schleim produzieren (Hauptteil des Mucus)
- Magengrübchen: Epitheleinsenkungen, Flveolae gastriticae, EIngnag in die verzweigt tubulären Magendrüsen
Magenschleimhaut (Querschnitt(
- Nebenzellen: saurer Schleim
- Belegzellen: Salzsäure, intrinsic factor
- Hauptzellen: Pepsinogenproduktion
Magenentleerung
Entleerung portionsweise durch kräftige Kontraktionen im Antrumbereich.
- Peristaltik während der Flüllung
- Öffnung des Pylorus und Entleerung
- Pyloruskontraktion, Peristaltik von Magen und Duodenmu
- Spätentleerung
Entmischung fördert Zerfall von Molekülen
Motilität des Magens
nüchterner Zustand (interdigestiver Zustand): interdigestiver Motilitäskomples (IMC)
ca. 1,5 bis 2 h Dauer
- Phase 1: Ruhephase (40-60 min)
- Phase 2: Kontraktionen nehmen zu (ca. 30 min)
- Phase 3: wiederholte, intensive Kontraktionen (ca. 5-15 min)
Dabei werden große Nahrungspartikel weitertransportiert (Housekeeper-Phase).
- Phase 4: abnehmende Aktivität, kurze Übergangsphase (< 5 min)
–> Konsequenzen für magensaftresistene Arzneiformen
nach Nahrungsaufnahme (digestiv):
IMC wird bei Nahrungsaufnahme unterbrochen
1. intensive, regelmäßige Kontraktionen (3-5 min); Durchmischen, Zerkleinerung, Vorverdauung
2. Weitertransport durch die Pylorus in regelmäßigen Abständen
3. Partikel > 2 mm bleiben im Magen bis zur Phase 3
Gesamtzeit der Phasen ca. 100 Minuten
Magenpassage
wichtig: so schnell wie möglich
hängt von 2 Faktoren ab:
- der Größe der Nahrungspartikel im Magenchymus
- dem Abschluss von Verdauung und Absorption im Dünndarm (Magenentleerung wird vom Duodenmu gesteuert, enterogastischer Reflex)
- im Magen können nur Proteine abgebaut und verflüssigt werden
- Fette werden durch die Körpertemperatur geschmolzen, aber nicht verdaut
- Rohfasern und polymere Kohlenhydrate ( + Partikel > 2 mm) bleiben als unverdaute Masse im Magen zurück und werden erst durch eine massive peristaltische Welle (interdigestiven Motilitätskomplex) weiter transportiert
- IMC –> “Aufräumfuntkion” zur Entfernung unverdaulichen Materials
- IMC tritt regelmäßig in etwa 1-2 Stunden-Abständen zwischen den Verdauungsphasen, d.h. auch am leeren Magen (“Hungerkontraktionen”) auf
- die “Hungerkontraktionen” hören bei Nahrungsaufnahme sofort auf
IMC bei nervösen Leuten schneller
Fette durch Galle –> erforderliche Oberfläche wird so gemacht, dass Ligasen spalten können
Der Dünndarm
Teile:
Duodenum (30 cm) - Jejunum (Leerdarm, 1,2 m) - Ileum (Krummdarm, 1,8 m)
Oberfläche: starke Vergrößerung durch spezielle morphologische Strukturen - Darm als Zylinder - kerckingsche Falten - Zotten (Vilius) - Mikrovilli
Peyer’sche Plaques
Lymphatisches Gewebe im GIT: Peyer’sche Plaques mit Dünndarm (v.a. Krummdarm), Lymphofollikel im Dickdarm (Rektum)
Rolle: Immunabwehr, Aufnahme von Antigenen (Impfstoffe), Resorption von Mikropartikeln (< 10 um), Makromolekülen
neue Drug Delivery Ansätze
Funktion der M-Zellen
- viel zu dicht um für Resorption zu verwenden
- M-Zellen sitzen zwischen den Enterozyten, im engen Kontakt mit subepithelialen Lymphozyten und dendritischen Zellen
- M-Zellen nehme Antigen aus dem Darmlumen über Endozytose auf
- Antigene werden in Richtung Subepithel abgegeben und von Antigenpräsentierenden Zellen aufgenommen
Motilität des Dünndarms
Ähnlich wie beim Magen gibt es 2 Prozesse:
- interdigestive Motilität (transportiert unverdauliches Material über den gesamten Dünndarm)
- Digestiva Motilität (Transport des Nahrungsbreis über kürzere Abschnitte)
interdigestive Motilität:
- massive peristaltische Kontraktionen, die mit den langsamen Wellen vom Duodenum (Schrittmachezone) bis zum Ende des Ileums ablaufen (motorischer Migrationskomplex = MMC)
- Funktion: Abtransport unverdaulichen Materials durch die ileozäkalen Sprinter in den Dickdarm, verhindert Ausbreitung von Darmbakterien in den Dünndarm
digestive Motilität:
- rhythmische Segmentationen: mehrere Kontraktionen der Ringmuskulatur über mehrere cm, die nach einigen Sekunden wieder an anderer Stelle auftreten
- peristaltischer Weitertransport über kurze Strecken, wonach wieder rhythmische Segmentationen auftreten
- Funtkion: Mischung und intensiver Kontakt mit der Darmwand
Der Dickdarm
glatte Oberfläche, keine vergrößernden Strukturen
Teile: Caecum (Blinddarm) - Colon (Grimmdarm) - REktum (Mastdarm)
beginnt sich nach 4-8 h nach der Einnahme einer Mahlzeit zu füllen
Dickdarm
- als Resorptionsort relevant, wenn Wirkstoffe im Dünndarm unvollständig/ nicht resorbiert werden
- Abbau von Stoffen durch enzymproduzierende Mikroorganismen (Peptidasen, Glykosidasen, Esterasem, Azoreduktasen, etc.)
- Resorptionsfläche klein
- Schleimhaut: keine Zotten, tiefe Dickdarmkrypten, schleimbildenden Becherzellen
- Schleim hält Dickdarmschleimhaut gleitfähig
Colon-Targeting: Ziele
- Behandlung von Erkrankungen des Colons (vorrangig): Colits ulcerosa, Morbus Crohn, Colonkarzinom
- Applikation von Proteinen (potenziell): geringere Peptidasenaktivität als im Dünndarm
- Applikation von Wirkstoffen mit kurzer Eliminationshalbwertszeit (ferner): lange Verweildauer –> Retardarzneiformen
Colon-Targeting: Steuerungsmöglichkeiten der Freisetzung
pH-kontrolliert:
- magen- und dünndarmsaftresistente Überzüge wie z.B. Eudragit, Hydroxypropylmethylcellulosephtalate, etc.
- pH-Differenz zwischen Dickdarm und Dünndarm bei Gesunden nur 0,5, bei entzündlichen Darmerkrankungen 2-4
zeitkontrolliert: WIrkstofffreigabe g´beginnt nach ca. 3h (long Phase)
enzymkontrolliert:
- abbaubare Polymere, Überzüge, Prodrugs (Konjugate)
- Azoverbindung (x-N=N-x –> x-NH2 + 2HN-x durch Azoreduktasen), Glykosidkonjugate (Gylkosidase), Glucuronidkonjugate (Glucuronase), Amylose (Amylasen der Colon-Mikroflora) etc.
noch viele andere Ansätze (Erprobung)
Faktoren, die die Bioverfügbarkeit nach p.o. Applikation beeinflussen können (Übersicht)
physikochemische:
- Lipophilie
- Molekülgröße
- Molekülkonformation
- pka
- chemische Stabilität
- Wasserlöslichkeit: wirkt sich am wenigsten aus, weil viel Flüssigkeit verfügbarkeit ist
- Komplexbildung
- Partikelgröße
- Kristallform
- Aggregation
- Wasserstoffbrückenbindung: Lipinski - Regel
- polare Oberfläche des Moleküls
physiologische:
- Resorptionsfläche
- Transitzeit und Motilität
- pH im Lumen und an Schleimhautoberfläche
- interstinale Sekretion
- Enzyme
- Membranpermeabilität
- Nahrung (Aufnahme, Zusammensetzung)
- Krankheitszustände: durch Krankheit pH-Verschiebung
- Alter, Geschlecht, Rasse: altersbedingt physiologische Veränderung
- Zustand des Mucus
- Durchblutung
- Bakterienflora
- Gallensekretion
Art und Zusammensetzung der Arzneiform
Anforderungen an Arzneistoffe zur personalen Applikation
- Auflösungsgeschwindigkeit: möglichst hoch (> 50% der Dosis in 30 Minuten, bei pH 1 - ca. 7): sonst Maßnahmen zur Verbesserung
- Resorbierbarkeit (Elflux-Transport): Dissoziationsgrad –> nicht ionisierter Anteil muss vorhanden sein; Lipophilie, Molekülgröße, H-Brücken; Ausnahme –> Lokaltherapeutika wie Antacida oder Lokanästhetika
- Stabilität im GIT: Hydrolyse (Magen) z.B. Benzylpenicillin, Glykoside, Nitratester etc.; enzymatischer Abbau, z.B. Peptidarzneistoffe wie Oxytocin
- keine oder nur geringe präsystemische Elimination. luminal, an/in Enterozyten, first pass; Beispiel: Glycerylnitrat oder beta-Blocker (hydrophile Propranolol, lipophile Metroprolol)
Arzneistoffresorption und pH-Wert
mit steigendem pH-Wert im GIT gilt: ... Säure // Base - Dissoziation: steigt // sinkt - Wasserlöslichkeit: steigt // sinkt - Lipophilie: sinkt // steigt - Absorption: sinkt // steigt
–> sehr stark sauer/ basisch: kaum Resorption im Magen, Darm
pH- Verteilungshypothese
Grundprinzipien für die Resorption eines Arzneistoffes im GIT
- die Schleimhaut des GIT wirkt als Lipidbarriere
- die nicht-ionisierte Form saurer oder basischer Arzneistoffe wird bevorzugt resorbiert
- Absorptionsgeschwindigkeit und -ausßmaß nehmen mit steigender Lipophilie zu
- saure Arzneistoffe werden bevorzugt im Magen (Absorption jedoch sehr gering), basische Arzneistoffe bevorzugt im Darm resorbiert
- für eine schnelle Resorption liegt der niedrigste zulässige pka einer Säure bei 3,0 und der höchste zulässige pka einer Base bei 7,8
- die Schleimhautoberfläche des Jejunums hat einen pH-Wert von 5,3 –> saurer Mucus –> anderer Dissoziationsgrad als im Lumen
Verfügbarkeit von Wirkstoffen als peruoral applizierten Arzneiformen (schematisch)
Dragee < Tablette < Kapsel < Pulver < Suspension < Lösung
Lösung ist ideal, aber nicht optimale Arzneiform
Formulierungen für die p.o. Applikation
Flüssige Arzneiformen: Lösungen
- keine Liberation
- variable Dosierung aber geringe Dosiergenauigkeit
- oft unangenehmen Geschmack
- mangelnde Stabilität (–> Trockensäfte)
zu beachten:
- Magenentleerung ist meist geschwindigkeitsbestimmend für Resorption –> Magenentleerung ist abhängig von Nahrungsmitteleinnahme
- Hilfsstoffe (z.B. Polysaccharide, Zucker, …) erhöhen Magenentleerungszeit
- Ausfällung des AS aus Lösung: saure AS im Magen oder wenn AS in LM gelöst sind Lipophilie Hilfsstoffe
- (Öle) können Resorption von lipophilen AS erhöhen
- Tenside können Resorption erhöhen
Suspensionsformulierungen:
- noch geringere Dosierungsgenauigkeit als bei Lösungen
- keine optimale Verfügbarkeit
- Auflösung des Wirkstoffs geschwindigkeitsbestimmend
- Netzmittel können auch resorptionsfördernd wirken
Bsp. bei hochdosierten, schwer löslichen Arzneistoffen, wie orale Penicilline, Erythromycin n.a. (meist als Trockensaft), ölige Formulierungen bei lipophilen AS
Emulsionsformulierungen:
- Emulsionskonzentrat: im Lipophilen lösen –> im Wässrigen dispergiern
- Mikroemulsionen (O/W)
Feste Arzneistoffe (Pulver, Granulate, Kapseln, Tabletten):
- gute Dosierungsgenauigkeit (außer Pulver, Granulate)
- Zerfall und/oder AS-Auflösung geschwindigkeitsbestimmend
- Hilfsstoffeinflüsse: Schmiermittel, Bindemittel, Füllstoffe, Sprengmittel (oft resorptionsvermindernd), Netzmittel (verbessern Auflösung und oft Resorption)
- Verfahrenseinflüsse (Pressdruck, etc.): alles, was Liberation vermindert (z.B. Kapillaren verschließen)
- Überzüge: lösliche Filme meist kein Einfluss (Schlucken!); Zuckerüberzüge (Dragee) oft Verzögerung und oft Abnahme der Bioverfügbarkeit
Reaktionsfolge der Freisetzung bei (überzogenen) Tabletten und Kapseln
Filmtablette, Dragee –> Ablösen des Überzugs –> Tablette, Kern –> Zerfall –> Granulat –> Desaggregieren –> Pulver –> Auflösung –> Lösung
Kapsel –> Öffnen der Kapsel –> Granulat –> (danach wie oben)
limitierende Schritte: Zerfall, Auflösung
Bioverfügbarkeit bei Tabletten geringer als bei Kapseln
Wie kann der Weg einer Arzneiform durch den GIT verfolgt werden?
über magnetische Felder
Wie lange können Arzneiformen im nüchternen Magen liegen bleiben?
abhängig vom Füllingsstand;
bis zu 2-3 h –> House Keeper wave, Putzwave
Wohin liegen die Vorteile von multiple unit Arzneiformen in Bezug auf die Magenpassage?
ein Teil kann langsamer/ schneller passieren
Welche Mechanismen behindern die Resorption aus dem Darm?
Rücktransport, verschiedene Phasen der Weiterleitung (unregelmäßig), Transportproteine, Enzyme –> z.B. p-GP
Welche erwähnten Hilfsstoffe können wichtige Enzyme in der Darmwand hemmen?
reagieren mit Oberfläche im Darm
Polyalkylenylylidether hemmt Cytochrome
Einfluss der Nahrungsaufnahme auf die Resorption von Arzneimitteln
historische Meinung: generell Verminderung –> Arzneistoff auf leeren Magen nehmen
heutige Meinung: für jeden peroral applizierten Arzneistoff/-mittel sind die Interaktionen mit der Nahrung individuell festzustellen
retardierte –> nüchtern einnehmen
lipophile –> mit Nahrung, am besten fettreiche
Was ist zu berücksichtigen?
- Menge der Nahrung
- Zusammensetzung der Nahrung
- Zeitpunkt der Nahrungsaufnahme bezogen auf die Arzneimitteleinnahme: z.B. postprandial (nach der Nahrungsaufnahme), präprondial (von der Nahrungsaufnahme)
- Eigenschaften des Arzneistoffs
- Art der Arzneiform (schnellfreisetzende AF, Retardarzneiform, …)
Änderungen bei der Nahrungsaufnahme
Parameter: Magen // Darm
- pH-Wert: steigt // sinkt
- Viskosität: steigt // -
- Osmolalität: steigt // steigt
- Passagezeit: steigt // -
- Flüssigkeitsvolumen: steigt gewaltig // steigt
- Mobilität: Muster ändert sich
- Sekretion: Säure // Galle, Pankreassaft
Was verändert sich bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme im GIT im Vergleich zum nüchternen Zustand? Was sind die Konsequenzen?
- Bedingungen im Magen verändern sich
- mehr Flüssigkeit, höherer pH: beeinflusst Auflösungsgeschwindigkeit; basische Wirkstoffe (z.B. HIV-Proteaseinhibitor) –> langsame Auflösung; saure Wirkstoffe (z.B. Ibuprofen) –> schnelle Auflösung
magensaftresistente Überzüge können sich schnell auflösen, weil höherer pH
- Verweilet im Magen ist verlängert: säureempfindliche Arzneistoffe - Darmgewebe wird besser durchblutet
- Gallen und Pankreassaft wirken emulgierend, solubilisierend, proteolytisch
- resorptionsfördernd für lipophile Arzneistoffe
- verstärkter Abbau von proteinartigen Wirkstoffen
- Komplexbildung mit Gallensäuren möglich (Resorptionsverschlechterung)
- Metabolisierungsrate von Arzneistoffe erhöht - Leber wird besser durchblutet
- pH-Wert des Urins
- sinkt bei Eiweißreicher Nahrung
- steigt bei pflanzlicher Nahrung
- -> Einfluss auf reale Ausscheidung von Arzneistoffen
Was kann passieren wenn peroral appliziert Arzneimittel gleichzeitig mit Nahrung eingenommen werden?
- Verzögerung der Resorption:
- verzögerte, langsame Magenpassage
- magensaftresistente Arzneimittel (Sonderfall) - Verminderung der Bioverfügbarkeit
- durch veränderte physiologische Bedingungen
- Interaktion mit Nahrungsbestandteile –> bis zu 0% Bioverfügbarkeit möglich
- Enzyminduktion - Steigerung der Bioverfügbarkeit
- durch veränderte physiologische Bedingungen
- durch längere Verweildauer im GIT
- Enzymhemmung
Bedeutung der Magenpassagegeschwindigkeit
Magenpassage verzögert, Resorption verzögert
Magenpassage schnell, Resorption verlangsamt
–> Resorption vorwiegend im Dünndarm
bedeutsam für:
- schnell freisetzende Arzneiformen: Akuttherapie, z.B. Analeptika, Antidiabetika, Hypnotika
- Arzneistoffe mit hoher Löslichkeit und Permeabilität: BCS-Klasse I
- magensaftresistente AM
wenig bedeutsam bei der Dauertherapie: steady State, evtl. sogar Vorteil durch langsam, gleichmäßiges Anfluten
Die Magenpassage beeinflussende Faktoren
Nahrung: Füllungszustand des Magens, Zusammensetzung und Konsistenz
–> schneller bei großen Flüssigkeitsmengen; langsamer bei energiereicher Kost (kohlenhydratreich, sowie fettreich, feste Nahrung, eiskalte oder sehr heiße Nahrung
Physiologische Faktoren: Psyche
–> schneller bei psychischer Erregung, Liegen auf der rechten Seite; langsamer bei starken Schmerzen, Angst, Liegen auf der linken Seite, Übergewicht
Pharmaka: Wechselwirkungen
–> schneller mit Parasympathomimetika; langsamer bei Parasympatholytika, Opioide, Trizyklische Antidepressiva
Getränketemperatur und Magenpassage
sehr widersprüchliche Daten, aber sehr heiße (>50°C) nd sehr kalte (<4°C) sollen Pyloruspassage verlangsamen
ideal für schnelle Passage: lauwarmes Wasser
kohlensäurehaltige Getränke beschleunigen die Magenentleerung –> Auslösung der “Putzmotorik”
Verzögerung der Magenpassage - weitere Arzneistoffgruppen und Beispiele
Antibiotika: besser nüchtern wenn schnelle Resorption erwünscht
- -> höhere Blutspitzen –> Erreichen der MEK garantiert
- -> kürzere Verweildauer im GIT verringert Zersetzungsgefahr (Bioverfügbarkeit)
Antidiabetika:
- Sulfonylharnstoffe: unmittelbar vor der Mahlzeit einnehmen (Insulinfreisetzung)
- alpha-Glucosidasehemmer: mit dem ersten Bissen
- Metformin: nach dem Essen wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen (anderer Wirkmechanismen: Hemmung der Glukoneogenese und Glykogenolyse
- Rosiglitazon: unabhängig von der Nahrung
Hypnotika/ Sedativa: nüchtern einnehmen, da schneller Wirkungseintritt erwünscht
Magensaftresistente Arzneimittel (single unit dose)
Einnahme –> Verlassen des Magens:
- nüchtern –> 30 min bis 2h
- mit nährstoffhaltigen Getränken (z.B. Saft, Limonaden, Milch) –> > 2h (Verlängerung um Stunden möglich)
- zum oder nach dem Essen –> bis zu 11 Stunden
Einnahmehinweise zur Erzielung einer…:
- gleichmäßigen Wirkung: den einmal gewählten Einnahmemodus immer beibehalten
- früheres Einsetzen der Wirkung (rasche Magenpassage): 1-2 h vor dem Essen oder 2-3h danach einnehmen
- Schnellste Magenpassage: Einnahme vor dem Frühstück
- Problem: extrem schlechte Vorhersehbarkeit des Wirkungseintritts
- monolithische, magensaftresistente Arzneiforme eigentlich gar nicht mehr zeitgemäß und inkompatibel mit der Physiologie des IT
- -> besser: polydisperse Formen (multiple unit dose Formen)
Verminderung der Bioverfügbarkeit durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme
Zersetzung des Wirkstoffs:
längere Verweilzeit, insbesondere bei säurelabilen Stoffen (v.a. pH-Effekte)
Löslichkeit:
sinkt bei pH > 3 erniedrigt (pH-Verschiebung)
Reaktion mit Nahrungsbestandteilen:
- Milch, Milchprodukte –> Komplexbildung mit Ca (Achtung: Mineralwasser auch sehr hoher Ca-Gehalt, deshalb besser Leitungswasser) –> Tetracyclin u.a.
- Gerbstoffe, z.B. Tee, Kaffee –> Neuroleptika u.a.
- Ballaststoffe (Müsli) –> Paracetamol, Penicilline u.a
Präsystemische Elimination: Bioverfügbarkeit vermindert durch Enzyminduktion, z.B. Benpyrene (Gerilltes, Tabakrauch), CYP3A4- Induktoren
Konkurrenzmechanismen bei der Resorption, z.B. L-DOPA
Beispiel für eine Formulierung mit Ast.-Freisetzung im Colon
Gelatinekapsel mit 3 Schichten
Inhalt: Arzneistoff und organische Säure (und evtl. andere Hilfsstoffe)
im Magen: AF stabil
im Dünndarm: Schicht 1 und 2 lösen sich –> Wasser diffundiert auch Schicht 3 und löst Säure
Colon: Hülle durch Säure aufgelöst –> Wirkstoff freigesetzt
Beispiele für “nüchtern” einzunehmende Arzneimittel
- L-Dopa: Konkurrenz mit Aminosäuren (ex. Eiweiß) der Nahrung um die Aufnahme
- L-Thyroxin: bindet an Lebensmittel –> kaum Resorption, Konkurrenz mit Thyrosin am Aminosäurentransporter
- Antibiotika (Tetracycline, Chinolone, Amoxilicin): binden an mehrwertige Kationen der Nahrung –> schlecht resorbierbare Komplexe
- Bisphosphonate (Osteoporose): bilden schlecht resorbierbare Komplexe mit mehrwertige Kationen
- Eisenpräparate: mit Nahrung Fällung als unlösliche Calciumsalze mit Nahrungsbestandteilen
- Metoclopramid: Antiemetischer und prokinetischer Effekt
- magensaftreistente AM: Magenpassagezeit, pH-Wert-Erhöhung (Umhüllung beginnt sich im Magen zu lösen)
Single Unit Dose Form (SUDF) vs. Multiple Unit Dose Form (MUDF)
Wie wirken sich Nahrungsmitteleinflüsse im Vergleich zur Nüchterneinnahme auf folgende Arzneiformen aus und was ist hinsichtlich der Einnahme empfehlenswert?
SUDF:
- schnell freisetzende Formulierung: relativ geringe Verzögerung des Wirkungseintritts durch langsamere Magenpassagezeit möglich
- magensaftresistent überzogene Formulierungen: sehr lange Verweilzeiten im Magen möglich, stark verzögerter Wirkungseintritt (bis zu 10-fach)
- Retardformulierung: Freisetzung erfolgt bereits im Magen - freigesetzter Wirkstoff wird mit Nahrungsbrei weitertransportiert. Freisetzung von > 7h durch längere Verweildauer im Magen
MUDF:
- schnell freisetzender Formulierung: kaum Unterschied zu SUDF
- magensaftresistent überzogene Formulierung: Verweilzeiten im Magen gegenüber Nüchternzustand länger aber Magenpassage deutlich schneller und gleichmäßiger als bei SUDF
- Retardformulierung: Freisetzung erfolgt bereits im Magen - freigesetzter Wirkstoff wird mit Nahrungsbrei weitertransportiert.Freisetzungszeit kürzer als SUDF da gleichmäßiger weitertransportiert
Einfluss der Menge der Flüssigkeit auf die Bioverfügbarkeit
Bedeutung des Nachtrinkens!!
insbesondere wichtig bei schlecht löslichen Arzneistoffen
Senkung der Bioverfügbarkeit durch Reaktion mit Nahrungsbestandteilen
- Abnahme der Bioverfügbarkeit wegen Reaktion mit Nahrungsbestandteilen
- Komplexbildner Meprolitin –> schwer lösliche Komplexe mit Gerbstoffen
Eisen: Resorption und Bioverfügbarkeit bei Nahrungsaufnahme
Resorption:
- aktiver Transport (Fe2+-DMT1 “divalent metal ion transporter”) + passive Diffusion
- liegt in pflanzlicher Nahrung aus Fe3+ vor und wird muss in den Enterozyten zu Fe2+ reduziert werden (Ferro-Reduktase)
- Fe2+ besser löslich
- Fe3+ schwer löslich: liegt bereits bei saurem pH ca. 4 als schwer lösliches Hydroxid vor
- reduzierende Stoffe wie Ascorbinsäure fördern Eisenresorption (–> Fe2+)
- “Häm-Eisen” (tierisches) ist zweiwertig und besser bioverfügbar als pflanzliches Eisen (Fe3+)
BV mit Nahrungsaufnahme:
Eisenpräparate ca. 1h vor dem Essen einnehmen (auch andere Metallionen wie Zn)
Erhöhung der Bioverfügbarkeit durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme
Auflösungsverbesserung:
- durch Fette und Gallensäuren (Griseofulvin, Chloroquin, Ciclosporin
- auch bei sauren Getränken Resorptionsverbesserung beobachtet (Itraconazol)
längere Verweildauer im Dünndarm: Ganciclovir, Erythromycinester
Verminderung der Metabolisierung:
- erniedrigt durch Enzymkonkurrenz bei Metabolisierung (First Pass): Propranolol, Metoprolol
- CYP3A-Hemmung durch Nahrungsbestandteile
- Steigerung der Leberdurchblutung –> schnellere Leberpassage (Propranolol, Spironolacton)
Beispiele für Inhibitoren und Induktoren der CYP3A4
Inhibitoren: Grapefruit-Saft
Erythromycin, Clarithromycin, Cylcosporin, Intraconazol
Induktion: Barbiturate, Carbamazepin, Griseofulvin, Phentoin, Rifampicin, Johanniskraut
Andere Substrate des CYP3A4 (Beispiele): Amiodaron, Alprazolam, Buspiron, Cisaprid, Cyclosporin, DIltiazem, Erythromycin, Felodipine, Indinavir, Midazolam, Nifedipine, Chinidin, Ritonavir, Sertalin, Sildenafil, Simvastation, Warfarin, etc.
Retardarzneimittel und Nahrungsaufnahme
- besser nach dem Essen
- variabel
- Formulierung und Wirkstoffeigenschaften sind entscheidend
- Angaben des Herstellers beachten (Beipacktext)
- nicht zu schnelle Passage
- höhere Dosis (dose Dumping)
Einnahmehinweise von Arzneimitteln
- Einnahme vor dem Essen: AM auf leeren Magen, mit viel Wasser nachspülen, damit Weiterbeförderung in den Darm schnell erfolgt und volle Wirkung schnell entfaltet wird (ca. 1 bis 1/2 Stunde vor Essen)
- Einnahme während des Essens oder zur Mahlzeit: unmittelbar nach der Mahlzeit (oder zwischendurch) mit jeweils viel Wasser
- Einnahme nach dem Essen: etwa 1/4 Stunde nach dem Essen mit viel Wasser
- Einnahme zwischen den Mahlzeiten: etwa 2 Stunden nach dem Essen mit viel Wasser (auf leeren Magen)
- nüchtern: 1/2 bis 1h vor dem Essen oder frühestens 2h nach dem Essen
Einnahmehinweise: was bedeutet 1x am Tag, 2x am Tag, 3x am Tag?
- 1x täglich: einmal am Tag immer zur gleichen Uhrzeit (+/- 2h)
- 2x täglich: Dosis auf 2 Zeitpunkte aufteilen (alle 12h, morgens und abends +/- 1h)
- 3x täglich: alle 8 Stunden (+/- 1/2 Stunde genau), morgens, mittags, abends –> häufig ungenau, Zeitunterschied über Nacht oft mehr als 8 Stunden
Allgemeine Richtlinien für die p.o. Einnahme von Arzneimitteln
- Arzneimittel immer mit viel Wasser einnehmen
- Einnahme mit Kaffee, Tee, Milch, Grapefruitsaft vermeiden
- magensaftresistente Arzneiformen: nur “nüchtern” zwischen den Mahlzeiten nehmen (Ausnahme: Pankreas-Enzyme)
- Retardarzneiformen immer im gleichen Abstand zum Essen einnehmen (möglichst nach dem Essen)
- retardierte und magensaftresistente AM niemals zermörsern, zerteilen
- AM die akut wirken sollen immer nüchtern verabreichen
Einnahmehinweise (Beipackzettel) beachten und Patienten hinsichtlich der richtigen Einnahme beraten!
Das Biopharmazeutische Klassifikationssystem
Mit dem Konzept des BCS kann anhand bestimmter physikalisch-chemischer Charakteristika von Wirkstoffen eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob gegebenenfalls auf eine Bioäquivalenzstudie verzichtet werden kann oder nicht.
Hauptkriterien: Wasserlöslichkeit und die Resorbierbarkeit im GIT
Die Richtlinien sind nur gültig für schnell freisetzende Medikamente, die in fester Form oral verabreicht werden.
Betroffen sind Hersteller von Generika auch als Unternehmen, die Änderungen an ihren in klinischen Studien befindlichen oder bereits auf dem Markt eingeführten Medikamenten vornehmen.
Die Richtlinie erlaubt den Verzicht auf die angesprochenen in vivo Studien, wenn es möglich ist, die Formulierung in das BCS-System einzuordnen.
Hierzu muss das Medikament im ersten Schritt folgende Kriterien erfüllen:
- hohe Löslichkeit: höchste Dosisstärke der Darreichungsform löst sich in maximal 250 ml Wasser über einen pH-Bereich von 1 bis 7,5
- hohe Permeabilität: die absolute Bioverfügbarkeit beträgt mindestens 90%
Erfüllt eine Formulierung diese Kriterien –> als Klasse I Substanz nach BCS eingeordnet
Einordnung nach einem Schema mit vier Klassen:
- Klasse I: Löslichkeit hoch, Permeabilität hoch, schnelle Auflösung –> optimal
- Klasse II: Löslichkeit niedrig, Permeabilität hoch
- Klasse III: Löslichkeit hoch, Permeabilität niedrig
- Klasse VI: Löslichkeit niedrig, Permeabilität niedrig
Bei Klasse I kann auf in-vivo Bioäquivalenzstudien verzichtet werden wenn die in vitro Daten von Referenz und Testpräparat vergleichbar sind
weitere Prüfungen Klasse-I-Substanz
Folgende Kriterien müssen erfüllt sein:
- Freisetzungsgeschwindigkeit hoch:
- bei pH 1; 4,5; 6,8 in 900ml nach USP Methode
- mind. 85% der AS lösen sich < 30 min
- Test- und Referenzformulierungen sollen ähnliches Auflösungsprofil zeigen (wird mathematisch analysiert)
- wenn sich > 85% der Test- und Referenzformulierungen sich < 15 Minuten in allen drei Medien auflösen –> Vergleich der Auflösungsprofile überflüssig - Stabilität hoch: AS-Zersetzung in Formulierung nach 3h bei 37°C <5%
Zusätzlich sollte(n):
- die Formulierung kein enges Wirkungsfenster haben (–> große therapeutische Breite)
- nur zugelassene Hilfsstoffe verwendet worden sein –> auch in HSt. Variationen möglich
- größere Mengen von Oberflächen aktiven Substanzen vermieden werden
zentrale Fragen des BCS
Was ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt für die Resorption?
Auflösung, Magenentleerung, Resorption
oder ist der Resorptionsprozess von den pH Bedingungen abhängig?
BCS: Absorption und Aufschluss von in vitro Verhalten auf in vivo
Klasse I:
- Absorption: kontrolliert durch Magenentleerung (abhängig ob nüchtern/ nicht nüchtern)
- in vitro ähnlich in vivo?: ja, wenn in vitro-Freietzungsgeschwindigkeit langsamer als die Magenentleerung
Klasse II:
- Absorption: kontrolliert durch die Freisetzung
- in vitro ähnlich in vivo?: ja, wenn in vitro und in vivo Freisetzungsgeschwindigkeit ähnlich
Klasse III:
- Absorption: unabhängig von der Freisetzung
- in vitro ähnlich in vivo?: limitiert bis nein, Absorption ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt
Klasse IV:
- Absorption: von Fall zu Fall unterschiedlich
- in vitro ähnlich in vivo?: eingehende Prüfung, welcher Prozess (Freisetzung/ Absorption) der langsamere ist
- Klassen I und III: auf Bioäquivalenzsutdien am Menschen kann verzichtet werden, wenn in vitro Freisetzungsuntersuchungen zweier Produkte keine wesentlichen Unterschiede zeigen
- Klasse III: reduzierte Resorptionsraten, wenn Hilfsstoffe vorhanden sind, die die Passage im oberen Darmabschnitt beschleunigen - Magenpassagezeit kritisch
- Klasse II: Formulierungseinflüsse entscheidend - in-vitro Freisetzungsdaten kritisch
- Klasse IV erfordert immer Bioäquivalenzstudien
Konsequenzen des BCS: grobe Abschätzung des Einflusses der Nahrung auf Absorption
- Klasse I: entweder keinen Einfluss oder verzögert
- Klasse II: erhöht mit fettreicher Nahrung
- Klasse III: meist vermindert, Verzögerung der Resorption
- Klasse IV: geringe Absorption mit und ohne Nahrung
Konsequenzen des BCS: Was kann man tun um die Bioverfügbarkeit zu verbessern?
- Klasse I: ist schon optimal, ist erstrebenswerter Zustand
- Klasse II: Löslichkeitsverbesserung (Mikronisierung, Salzbildung, feste Dispersion, Amorphisierung, Zugabe von Tensiden, Nano-/Mikropartikel, Cyclodextrin-Komplexe
- Klasse III: Resorptionsverbesserung ( Hilfsstoffe, Effluxhemmer, Kapselformulierung mit lipophilen LM, Berücksichtigung der Magenpassagezeit
- Klasse IV: Löslichkeitsverbesserung und Resorptionsverbesserung (Prodrug, Salzbildung, Cosolventien, Tensidzusatz, Kapselformulierung mit lipophilen LM, Qanopartikel, Liposomen, Lyophilisation)
Kinetik bei wiederholter Gabe
Dosierintervall»_space; t 1/2: große Zeitfenster ohne Effekt
Dosierintervall «_space;t 1/2: Kumulation
Dosierintervall = t 1/2: steady state –> optimal
Prinzipien der Wirkungsverlängerung von Arzneistoffen
Verlängerung der Liberation:
- chemisch: Bildung schlecht löslicher Salze, Bildung schlecht löslicher Prodrugs
- galenisch:
+ Wirkstoffauflösungsgeschindigkeit sinkt: Partikelgröße steigt, Adsorption an Hilfsstoffe
+ Senkung der Freisetzungsrate aus der AF: Diffusionsbarrieren, Quellung (Diffusion + Erosion), chemisch (Boerosion), physikalisch (therapeutische Systeme)
Verzögerung der Resorption:
- therapeutisch: Applikationsort mit langsamer Resorptionsgeschwindigkeit (s.c.) –> größere Dosis setzbar
- chemisch: Prodrug
Verzögerung der Biotransformation:
- therapeutisch: Enzyminhihition (Gabe von Zweitsubstanz)
- chemisch: Prodrug
Verzögerung der Verteilung/ Ausscheidung:
- therapeutisch: Verringerung der Ausscheidungsgeschwindigkeit durch andere Arzneistoffe
- chemisch: Prodrug
Die wichtigsten Freisetzungsarten aus peroralen Arzneiformen
- schnell: intermediäre oder fast release
- verzögert (delayed): Freigabe zu einem anderen Zeitpunkt oder anderem Zeitpunkt oder an einem anderen Ort –> z.B. Magensaftresistenz
- verlängert (prolonged): langsam, hinhaltend, protrahiert –> Initialdosis
- hinhaltend (sustained): gleichmäßig, konstant hinhaltend –> Initialdosis
- gestaffelt (repeat): wiederholt, layered time action –> Initialdosis
bei Freisetzung 0. Ordnung ist Initialdosis nötig, da sonst zu lange bis wirksame Konzentration erreicht ist
Voraussetzungen und Kriterien seitens des Arzneistoffs für die Entwicklung von Retardarzneiformen
- Passende Indikation
- gute und rasche Resorption im GIT
- kurze bis mittlere Eliminationshalbwertszeiten
- geringe Einzeldosis
Voraussetzung: sachgemäße Anwendung (bei überzogenen Arzneiform)
Nachteil: schwieriger herzustellen und daher teurer als schnell freisetzende AF
Passende Indikation von Ret. AF
- konstanter Blutspiegel
- Therapie von chronischen Erkrankungen
- typische Wirkstoffklassen: Betablocker, Ca-Antagonisten, Antiarrhythmika
keine Retardieren erstrebenswert bei z.B.:
- Einschlafmitteln oder oralen Antidiabetika (schneller Wirkungseintritt)
- ACE-Hemmer (lange HWZ, große therapeutische Breite)
gute und rasche Resorption von Ret. AF
nicht eignen sich z.B.:
- starke Säuren und Basen
- Substanzen die nur in bestimmten Abschnitten des GIT resorbiert werden (Absorptionsfenster)
- Stoffe, die bei den physiologischen Bedingungen im GIT zersetzt werden
Erythromycin im Magen, Salicylsäure in Darmwand, etc.
Arzneistoff muss rasch resorbiert werden, damit Freisetzung geschwindigkeitsbestimmender Schritt ist (Resorptions-HWZ < 1,5h). Das setzt natürlich eine gewisse Löslichkeit und Lipophilie und eine kleine Molekülgröße voraus
kurze bis mittlere Eliminationshalbwertszeiten
- Retardierung nicht sinnvoll bei AS mit langen biologischen HWZ (> 10h, z.B. Langzeitsulfonamide
Warum? - wenn Magen-Darm-Passagezeit (ca. 7h) geringer ist als HWZ kein Vorteil gegenüber einer normalen Mehrfachapplikationen - am besten sind AS mit (mittleren) HWZ zwischen 1 und 10h geeignet, der Großteil aller Arzneistoffe
- bei extrem kurzen HWZ –> große Wirkstoffdosen vorlegen –> Problem mit Arzneiformgröße
geringe Einzeldosis
- Retardarzneiformen enthalten ein mehrfaches der Einzeldosis
- bei hoch dosierten Arzneistoffen werden Retardarzneiformen zu groß und sind nicht mehr applizierbar
Retardarzneiformen mit Barrieren
Membrankontrollierte Diffusion:
- wasserunlösliche Überzüge (Tabletten, Granulate, Pellet, Pulver –> Kombination schnell/ langsam freisetzend, in Kapsel)
- Freisetzung 0. Ordnung
- nicht teilbar
pH-abhängige Auflösung der Membran:
Bsp. magensaftresistente Arzneiformen: sind keine Retardarzneiformen im engeren Sinn, da gezielte Wirkstofffreisetzung erst im Darm (delayed release), keine Diffusionskontrolle
Matrixkontrolliere Diffusion (Matrix-Einbettung):
- Diffusion aus unlöslicher Gerüst-Matrix (porenfrei, porenhaltig)
- Polymere: oft HPMC –> (diffundiert, wird herausgewaschen), Fette, Wachse
- Tabletten, Pellets
- Freisetzung nach Quadratwurzelgesetz (nicht nach 0. Ordnung, sondern werden immer langsamer herausgewaschen) –> meist aber komplexerer Freisetzungsmechanismus da auch Quellung
- Vorteil der Teilbarkeit, aber Veränderung der Kinetik
Quellungskontrollierte Freigabe (Hydrogelmatrix):
- Quellung der Matrix –> Ausbildung einer Gelbarriere
- komplexer Freisetzungsmechanismus: Quellung –> Auflösung –> Diffusion durch das Gel –> Abbau (Erosion) des Gels
- häufig wird HPMC als Matrixbildner verwendet
Bioerosionssysteme (Erosionsdepots, biochemischer Abbau):
- ähnlich wie bei Implantaten
- komplexer Freistzungsmechnanisums
spezielle perorale Abgabesysteme
OROS (orale therapeutische Systeme)
- Einkammersystem
- Zweikammersystem
- Freisetzung 0. Ordnung, auch unabhängig vom pH-Wert
