Myopathien und Neuromuskuläre Erkrankungen

Question 1

Myasthenia gravis

Answer 1

• Myasthenia gravis:
• > kann in jedem Alter auftreten
• > Frauen häufiger betroffen
• > humoral bedingte Autoimmunerkrankung
• > Thymushyperplasie mit Kreuzantigenität von Myoidzellen des Thymus (AChR-Ag pos)
• > zirkulierende Antikörper gegen nAChR oder Antikörper gegen muskelspezifische Tyrosinkinase (MuSK)-> ab Verlust von 75% treten Symtome auf
• > okuläre Myasthenie, generalisierte Myasthenie +/-faziopharyngeale Beteiligung
• > Tageszeit-/Belastungsabhängige Schwäche und Ermüdbarkeit
• > Ptosis, Strabismus, Doppelbilder (90%), Ophthalmoplegie (Simpson-Test, patient soll nach oben schauen, nach einer Weile senkt sich das Augenlid ab) -> Im Verlauf dann generalisierte Muskelschwäche besonders proximal und nach Anstrengung
• > Unbehandelt kommt es zur myasthenischen Krise mit Atemnot, Unruhe, Angst etc.

-> Diagnostik:
Muskelenzyme, AChR-AK,Skelettmuskel-AK
Edrophonium Chlorid -Test(Tensilon, Camsilon) (Reversibler Acetylcholinesteraseinhibitor), Simpsontest, Besinger-Test (Acht Kriterien die beurteilt werden; Arm-/Bein-/Kopfhaltversuch, VC, Mimische Muskulatur, Kauen/Schlucken, Doppelbilder, Ptose)

-> Therapie: AChE-Hemmer (Prostigmin i.v), Immunsuppresiva, Thymektomie, Immunglobuline gegen die AK und Plasmapahrese bei Myasthener Krise!

Question 2

Lambert-Eaton Syndrom

Answer 2

• Ätiologie: Antikörper gegen präsynaptische, spannungsabhängige Kalzium-Kanäle -> Gestörte Freisetzung von Acetylcholinvesikeln
• Trias: proximal betonte belastungsabhängige Muskelschwäche,
  Hyporeflexie, acholinerge autonome Symptome (Mundtrockenheit, Obstipation, orthostatische Dysregulation)
• vorübergehende Zunahme der Kraft unter max. Willkürinnervation
  (Fazilitation)
• im EMG: Zunahme der Amplitude bei hochfrequenter, repetitiver Reizung oder Willkürtetanisierung = Inkrement
• ~60% paraneoplastisch (Kleinzelliges Bronchial-CA) !!!!
  Therapie:
• 3,4-Diaminopyridin (Amifampridin, Kaliumkanalblocker) (Steigert Acetylcholinfreisetzung indirekt)
• bei Paraneoplasie -> Tumorbehandlung !

Question 3

Myopathien Allgemeinsymptome und Diagnostik

Answer 3

• Leitsymptome
• > meist proximale, symmetrische Muskelschwäche
• > Muskelatrophien und Pseudohypertrophien
• Begleitsymptome
• > Myalgien, Muskelsteifigkeit, Kontrakturen, geminderte Muskeleigenreflexe, Kardiomyopathie
• Diagnostik:

-> Kreatinkinase
ATP + Kreatin -> ADP + Kreatinphosphat  
Freisetzung bei Muskelfaseruntergang 
auch bei Denervationsprozessen 
nach Belastung 
nach Trauma 
Daher Kontrollbestimmung nach 7-10d Sportkarenz 

-> Elektromyographie
Nadel-EMG:  Form und Entladungsmuster von Potentialen motorischer Einheiten  
Myogen versus neurogener Prozess 
Ausmaß der Schädigung 
Aktivität des Erkrankungsprozess 

• > Anamnese, klinische Untersuchung
• > Genetik, Biopsie

Question 4

Einteilung der Myopathien

Answer 4

- 1. Hereditäre Myopathien 
Muskeldystrophien 
Myotonien  
Metabolische Myopathien 
Mitochondriale Myopathien 

2. Erworbene Myopathien
   Endokrine Myopathien
   Medikamentös-toxische Myopathien
   Inflammatorische Myopathien (Myositiden)

Question 5

Muskeldystrophien

Answer 5

• genetisch heterogene Myopathien
• progrediente Schwäche und Muskelatrophie
• Störung des Dystrophin-assoziierten Proteinkomplex
• Dystrophinopathien, Gliedergürtelmuskeldystrophien (LGMD1, LGMD2)

Muskeldystrophie Typ Duchenne:

• X-chromosomal rezessiv
• Fehlen des Membranproteins Dystrophin (Out of Frame Mutation)
• 20-30/100.000 Jungen
• Beginn im 2.-3. Lebensjahr
• Verlust der Gehfähigkeit um das 8.-15.LJ
• beinbetonte proximale Paresen
• Pseudohypertrophie der Waden
• Kompensatorische Hyperlordose der LWS
• Kardiomyopathien (30%)
• Respiratorische und kardiale Insuffizienz
• Mittlere Lebenserwartung: 20-25 Jahre
• weibliche Konduktorinnen meist asymptomatisch !
• Erhöhte Kreatininkinase, EMG myopathisch, positives Gowers-Zeichen (Um sich aufzurichten, stützt sich der Patient auf seinen Oberschenkeln ab. Er klettert gewissermaßen an sich hoch)
• Therapie:
  Ataluren ist ein sog. “antisense oligonucleotide” (AON).
  -> Es überbrückt das fehlerhafte Stopcodon, das durch die nonsense mutation entsteht und ermöglicht so das komplette Ablesen der mRNA und das Entstehen vollwertiger Dystrophin-Proteine
  Krankengymnastik, Operationen bei Kontrakturen etc.
  Eteplirsen ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der Antisense-Therapeutika. -> Entfernung des Exons 51 aus der prä-mRNA während des Splicings. Daraus resultiert ein verkürztes, aber partiell funktionelles Dystrophin. Nur bei 15% wirksam !

Muskeldystrophie Typ Becker:

• > X-chromosomal rezessiv
• > 2-3/100.000
• > Beginn im Schulalter
• > Verlust der Gehfähigkeit um das 40.LJ
• > Kein Fehlen sondern Defekt von Dystrophin!
• > InFrameMutation

Fazioscapulohumerale Muskeldystrophie (FSHD)

• > autosomal-dominant
• > Deletion auf Chromosom 4q (DUX4)
• > Beginn 15-30. LJ
• > Facies myopathica
• > Schwäche bei Überkopfarbeiten
• > Keine spezifische Therapie!

Question 6

Myotonien

Answer 6

• stellen eine Gruppe von Erbkrankheiten dar, deren gemeinsames Merkmal eine pathologische, tonische
  Verlängerung der Muskelkontraktion über den Innervationszeitraum hinaus darstellt.
• Die Erkrankten haben nach einer Ruhephase muskuläre Startschwierigkeiten, die sich mit Aufwärmen im Sinne von wiederholten Kontraktionen verbessern lassen.
• Man unterscheidet dabei die nichtdystrophen Myotonien (Myotonia congenita Thomson; Paramyotonia congenita Eulenburg) von den Myotonen Dystrophien (Typ Curschmann-Steinert/DM1; Proximaler Typ/DM2), welche noch mit einer Reihe von nicht-skelettmuskulären Befunden einhergehen und schlechtere Prognose haben !

Myotone Dystrophie Typ 1 (Crushman-Steinert)

• autosomal-dominant
• CTG Trinukleotidrepeats, Myotoninproteinkinase
• Verlauf variabel (Expansionslänge, Antizipation-> Früheres Auftreten durch mehr Repeats!)
• Facies myopathica = Schwund der Mimischen Muskulatur
• atrophe Paresen distaler Muskelgruppen -> Steppergang
• kardiale Beteiligung (meist limitierender Faktor)
• endokrine Störungen (Diabetes, SD-Unterfunktion)
• Katarakt, Stirnglatze, Hodenatrophie, Demenz
• EMG: myotone Serien (Sturzkampfbombergeräusch)

Myotone Dystrophie Typ 2

• autosomal-dominant
• CCTG Tetranukleotidrepeats, Zink-Finger-Protein 9
• Verlauf variabel (Expansionslänge, Antizipation)
• Facies myopathica
• atrophe Paresen proximaler Muskelgruppen
• kardiale Beteiligung
• endokrine Störungen (Diabetes, SD-Unterfunktion)
• Katarakt, Stirnglatze, Hodenatrophie
• EMG: myotone Serien (Sturzkampfbombergeräusch)
• Schwächere Form als Typ 1

Nicht-dystrophen Myotonien:
Typ Thompsen (autosomal dominant)
Typ Becker (autosomal rezessiv)
generalisierte Myotonie
- Muskelsteifigkeit
- Faustschlußmyotonie, Perkussionsmyotonie
- Warm-up Phänomen
- Stürze
- Muskelhypertrophie (athletisches Aussehen)
- Ionenkanalerkrankungen (Chlorid)
- gibt keine Therapie, benötigen aber meist auch keine

Question 7

Metabolische Myopathien

Answer 7

• Energiequellen des Muskels:
  Glykogen = kurzfristige anaerobe Leistung
  Fettsäuren = aerobe Dauerleistung

Klinik bei Störung des Energiestoffwechsels:

• > Dynamische Symptome!
• > Belastungs-induzierte Muskelschwäche
• > anhaltende Myalgien, Crampi
• > Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) nach Belastung

-> Laktat-Ischämie Test:
Muskelarbeit unter ischämischen Bedingungen
Messung von Laktat und Ammoniak
- Fehlender Anstieg des Laktats -> Störungen im Glykogenstoffwechsel
- Anstieg bei geringer Belastung -> Mitochondriale Störung

Ursachen:
Fettstoffwechsel:
Carnitin-Palmitoyl-Transferase Mangel
Muskulärer Carnitinmangel

Glykogenstoffwechsel:
McArdle (Phosphorylasemangel, Glykogenose V)
M. Pompe (Saure-Maltase-Mangel, Glykogenose II)
Anreicherung von Glykogen in den Lysosomen -> Myozytenuntergang
Muskeldystrophie, neuromuskuläre Ateminsuffizienz
Enzymersatztherapie!

Question 8

Mitochondriale Myopathien

Answer 8

• maternaler Erbgang bei Mutationen der mitochondrialen DNA!
  nukleäre Gene die z.B. Transkription der mt. DNA steuern
• alle Zellen betroffen aber besonders die mit hohem Energieumsatz -> Enzephalomyopathien
• Chronisch progrediente externe Ophthalmoplegie (CPEO)
  Klinik: Progrediente Ophthalmoplegie bis hin zur Unmöglichkeit der Augenbewegungen
• Kearns-Sayre-Syndrom
  Klinik: Ophthalmoplegie, Retinopathia pigmentosa und gestörtes Herzreizleitungssystem
• MELAS
  Klinik: Muskelschwäche, tonisch-klonische Anfälle, Demenz und rezidivierende Schlaganfälle

Symptomatik:  
•Externe Opthamoplegie 
•Proximale Paresen 
•Belastungsintoleranz, Myalgien 
•Schlaganfälle, Migräne, epileptische Anfälle u.a. 

Serum: evtl. Ruhelaktat erhöht
Biopsie: Ragged Red Fibers (Trichrom-Gomori-Färbung) (vermehrt Mitochondrien in Muskel)
Biochemie: Atmungskettenenzyme

Fahrrad-Belastungstest: pathologischer Laktat/Pyruvat Quotient (d.h erhöht !, da Patienten mit Mitochondrialen Myopathien anaerobe Glykolyse betreiben da die aerobe Atmungskette ausfällt !

Question 9

Erworbene Myopathien

Answer 9

• Myopathien bei endokrinen Störungen -> TSH
• Steroidmyopathie -> Medikamentenanamnese, Cushing?
• Alkoholmyopathie -> Anamnese, CDT
• Statinmyopathie -> Medikamentenanamnese