Module 6

Question 1

Que signifie le terme valide?

Answer 1

1. « Se dit d’un test qui mesure effectivement ce qu’il est censé mesurer »
2. « Se dit de ce qui répond à des lois et à des règles, les unes et les autres étant posées préalablement »
3. « Qui satisfait aux conditions pour produire ses effets »

Question 2

Dans un environnement réglementé, le mot “validation” prend toute son importance. Pourquoi?

Answer 2

Puisque tout doit être pensé pour que les conditions environnementales et expérimentales soient maximisées AVANT la mise en vigueur officielle d’un nouveau produit ou service

Question 3

Qu’est-ce qui doit être validé?

Answer 3

Dans toutes les entreprises qui suivent les BPF, les BPL ou les BPC, toutes les activités critiques qui peuvent affecter la qualité du produit ou des analyses, doivent faire l’objet d’une validation.

Question 4

Donner des exemples typiques faisant l’objet d’une validation.

Answer 4

• Les installations (ex. : chambre propre, animalerie)
• Les systèmes (ex. : système de purification d’eau, système CVAC, systèmes informatiques)
• Les équipements (ex. : réfrigérateur, congélateur, incubateur)
• Les procédés (ex. : procédé de nettoyage, de stérilisation, de purification)
• Les méthodes d’analyse (ex. : test de dosage, test d’impuretés, analyses de contrôle de qualité)

Question 5

Est-ce que les entreprises valident systématiquement tout ce qui peut l’être?

Answer 5

Non (trop de temps requis et de coût)

La décision de valider doit donc faire l’objet d’un choix judicieux et éclairé, et doit être planifiée.

Question 6

La validation de procédés est un type de validation qui doit être envisagé dès quel moment?

Answer 6

Dès la phase de développement d’un produit

Question 7

Chaque nouveau médicament et certains matériels médicaux doivent être soumis à des analyses dès la phase de développement et pendant les études précliniques et cliniques,
afin d’en vérifier quoi?

Answer 7

L’identité
La performance
La qualité
La pureté
L’efficacité

Question 8

De plus, certains matériels médicaux, telles les trousses diagnostiques, sont eux-mêmes des méthodes d’analyse, et donc, doivent aussi ____________________________.

Answer 8

faire l’objet d’une validation

Question 9

Toutes les méthodes d’analyse utilisées pendant la fabrication ou le contrôle de qualité doivent rencontrer des standards d’____________ et de ____________.

Answer 9

efficacité
fiabilité

Question 10

Définir le terme “méthode d’analyse”.

Answer 10

Une méthode d’analyse est la manière dont une analyse est réalisée. Chaque étape doit être décrite en détail.

Question 11

Que faut-il décrire dans la méthode d’analyse?

Answer 11

• la préparation de l’échantillon à analyser
• la préparation de l’étalon de référence et des réactifs
• l’utilisation des appareils
• la production de la courbe standard d’étalonnage (s’il y a lieu)
• l’interprétation des résultats (l’application des formules de calcul, etc.)

Question 12

Quel est le principe fondamental de la validation de méthode analyse?

Answer 12

Démontrer que la méthode détecte ou quantifie bien la substance devant être détectée, avec le minimum d’erreurs, et que les variables qui peuvent affecter l’efficacité de la méthode soient
connues et analysées

Question 13

Pour évaluer les caractéristiques d’un médicament, certaines méthodes d’analyse sont dites réglementaires. Donner un exemple et pourquoi on les appelle “réglementaires”.

Answer 13

Ex: les procédures analytiques de l’U.S. Pharmacopeia (USP compendial procedures)

Elles sont légalement reconnues par les autorités réglementaires.

Question 14

Que sont les méthodes d’analyse dites alternatives?

Answer 14

Celles proposées par le fabriquant

Elles doivent être validées et être aussi bien, sinon plus performantes que les méthodes réglementaires.

Question 15

Les exigences minimales de validation dépendent de plusieurs facteurs. Lesquels?

Answer 15

Le stade de développement du produit à tester et surtout l’objectif de l’analyse, c’est-à-dire comment et pourquoi la méthode va être utilisée

Question 16

V/F: Bien que certaines règles de base soient définies, il n’y a pas de règles clairement établies pour définir le niveau de validation requis.

Expliquer

Answer 16

Vrai

Par exemple, les analyses faites pour les essais de toxicologie, pour le suivi des patients ou pour libérer un produit fini devraient être normalement validées de façon plus exhaustive, et ce, dès le début de la phase de développement. Certaines autres analyses moins importantes, par exemple les analyses qualitatives, peuvent être validées seulement pour certains critères.

Question 17

Le _______________ divise les méthodes d’analyse en quatre types et propose des tests de performance qui devraient être inclus dans la validation.

Answer 17

conseil international d’harmonisation des exigences techniques pour l’enregistrement des médicaments à usage humain (CIH)

Question 18

Quels sont les types de méthode d’analyse à valider?

Answer 18

1. Test d’identification
2. Dosage quantitatif des impuretés
3. Vérification d’une teneur limite des impuretés
4. Dosage de la partie active ou d’une ou plusieurs composantes de la substance médicamenteuse ou du produit fini

Question 19

À quoi sert le test d’identification?

Answer 19

Pour vérifier l’identité de la substance analysée dans un échantillon

Question 20

À quoi sert le dosage quantitatif des impuretés?

Answer 20

Pour évaluer avec exactitude la pureté de
l’échantillon

Question 21

À quoi sert la vérification d’une teneur limite des impuretés?

Answer 21

Pour évaluer avec exactitude la pureté de l’échantillon (La validation d’une méthode de dosage diffère d’une méthode de vérification d’une teneur limite).

Question 22

Quels sont les tests de performance applicables pour la méthode “Identification”?

Answer 22

Spécificité
Robustesse
Limite de détection

Question 23

Quels sont les tests de performance applicables pour la méthode “Dosage quantitatif des impuretés”?

Answer 23

Exactitude
Précision
Spécificité
Limite de détection
Limite de dosage
Robustesse
Linéarité
Intervalle de mesure ou écart d’utilisation

Question 24

Quels sont les tests de performance applicables pour la méthode “Vérification d’une teneur limite des impuretés”?

Answer 24

Spécificité
Robustesse
Limite de détection

Question 25

Quels sont les tests de performance applicables pour la méthode "Dosage de la partie active"?

Answer 25

Exactitude Précision Spécificité Linéarité Robustesse Intervalle de mesure ou écart d’utilisation.

Question 26

Au moment de choisir les tests de performance pour valider une méthode d’analyse, il est important de tenir compte de la _________ de celle-ci. Comme les méthodes d’analyse _____________ (ex. : HPLC, spectrométrie de masse) sont reconnues comme étant plus exactes et reproductibles que les méthodes ____________ (essais avec des cellules, essais immunologiques), les critères d’acceptation en seront plus sévères.

Answer 26

nature physico-chimiques biologiques

Question 27

Les essais biologiques, qui font appel à des cellules, représentent un défi particulier à cause de ________________________.

Answer 27

la grande variabilité des résultats

Question 28

Que sont les méthodes dites bioanalytiques? Comment seront-elles évaluées?

Answer 28

Méthodes d’analyse servant spécifiquement à quantifier des substances dans une matrice biologique telles que le sang, le sérum, le plasma et l’urine Seront évaluées de façon plus poussée pour en vérifier la stabilité des échantillons

Question 29

Puisque les fluides biologiques sont affectés par les conditions d’entreposage, la stabilité de la substance à analyser doit être évaluée sous différentes ___________________________.

Answer 29

conditions d’entreposage (par exemple ; après plusieurs cycles de gel/dégel, à différentes températures ou à différents degrés d’humidité).

Question 30

En général, quelle que soit la méthode d’analyse, certaines mesures doivent être considérées avant d’effectuer la validation. Quelles sont-elles?

Answer 30

➢ S’assurer que nos équipements sont tout d’abord bien qualifiés. ➢ Les méthodes doivent contenir, entre autres, les informations concernant le prélèvement et la préparation de l’échantillon soumis à l’analyse. ➢ Les méthodes doivent contenir toutes les conditions instrumentales nécessaires et le mode de préparation des réactifs et autres standards de référence. Il faut utiliser des étalons de référence bien caractérisés et de pureté connue durant toutes les étapes de la validation. ➢ Le personnel doit être formé adéquatement pour exécuter la méthode. ➢ Le matériel et les produits utilisés doivent respecter le degré de qualité minimal requis défini dans la méthode. Ce matériel doit être stable, entreposé adéquatement et ne doit pas être périmé au moment de l’utilisation.

Question 31

Qu'est-ce que la robustesse?

Answer 31

Qu’est-ce qui se passe si on varie certains paramètres ? Capacité de la méthode à ne pas être affectée par des variations de paramètres contrôlables.

Question 32

À quel moment la robustesse doit-elle être vérifiée?

Answer 32

Doit être vérifiée pendant l’étape de développement de la méthode

Question 33

La robustesse permet de déterminer quoi?

Answer 33

Déterminer les paramètres et les intervalles critiques de la méthode

Question 34

Comment évalue-t-on la robustesse?

Answer 34

- Phase de mise au point de la méthode - Variation volontaire d’un ou plusieurs paramètres (Températures, temps d’incubation, humidité, luminosité, concentrations et quantités, volumes des réactifs, etc.).

Question 35

Qu'est-ce que la spécificité?

Answer 35

Est-ce que la méthode détecte toujours la substance ? La méthode doit permettre de mesurer ou de détecter uniquement la substance à analyser en présence de tous les composants pouvant être retrouvés dans les échantillons.

Question 36

La substance doit pouvoir être mesurée de façon précise même sous l’effet de la ______________ ou l’effet des __________________.

Answer 36

matrice (ex. : sang hémolysé ou lipidique) produits de dégradation

Question 37

Il convient d’évaluer la spécificité de quels types de méthodes d’analyse?

Answer 37

- Identification de la substance à tester (et capacité de distinguer des composés ayant une structure très similaire) - Teneur et dosage des impuretés

Question 38

Qu'est-ce que la linéarité?

Answer 38

Habileté de la méthode à obtenir des résultats directement proportionnels à la concentration de la substance contenue dans l’échantillon.

Question 39

Comment peut-on démontrer la linéarité?

Answer 39

- Il est recommandé de tester un minimum de cinq concentrations - Il faut déterminer le coefficient de corrélation, le point d’interception sur l’axe des ordonnées (y) et la pente de la courbe de régression.

Question 40

Qu'est-ce que la limite de détection (LDM)?

Answer 40

Quantité minimale qui peut être détectée par la méthode, sans nécessairement fournir la valeur exacte

Question 41

Qu'est-ce que la limite de quantification (LQM) ou limite de dosage?

Answer 41

Quantité minimale qui peut être mesurée avec précision et exactitude

Question 42

Comment peut-on mesurer la LDM et la LQM?

Answer 42

- Examen visuel - Signal versus bruit de fond - Déviation standard et pente

Question 43

En quoi consiste l'examen visuel?

Answer 43

Les LDM et LQM des méthodes ne faisant pas intervenir d’instruments peuvent être évaluées par examen visuel. On analyse des échantillons contenant des concentrations connues et on détermine la concentration minimale à laquelle la substance peut être détectée de façon fiable (LDM) ou avec exactitude et précision (LQM).

Question 44

En quoi consiste le signal versus bruit de fond?

Answer 44

Ne convient qu’aux méthodes d’analyse avec un bruit de fond. On compare le signal obtenu avec des échantillons de faibles concentrations connues avec le signal obtenu avec des blancs. On détermine la concentration la plus faible à laquelle la substance peut être détectée de façon fiable.

Question 45

Pour la LDM, un rapport signal/bruit de _______ pour 1 est jugé acceptable. Pour la LQM le rapport signal/bruit est de _____ pour 1.

Answer 45

2 ou 3 10

Question 46

Comment calcule-t-on la déviation standard et pente?

Answer 46

Calculés mathématiquement selon les formules suivantes : LDM= 3,3 X SD/m LQM= 10X SD/m où m = pente de la courbe d’étalonnage SD = écart type de la réponse.

Question 47

Qu'est-ce que l'intervalle de mesure (range) ou écart d'utilisation?

Answer 47

Correspond à l’intervalle entre la concentration la plus élevée et la concentration la plus faible de la substance analysée pouvant être déterminé avec un degré acceptable de précision et d’exactitude. Cet intervalle est habituellement établi d’après la linéarité. **voir schéma dans notes de cours

Question 48

Qu'est-ce que l'exactitude?

Answer 48

Est-ce que les résultats correspondent à la valeur cible ? L’exactitude correspond au degré de variation des résultats par rapport à la « vraie valeur ». Il s’exprime par l’erreur relative ou le % d’écart.

Question 49

À quel moment l'exactitude doit-elle être vérifiée?

Answer 49

Dans l'écart d'utilisation de la méthode d'analyse

Question 50

Comment mesure-t'on l'exactitude?

Answer 50

- Peut être mesuré avec un matériel de référence (concentration connue) - Peut être mesuré par comparaison des résultats obtenus avec la méthode à valider avec ceux obtenus avec une autre méthode bien caractérisée - Fortification (spiking) d’échantillons avec au moins 3 doses dans l’écart d’utilisation de la méthode, chaque dose étant répétée au moins 3 fois. - Peut être mesuré par déduction après avoir établi la précision, la linéarité et la spécificité de la méthode en question.

Question 51

Regarder l'exemple de la linéarité de la méthode dans les notes de cours

Answer 51

Écart = moyenne – valeur cible/valeur cible X 100

Question 52

Qu'est-ce que la précision?

Answer 52

Est-ce que les essais varient ? La précision correspond au degré de variabilité entre les résultats des essais.

Question 53

Comment la précision s'exprime-t-elle?

Answer 53

S’exprime par l’écart-type ou par le coefficient de variation (% CV)

Question 54

La précision peut s'évaluer à trois niveaux. Lesquels?

Answer 54

Répétabilité, précision intermédiaire et reproductibilité

Question 55

Qu'est-ce que la précision intra-analyse ou répétabilité?

Answer 55

Correspond aux variations entre les essais effectués sur un même échantillon, dans les mêmes conditions de réalisation et après un court intervalle de temps. Plusieurs dosages du même échantillon doivent être effectués dans un même essai (au moins 9 mesures englobant l’écart d’utilisation de la méthode [c.-à-d. 3 concentrations avec 3 échantillons chacune] ou 6 mesures d’une concentration à la teneur escomptée)

Question 56

Qu'est-ce que la précision intermédiaire?

Answer 56

Correspond aux variations entre les essais effectués dans un même laboratoire (par différents individus [inter-individus], avec différents lots [inter-lots], à différents jours [inter-jours] ou avec différents appareils [inter-appareil]

Question 57

Qu'est-ce que la reproductivité?

Answer 57

Correspond aux variations entre les essais effectués dans différents laboratoires [inter-laboratoire]

Question 58

Regarder les calculs de précision dans les notes de cours

Answer 58

Moyenne 100 Écart-type 14,1 Précision inter-analyse [% CV] 14,1/100 X 100 = 14,1 Moyenne 97 Écart-type 10 Précision inter-individu [% CV] 10/97 X 100 = 10,3

Question 59

Il peut être nécessaire de procéder à une revalidation de la méthode d’analyse. Celle-ci sera plus ou moins poussée selon la nature des changements. Quels cas nécessitent de revalider une méthode d’analyse?

Answer 59

1. S’il y a un changement dans le procédé de synthèse de la substance médicamenteuse 2. S’il y a un changement dans la composition du produit fini 3. S’il y a un changement dans la méthode d’analyse

Question 60

Lorsqu’un nouveau projet de fabrication d’un produit est planifié ou lorsque de nouvelles installations sont prévues, toutes les validations, ainsi que le moment auquel chaque validation doit être effectuée, sont rassemblées dans un document appelé le ______________________.

Answer 60

plan directeur de validations

Question 61

Qu'est-ce que le plan directeur de validations résume?

Answer 61

La validation : - des installations - des systèmes - des procédés - des équipements - des systèmes informatiques - des méthodes

Question 62

À quoi sert le plan directeur de validations?

Answer 62

Il sert de plan de travail et de calendrier et permet de visualiser les interactions entre les différents procédés et systèmes. Il sera alors plus facile de mesurer la charge de travail et d’établir les priorités.

Question 63

Voir l'exemple de plan de travail dans les notes de cours

Question 64

Qu'est-ce qui est présent dans le plan directeur de validation?

Answer 64

1. décrire le matériel, les systèmes, les méthodes et les procédés à valider, ainsi que le moment de ces validations ; 2. fournir les modèles requis pour chaque document de validation et indiquer les renseignements à fournir pour chacun d’eux ; 3. indiquer les raisons et le moment auquel il faut effectuer des revalidations ; 4. indiquer l’ordre dans lequel chaque élément de l’établissement est validé ; 5. inclure toute autre information nécessaire.

Question 65

La validation de procédé est le terme utilisé pour désigner quoi?

Answer 65

Pour désigner qu’un procédé a été rigoureusement examiné afin de démontrer qu’il est pratiquement garanti

Question 66

Quel est le but de la validation de procédé?

Answer 66

Le but est de « qualifier » le procédé de manière à s’assurer que les spécifications du résultat final seront uniformément respectées. Pour y parvenir, une série d’actions et d’opérations seront effectuées afin d’obtenir un résultat particulier.

Question 67

Qu'est-ce qu'un procédé?

Answer 67

Un procédé est une série d’activités interdépendantes faisant intervenir des actions spécifiques, des équipements et du matériel pour produire un résultat défini.

Question 68

Donner des exemples de procédés communs dans l’industrie pharmaceutique.

Answer 68

Procédé de nettoyage Procédé de stérilisation Procédé de culture en bioréacteur Procédé de purification Procédé de lyophilisation

Question 69

Tous ces procédés doivent faire l’objet d’une validation selon les exigences réglementaires. Pour valider la reproductibilité et l’uniformité d’un procédé, il faut exécuter celui-ci au moins ____ fois. Pour être dits « valides », les résultats obtenus, dans les _____ cas, doivent respecter les __________________.

Answer 69

trois trois critères d’acceptation

Question 70

Quel modèle est un outil simple pour aider à déterminer si un procédé doit être validé ou non?

Answer 70

Le modèle suivant suggéré par L’International Medical Device Regulators Forum [IMDRF] **voir schéma dans notes de cours

Question 71

Que se passe-t-il si: a) le résultat du procédé est vérifiable et mesurable et que cette vérification est suffisante pour garantir que le procédé a été bien exécuté? b) cette vérification n’est pas possible?

Answer 71

a) Il n'est pas requis de valider le procédé. b) Le procédé doit être validé Dans certains cas, il peut être avantageux de concevoir d’autres options, soit pour améliorer le procédé ou pour réduire les coûts.

Question 72

Quels sont les types de validation reconnus par les autorités réglementaires?

Answer 72

- La validation prospective - La validation concomitante - La validation rétrospective

Question 73

Quel est le type de validation le plus courant et le plus réputé?

Answer 73

La validation prospective

Question 74

En quoi consiste la validation prospective?

Answer 74

La validation est effectuée avant la mise en application du procédé. Si les résultats de la validation ne sont pas satisfaisants, le procédé peut être rejeté ou modifié avant d’être implémenté dans les opérations routinières de production.

Question 75

En quoi consiste la validation concomitante?

Answer 75

Cette validation est effectuée au cours des opérations régulières de production. Au moins trois productions doivent être effectuées et les données recueillies pendant l’exécution du procédé sont analysées pour valider le procédé. Ce type de validation est acceptable si le procédé est très bien connu et contrôlé.

Question 76

Quand utilise-t-on la validation rétrospective?

Answer 76

Ce type de validation est reconnu dans des circonstances spéciales, par exemple lorsque le produit est fabriqué depuis longtemps, mais que le procédé n’a jamais été validé.

Question 77

En quoi consiste la validation rétrospective?

Answer 77

Il consiste à l’examen des lots de production déjà terminés. Cette validation implique que la fabrication des lots soit très bien documentée et fiable et que le procédé n’ait pas été modifié au cours des années.

Question 78

Un autre type de validation, la validation au laboratoire d’essai ou validation pilote, peut être nécessaire à quel moment? Donner un exemple.

Answer 78

Lorsqu’il n’est pas possible de valider un procédé sur le site même de production Par exemple, pour la validation de l’élimination des impuretés [faisant partie de plusieurs étapes séparées de purifications dans le procédé], l’ajout à fortes doses d’impureté à un produit afin de vérifier le procédé d’élimination ou d’inactivation de ces impuretés, peut être vérifié à plus petite échelle dans un autre laboratoire. Le procédé à petite échelle doit être représentatif du procédé à grande échelle.

Question 79

Quelle est la première étape d'une validation?

Answer 79

L’élaboration d’un protocole décrivant en détail les étapes à suivre

Question 80

Comment se définit le protocole de validation?

Answer 80

« Un plan écrit expliquant comment la validation sera faite et qui inclut les paramètres à tester, les caractéristiques du produit final, l’équipement utilisé et les critères d’acceptabilité aux points critiques »

Question 81

Le protocole de validation de procédés, sur le même principe que la validation d’équipements, se répartit en trois parties. Lesquelles?

Answer 81

1. qualification d’installation [QI] 2. qualification opérationnelle [QO] 3. qualification de performance [QP]

Question 82

En quoi consiste la qualification d'installation?

Answer 82

Démontrer que le ou les équipements et les systèmes de soutien requis pour le procédé sont bien installés et au bon endroit, et fonctionnent dans les limites requises selon les recommandations du manufacturier et les besoins du procédé.

Question 83

En quoi consiste la qualification opérationnelle?

Answer 83

Démontrer que le procédé, lorsque répété dans des conditions préétablies, fabrique un produit répondant à des critères prédéterminés. Afin de déterminer la robustesse du procédé, il est effectué dans les conditions extrêmes simulant le « pire cas ». Les paramètres critiques du procédé sont établis.

Question 84

En quoi consiste la qualification de performance?

Answer 84

Démontrer que le procédé est constant dans les conditions normales d’opération. Les paramètres établis lors de la qualification opérationnelle doivent être respectés. Cette étape permet de mesurer les variations normales du procédé et d’éliminer au besoin les causes contrôlables de variation.

Question 85

À quels moments une revalidation de procédé doit-elle être effectuée?

Answer 85

Si tout changement pouvant affecter l’intégrité du produit est introduit. Il peut s’agir d’une matière première, d’une relocalisation des activités, d’un nouvel équipement, etc.