Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz Flashcards
Bioverfügbarkeitskenndaten aus der Blutspiegelkurve
TK…… minimale toxische Konzentration
MEK….. minimale effektive (therapeutische, wirksame) Konzentration
WB….. Wirkungsbeginn
WE…… Wirkungsende
I…… Wirkungsintensität
TB…… Therapeutische Breite (TK bis MEK)
AUC…. Area Under the Curve (verfügbare Wirkstoffmenge)
cmax….. Blutspeigelmaximum zum Zeitpunkt tmax
tmax……. Blutspiegelmaximalzeit
Blutspiegelkurve zeigt nur die langsamen Prozesse, schnelle haben keine Auswirkung auf die Kurve (außer Spezialfälle)
Die Fläche unter der Kurve (AUC) als Hauptzielgröße
“Prinzip der korrespondierenden Flächen”:
Die Fläche unter der Blutspiegelkurve ist unabhängig von der Resorptionsgeschwindigkeit und zu der tatsächlich im Blut erschienenen Dosis proportional
–> wenn gleiche Mengen aus der Arzneiform freigesetzt und resorbiert werden, ist die AUC unabhängig von der Applikationsart
Historisches: “Pille”
W. Upjohn: “Friable Pill”
früher im Arzneibuch beschrieben
verklebt mit Öl/ wässriger Grundlage –> Wurst –> teilen –> zu Pille formen
Dosis überall ca. gleich
Probleme: Hygiene, zu viel Klebstoff –> Pille verlässt den Körper unverändert
Absolute Bioverfügbarkeit
beschreibt das Ausmaß (nicht die Geschwindigkeit) mit der der Wirkstoff aus einer Arzneiform im Vergleich zu einem i.v. verabreichten Standard verfügbar ist
Abhängig von:
- Eigenschaften des Wirkstoffes: physikalische, chemische, pharmakokinetische (insbesondere Biotransformation)
- Eigenschaften der Arzneiform
- physiologische Bedingungen am Applikationsort
Bei neuen Präparaten (Originator):
wird absolute Bioverfügbarkeit festgestellt
gehen in klinische Studien
–> Arzneiform in Entwicklung wird schnell festgelegt
Bioverfügbarkeit bei der peroralen Applikation
Wirkstoff in Arzneiform im GIT (keine Auflösung) –>
Wirkstoff gelöst im GIT (keine Resorption, chemischer/ enzymatischer Abbau –> abhängig von Größe) –>
Wirkstoff an Darmwand in der Leber (First pass Metabolismus) –>
Wirkstoff im Blutplasma –>
Elimination oder systemische Zirkulation
Pharmazeutische Verfügbarkeit
Verfügbarkeit sinkt mit zunehmender Komplexität der Arzneiform
Beispiel:
Kapseln mit reinem Wirkstoff –> Kapseln mit Wirkstoff und Hilfsstoff –> Granulatformen mit Wirkstoff und Hilfsstoff –> Tablette mit Wirkstoff und Hilfsstoff
Bioverfügbarkeit und Wirkung
Zusammenhang zwischen Plasmaspiegel und Wirkung: Zwischen Arzneistoffkonzentration im Blut und therapeutischem Effekt (Toxizität) besteht für die meisten Arzneistoffe keine lineare Abhängigkeit
Bildung aktiver Metaboliten:
Bioaktivierung eines Arzneistoffes
inaktives Prodrug –> aktiver Arzneistoff
Bioverfügbarkeitsstudien dienen lediglich der Ermittlung der Wirkstofffreisetzung unter physiologischen Bedingungen inklusive der anschließenden Resorption
==> Die Bioverfügbarkeit des applizierten Arzneistoffes charakterisiert nicht zwingend die pharmakologische Wirkung
relative Bioverfügbarkeit
–> abhängig von der Arzneiform !!!
Referenz:
- meist Arzneispezialität des Originators (Erfinderpräparat) oder Arzneistofflösung, Arzneistoffsuspension
- Bewertung des Arzneimittels in Entwicklungsform
- Vergleich verschiedener Arzneiformen am gleichen Appliaktionsort, z.B. Tablette und Kapsel
- Vergleich mit Nachahmepräparat (Generikum) und pharmazeutischen Alternativen
Bioäquivalenz (alternative Definition)
Gleichwertigkeit der Bioverfügbarkeit (cmax, AUC und evtl auch tmax) zweier Arzneimittel mit demselben Wirkstoff in derselben Dosis, wenn sie Probanden in gleicher Wiese verabreicht wurde
Pharmazeutische Äquivalenz
–> keine wesentlichen Unterschiede in der pharmazeutischen Qualität
- Identität (exakt gleicher Wirkstoff, chemisch äquivalent)
- Wirkstoffgehalt (gleiche Dosis)
- Darreichungsform
- Qualität (Reinheit, Dosierungsgenauigkeit)
- Applikationsort
Pharmazeutische Äquivalenz bedeutet nicht immer automatisch Bioäquivalenz !!!
–> sind WS-HS-WW immer noch die gleichen nach Chargenwechsel?
Bedeutung der pharmazeutischen Äquivalenz
zwei in der gleichen Arzneiform formulierten Arzneimittel mit gleicher Wirkstoffdosis müssen nicht notwendigerweise den dienten therapeutischen Effekt zeigen
Unterschiede in
- Hilfsstoffzusammensetzung (Menge, Art)
- physikalische Eigenschaften (Teilchengröße, Kristallform)
- Herstellungsverfahren (Pressdruck, Granulierungsverfahren, Überzug, …)
- auch in Farbe, Form, Geschmack, Verpackung und Haltbarkeit –> psychologische Effekte !!!
Therapeutische Äquivalenz
Innerhalb gewisser Grenzen identische Wirkung und Nebenwirkungsprofil
Weil der Nachweis der therapeutischen Äquivalenz mit klinischen Studien einen sehr großen Aufwand darstellt, wird er meist indirekt durch den Nachweis von Bioäquivalenz geführt
Zwei Präparate sind in jedem Fall therapeutisch äquivalent und austauschbar, wenn sie:
Bioäquivalente und pharmazeutische Äquivalente sind, entsprechend deklariert sind und nach den GMP-Richtlinien produziert werden und in Bezug auf äußere Merkmale (Aussehen, Größe) vergleichbar sind (Einfluss auf die Compliance)
Generika
“Nachfolgepräparate”:
- gleicher Wirkstoff
- gleiche Darreichungsform
- gleicher Applikationsweg
- gleiche Dosierung
- gleiche Indikation
–> Pharmazeutische Äquivalent, vergleichbare pharmazeutische Qualität, Bioäquivalenz
–> im wesentlichen gleiche biopharmazeutische Eigenschaften (“essentially similar”) und demnach therapeutisch gleichwertig
==> sind mit dem Originalpräparat austauschbar
Warum Generika?
Instrument zur Kostensenkung im Gesundheitswesen
- kommen nach Ablauf des Patents für Originator auf den Markt –> Grund: Patent läuft 10 - 15 Jahre, damit das Originalpräparat die Entwicklungskosten einspielen kann
- da keine hohen Entwicklungskosten entstehen, sind diese günstiger (30-70%)
- müssen gegenüber Originalpräparat gleiche Wirkung und gleiche Qualität haben
- anderer Name, andere Verpackung
- unterscheiden sich oft in Form/ Farbe vom gewohnten Medikament
Bioäquivalenzentscheidung durch den Pharmazeuten/ Apotheker
Die Bioverfügbarkeit und vor allem die Bioäquivalenz sind Primär abhängig von der Arzneizubereitung und ein Teilaspekt der Qualitätssicherung eines Arzneimittels –> wesentlicher Aufgabenbereich des Apothekers/ Pharmazeuten
Der Apotheker sollte gut über Alternativ- bzw. Substitutionspräparate (Generika) eines Arzneistoffs informiert sein.
–> Beratung
–> Kostensenkung im Gesundheitswesen
Therapeutische Alternativen
“Me too”-Präparate (Analogpräparate) wie z.B.
- ACE-Hemmer (Lisinopril, Perindopril, Quinapril, …)
- nicht Steroidale Antipholgistika (Ibuprofen, Fluriprofen, Ketoprofen, …)
- Chinolonantibiotika (Enoxacin, Ofloxacin, Ciprofloxacin, …)
oder anderer Angriffspunkt, aber ähnlicher therapeutischer Effekt
- Angiotensin II Antagonisten (Lorsartan) vs. ACE-Hemmer (Perindopril)
Therapeutischer Austausch = Abgabe einer Therapeutischen Alternative
- nur nach vorheriger Absprache mit dem Verschreiben
- Ziel: maximalen therapeutischen Nutzen für Patient und Sicherstellung des sichersten, wirksamsten und wirtschaftlichsten Nutzen von Arzneimitteln
Wie kann die therapeutische Äquivalenz geprüft werden?
- klinische Prüfung: am sichersten, aber sehr aufwendig und teuer
- pharmakokinetische Studien (Bioverfügbarkeitsstudien/ pharmakodynamische Studien: Patientenkollektiv ausreichend, passende Studienbedingungen
- in vitro Tests (Dissolution –> Paddle- oder Drehkorbmethode): Gültigkeit eingeschränkt
Studiendesign (Versuchsplan) einer Bioäquivalenzstudie
- Auf der Basis der physikalisch-chemischen und pharmakokinetischen Daten des Arzneistoffes
- Minimierung von Versuchsfehlern (adäquates Studiendesign, passende Analytik, ausreichende pharmazeutische Qualität der Proben) –> Pharmazeuten involviert
- Sorgfältige Aufzeichnungen zu Test- und Refernzpräparaten, Arzneistoff, Chargennummern, applizierte Dosis, Arzneiform, Hilfsstoffe
- single dose Design: Plasmaspiegelkurve (Harnausscheidungskurve) nach der Gabe einer Einzeldosis
- multiple dose Design: Plasmaspiegelkurve (Harnausscheidungskurve) nach Mehrfachapplikation (chronisch-therapeutische Ansätze) entsprechend dem vorgesehene Dosierungsschema; notwendig bei z.B. nicht-linearer Kinetik oder Produkten mit modifizierter Freisetzung (retardierte Arzneiformen)
Auswahl der Probanden
Probanden = gesunde Versuchspersonen
vs.
Patienten = kranke Personen (Erprobung eines therapeutischen Effekts bei einer bestimmten Krankheit, liefern zusätzlich pathophysiologische Gesichtspunkte –> Pharmakodynamik !!! )
Anzahl der Probanden (Größe des Stichprobenumfanges) ist abhängig vom nachzuweisenden Unterschied, also der Streuung (Variabilität) der Ergebnisse (>12, meist bis 20)
Einschlusskriterien:
- Alter zwischen 18 und 55 Jahren
- keine akuten oder chronischen Erkrankungen
- kein erhebliches Unter- oder Übergewicht (BMI zwischen 18,5 und 24,9)
Ausschlusskriterien:
- wesentliche Erkrankungen in den letzten 4 Jahren vor Studienbeginn
- auffälliger Befund bei internistischen Untersuchungen bzw. klinisch-chemischen Laborwerten
- Einnahme von Arzneimitteln in den letzten 7 Tagen vor Studienbeginn
- medikamentöse Dauertherapie
- schwere allergische Erkrankungen
- Herz-, Leber-, Nieren- oder Darmerkrankungen
- Schwangerschaft
- Abusus (Alkohol, Nikotin, Suchtgifte)
- u.a.
Applikationsplan
Jedem Probanden werden im Laufe einer Studie Test- und Standardsubstanz nach einem randomisierten Applikaitonsschema verabreicht, um individuelle Unterscheide zu minimieren
Crossover-verfahren: Proband 1 erhält A, danach B; Proband 2 erhält B, danach A usw. –> zweifaches Crossover- Design (1 –> A, B, C; 2 –> B, C, A; 3 –> C, A, B usw. ==> dreifaches Crossoverdesign)
Die Applikaitonsbedingungen werden standardisiert (Einnahmezeitpunkt, Nahrung- und Flüssigkeitszufuhr, körperliche Aktivität der Testpersonen)
Auswaschphase: Die Applikationsintervalle müssen bei Single-Dose Prüfungen eine vollständige Elimination des Arzneistoffs gewährleisten (5-6 Halbwertszeiten)
Messzeitpunkte und Analytik
Analysenmethode: selektiv, richtig, präzise (meist HPLC)
Messzeitpunkt: Konzentrations-Zeit-Kurve muss gut beschreibbar sein (13 - 15 Messpunkte) –> Blutabnahme am Beginn in kürzeren Abständen
Terminaler Flächenanteil: die AUC nach dem letzten Messpunkt sollte <20% der gesamten AUC sein, muss extrapoliert werden
Auswertung der Ergebnisse
wichtige Kenngrößen: AUC, cmax, tmax
Statistik: Mittelwert, Standardabweichung oder ähnliche statistische Analysen, z.B. Varianzanalyse
Bioäquivalenztest (Berechnungsschritte)
- Mittelwert der errechneten relativen Bioverfügbarkeiten
- Berechnung der Standardabweichung des Mittelwerts
- Berechnung des 90%-Konfidenzbereichs
Berechnung der Grenzen der relativen Bioverfügbarkeitt der Testpräparates
Bioäquivalenzentscheidung
Bioäquivalenz bewiesen: gesamter Vertrauensbereich liegt innerhalb von 80-125% der relativen Bioverfügbarkeit
Bioinäquivalenz: außerhalb des 80-125% Bereichs
Bioäquivalenz nicht bewiesen: Vertrauensbereich überschneidet nur teilweise mit dem 80-125% Bereich
Für die Entscheidung “Bioäquivalenz nicht bewiesen” gibt es 2 Gründe:
- es liegt tatsächlich Bioinäquivalenz vor
- durch ein ungenügendes Versuchsdesign (z.B. uzt geringe Probandenzahl) ist der Nachweis der tatsächlich vorliegenden Bioäquivalenz nicht möglich
in speziellen Fällen (z.B. geringer therapeutischer Breite) kann das Intervall verringert werden
Bewertung der Zielgrößen bei Bioäquivalnzentscheidungen
drei Arzneistoffe werden miteinander verglichen
Fall A: AUCs sind gleich, aber eine Kurve erreicht nicht die MEK –> Unterschiede in der Wirkungsintensität (Verhältnis ka zu ke, ke aber konstant)
Fall B: Kurven besitzen gleiche Blutspiegelmaxima und gleiche Wirkunsintensitäten, aber die Fläche unter den Kurven sind verschieden –> Unterschiede in der Wirkungsdauer und im WIrkungseintritt (o.g. Verhältnis gleich, aber unterschiedliche ka, ke)
Fall C: Alle Kurven sind flächengleich und therapeutisch wirksam –> Zeit bis zum Wirkungseintritt ist verschieden (wie bei Fall A)
Bewertung Cmax bei Bioäquivalenzentscheidungen
- -> Intensität der Wirkung
- -> Nebenwirkungsrisiko
Sollte ebenfalls zwischen 80 und 125% liegen
In speziellen Fällen (z.B. geringer therapeutischer Breite) kann das Intervall verringert werden.
Auch breitere Bioäquivalenzbereiche können akzeptiert werden (75-133%) wenn bei Wechsel des Präparates keine Beeinträchtigung der Sicherheit oder des therapeutischen Effektes zu erwarten ist. Die Akzeptanz dieser Grenzen muss aus therapeutischer Sicht vertretbar sein.
relativer Blutspiegelmaximalwert: Quotient der cmax von Test und Referenz
Bewertung Tmax bei Bioäquivalenzentscheidungen
–> Zeit bis zum Wirkungseintritt
Bewertung dieser Zielgröße wird nur in bestimmten Fällen gefordert, wenn schnelle Freisetzung klinisch relevant ist oder sich nachteilige Effekte ergeben können
Ähnlich wie bei cmax muss für jede Substanz festgelegt werden ob Abweichungen therapeutisch vertretbar sind oder nicht
relative Blutspiegelmaximalzeit: Quotient der tmax von Test und Referenz
Faktoren, die die Plasmakonzentration-Zeit-Kurve beeinflussen
Pharmakokinetische Faktoren:
- Distribution (Verteilungskoeffizient, pga, Eigenschaften der Verteilungsräume)
- Clearance
- hepatischer First-Pass-Effekt
- Metabolismus
- pathophysiologische Veränderungen der Metabolisierungs- oder Eliminierungsfähigkeit
- Chronopharmakokinetik
Resorptionsbeeinflussende Faktoren:
- Eigenschaften des AS (Löslichkeit, Lösungsgeschwindigkeit, pka, Verteilungskoeffizient)
- Eigenschaften der AF
- Eigenschaften des Resorptionsortes
- Eigenschaften der physiologischen Flüssigkeiten (GIT-Flüssigkeiten, Gewebsflüssigkeiten)
- Durchblutung
- pathophysiologische Veränderungen (z.B. Morbus Crohn, Zöliakie, Malabsorptionssyndrome)
- prähepatischer FPE
- Resorptionsmechanismus
- gastrointestinale Mobilität
- exogene Faktoren (z.B. Nahrung, physische und psychische Belastung)
Experimentelle Faktoren:
- Studiendesign und Durchführung
Stellenwert der Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz
“Bioverfügbarkeitsuntersuchungen sind im Allgemeinen nicht allein ausreichend für den Beleg der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einer neuen gallischen Formulierung, es sei denn, es wird Bioäquivalenz zu einem Referenzpräparat belegt”
Grundsätzlich sind Bioverfügbarkeitsstudien nur notwendig wenn ein Resorptionsschritt erforderlich ist.
absolute Bioverfügbarkeit –> bei neuen Arzneistoffen ausnahmslos !!!
relative Bioverfügbarkeit (Bioäquivalenz) –> bei Nachahmepräparaten, pharmazeutischen Alternativen
immer bei: Bioverfügbarkeitsproblemarzneistoffen, kritischen Arzneiformen und Applikationswegen, bestimmten Indikationsgebieten (lebensbedrohliche Erkrankungen)
Liste der Bioverfügbarkeitsproblemarzneistoffe
Kennzeichnungen:
- ja –> Stoffe mit problematischer Bioverfügbarkeit
- nein –> gelten nicht als Stoffe mit problematischer Bioverfügbarkeit
- ja (unzureichende Datenlage) –> eine Bioverfügbarkeitsstudie ist einzureichen oder es ist anhand von wissenschaftlichen Erkenntnismaterial zu belegen, dass auf eine Bioverfügbarkeitsstudie verzichtet werden kann
–> veraltet
==> heute: Biopharmazeutisches Klassifikationssystem (BCS)
allgemeine Eigenschaften von Bioverfügbarkeitsproblemarzneistoffen
Arzneistoffe, die…
… aus pharmakodynamischer Sicht:
- eine geringe therapeutische Breite aufweisen: steile Dosis-Wirkungs-Beziehung, Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen
… aus pharmakokinetisher Sicht:
- eine nicht lineare (dosisabhängige) Kinetik im therapeutischen Bereich zeigen
- einem hohen FPE unterliegen (> 70%)
- eine geringe Resorptionsquote (< 30%) oder ein Resorptionsfenster aufweisen (Resorption in eng begrenzten Bereich des GIT)
- schnell eliminiert werden und daher schnell freigesetzt und resorbiert werden müssen
… aus physikalisch-chemischer Sicht:
- eine schlechte Löslichkeit aufweisen (< 0,1% in. Puffer pH 7 oder 0.1 M HCl)
- eine geringe Auflösungsgeschwindigkeit besitzen (< 50% in 30 Minuten)
- schlecht benutzbar sind oder die Partikelgröße kritisch ist
- am Resorptionsort chemisch nicht stabil sind (saurer Mageninhalt)
- in verschiedenen Kristallformen vorliegen können (insbesondere megastabile Modifikationen) –> teilweise Kristallform deshalb im Arzneibuch vorgegeben
Kritische Arzneiformen und Applikationswege
–> nur wenn Arzneistoff systemisch wirken soll !!!
Perorale Zubereitungen mit modifizierter Wirkstofffreisetzung:
- Retardarzneimittel
- magensaftresistent überzogene Arzneimittel
- orale therapeutische Systeme
Arzneiformen zur rektalen oder vaginalen Anwendung: kleine Resorptionsfläche, wenig Flüssigkeitsvolumen
Arzneimittel zur Resorption über die Haut: hohe Resorptionsbarriere, insbesondere transdermale therapeutische Systeme
Präparate zur Resorption über die Mund-, Nasen- oder Lungeschleimhaut
Depotformen zur intramuskulären oder subkutanen Applikation: Resorptionsschritt erforderlich, wässrige Lösungen sind ausgenommen
Implantate
Kritische Indikationsbereiche die Bioäquivalenzstudien (meist) zwingend erfordern
- Antiarrhythmika
- Antidepressiva
- Antidementiva
- Antidiabetika
- Antiepileptika
- Antikoagulanzien
- Arzneimittel zur antiinfektiösen Therapie: Antibiotika, Chemotherapeutika, Antimykotika, antiparasitär wirksame Substanzen, Virustatika
- Antiparkinsonmittel
- Antiasthmatika
- Herzglykoside
- Hormone und hormonell wirksame Substanzen
- Immunsuppressiva und Interferone
- Koronartherapeutika
- Neuroleptika
- Opioid-Analgetika
- Zytostatika
Schlussfolgerungen zu Generika
Generika sind meistens so sicher wie Originatorpräparate
- Unterschiede zwischen Generika und OP können klinisch relevant sein
- Vorsicht bei Arzneistoffen mit enger therapeutischer Breite
- Bioäquivalenz eines Generikums wird nur gegen OP aber nicht gegenüber anderen Generika geprüft –> für Wirkstoffe enger therapeutischer Breite wird ein Wechsel nicht empfohlen
Generikaverordnungen nehmen zu
Akzeptanz bei Ärzten und Patienten nimmt zu
Durch Generika kann Geld im Gesundheitswesen gespart werden, aber im Vergleich zu Gesamtkosten in das Einsparungspotenzial gering
Empfehlungen für die Substitution mit Generika
- Vermeidung eines häufigen Präparatewechsels: insbesondere bei Indikationen, die eine besonders gute Einstellung des Patienten und eine konstante medikamentöse Therapie erfordern, sowie bei Stoffen mit enger therapeutischer Breite
- Auswahl von therapeutisch gleichwertigen Präparaten
- sorgsame Umstellung bei kritischen Darreichungformen: z.B. Inhalator bei Asthmapatienten –> Technik der Einnahme
- Berücksichtigung von Faktoren, die für die Compliance der Patienten von Bedeutung sind
