Metabolismo das lipoproteínas Flashcards
Descreva a estrutura das lipoproteínas e qual a sua função.
Estrutura: macromoléculas com uma camada de fosfolípidos e apolipoproteínas. Interior mais lipofílico e o colesterol livre está na membrana. A parte polar é mais exterior.
Função: transporte de triglicerídeos e ésteres de colesterol.
PS: consultar a imagem do primeiro slide da aula.
Ordene as lipoproteínas de acordo com o seu tamanho, densidade, %em triglicerídeos e proteínas.
Consultar a tabela do segundo slide da aula.
Faça a correspondência entre as lipoproteínas e as respetivas apolipoproteínas.
Quilomicron - Apo B48
VLDL - Apo B100
IDL - Apo B100
LDL - Apo B100
HDL - Apo AI
Qual o alvo farmacológico das estatinas? Qual o mecanismo de ação?
HMG-CoA - inibição competitiva reversível
Quais os efeitos farmacológicos das estatinas?
Inibe a HMG-CoA a nível hepático - diminuindo o conteúdo hepático de colesterol.
Para compensar os níveis de colesterol há um aumento da expressão dos recetores da LDL para captar as lipoproteínas e repôr o défice.
Há uma diminuição dos níveis plasmáticos de LDL.
Descreva o processo de aumento do número de recetores LDL.
- SREBP é o fator de transcrição responsável pela expressão de recetores LDL - apenas o N-terminal tem atividade e tem de ser clivado para migrar para o núcleo e promover a transcrição.
- A ativação do SREBP é regulada pela proteína SCAP sensível aos níveis de colesterol.
- A diminuição dos níveis de colesterol, leva à alteração conformacional de SCAP —> liberta o SREBP —> clivagem proteolítica —> vai para o núcleo —> promove a transcrição de genes para o recetor das LDL.
Descreva alguns dos efeitos pleotrópicos das estatinas.
Diminuição de: angiogénese, stress oxidativo, fibrose, proliferação, disfunção endotelial, inflamação, ativação de plaquetas e coagulação.
Aumento da apoptose.
Que tipos de estatinas existem? Dê exemplos.
- Tipo I:
Natural - lavostatina, provastatina, compactina
Semi-sintética: sinvastatina - Tipo II:
Sintética: atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina, pitavastatina, fluvastatina
Dê exemplos de RAM’s das estatinas.
Bem toleradas no geral.
Aumento assintomático das transaminases
Miosites e rabdomiólise: diminuição do colesterol e aumento da permeabilidade da membrana.
Podem induzir a necrose do músculo esquelético por diminuir a ubiquinona produzida pela via da redutase HMG-CoA
A ubiquinona é um componente da cadeia respiratória mitocondrial funciona como transportador de eletrões - a sua diminuição pode levar a uma disrupção na produção de energia —> morte das células
* A rabdomiólise pode conduzir a uma sobrecarga do rim —> insuficiência renal
Que interações farmacocinéticas das estatinas conhece?
- elevada afinidade para as proteínas plasmáticas
- sistema enzimático pelo CYP450
- transportadores de influxo e efluxo
NOTA: o recetor de LDL dá para outras lipoproteínas
CYP2C9: anticoagulantes, AINE’s e ARA’s
Indutores do CYP3A4: anti.epilépticos
Inibidores do CYP3A4: antifúngicos, macrólidos e antiretrovirais
Qual o alvo farmacológico e o mecanismo de ação dos fibratos?
Alvo farmacológico: PPARalfa - recetor nuclear do tipo 2
Mecanismo de ação : agonistas do PPARalfa - promovem a transcrição de genes envolvidos no metabolismo dos lípidos e das lipoproteínas
Descreva algumas das ações farmacológicas dos fibratos.
Estimular a hidrólise de triglicerídeos em ácidos gordos que serão oxidados para a produção de energia por aumento da expressão da lipoproteína lipase
* Reduz a síntese hepática de APOC-III (inibidor da lipólise) promovendo a clearence das VLDL
* Aumenta a expressão de APOA-I e APOA-II —> aumento das HDL
* Inibe a expressão do NF-kB —> diminuindo a inflamação
Dê exemplos de reações adversas medicamentosas dos fibratos.
→ bem tolerados
→ rabdomiólise
→ aumento da litogenicidade da bílis em particular com o clofibrato
Que interações medicamentosas existem com os fibratos?
Interações medicamentosas
* Elevada afinidade para as proteínas plasmáticas (podem deslocar fármacos como os anticoagulantes)
* Inibição do transportador de influxo OATP
*gemfibrozil inibe o OATP2 que faz o uptake das estatinas
*ATENÇÃO: gemfibrozil + estatinas
Que inibidor da absorção do colesterol conhece? Descreva o seu alvo farmacológico e mecanismo de ação.
Ezetimibe
Alvo farmacológico: Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1)
Mecanismo de ação: inibidor do NPC1L1 → essencial para a absorção de colesterol → impede o NPC1L1 de entrar nas vesículas de claterina e impede a sua endocitose e absorção
Quais as ações farmacológicas do ezetimibe?
- Diminuição da incorporação de colesterol nos quilomicrons → diminuição do colesterol no fígado
- Redução do colesterol no fígado → aumento da expressão de recetores LDL → diminuição dos níveis de LDL
- Diminuição do pool de colesterol no fígado → diminuição da síntese e secreção de VLDL → aumento do metabolismo de IDL e LDL
- Redução da síntese e secreção de VLDL → diminuição dos triglicerídeos
Como atuam as resinas? Dê exemplos de resinas.
Mecanismo de ação: sequestram os sais biliares, interrompendo a circulação entero-hepática
Exemplos: colestiromina e colestipol
Quais as ações farmacológicas das resinas?
→ Interrupção da reabsorção de sais biliares, diminuindo o pool hepático
→ Aumento da síntese hepática de ácidos biliares diminuindo o conteúdo hepático do colesterol
→ Aumento da expressão dos recetores de LDL elevando a remoção das lipoproteínas plasmáticas
Quais as RAM’s mais frequentes das resinas?
- Seguras
- Mais frequentes: obstipação, flatulência, sensação de enfartamento e
náuseas - Uso crónico pode interferir com a absorção de vitaminas lipossolúveis e
ácido fólico
Refira interações medicamentosas das resinas.
- Podem interferir com a absorção de outros fármacos
Digoxina
Varfarina
Propanolol
Algumas estatinas
*administrar 1h antes ou 3-4h depois do outro fármaco
Como atua a niacina?
- não reduz muito o LDL
- reduz o LPA (subtipo de LDL)
Alvo farmacológico:
recetor dos ácidos hidro-carboxílicos 2 (HCA2 ou GPR109A) → localizado nos adipócitos, acoplado a proteína Gi
Mecanismo de ação: agonista do HCA2
Ativação do HCA2 → inibição da adenilato ciclase → diminuição do AMPc e
atividade da PKA (fosforila e ativa enzimas lipídicas – lípase sensível a hormonas) → inibe a lipolise
Quais os efeitos farmacológicos da niacina?
- No tecido adiposo
Inibe a lipase → diminui a lipólise →diminuição dos ácidos gordos produzidos nos adipócitos - No fígado
Diminuição dos ácidos gordos para o fígado → diminuição da produção de triglicerídeos e VLDL’s e diminuição do metabolismo de VLDL em LDL
Inibe a enzima aciltransferase do diacilglicerol 2 → diminuição da síntese de triacilglicerídeos
NIACINA → aumenta o HDL - Diminui os níveis de lipoproteína A associada a maior risco cardiovascular
Que reações adversas da niacina conhece?
- Limitam a adesão à terapêutica: rubor e dipepsia —> ativação do HCA2 nas células de Langerhans e mobilização do AA e produção de prostaglandinas dilatadoras —> recetor EP1 nos vasos da derme —> rubor cutâneo
- Hepatotoxicidade
- Malformações congénitas
Qual a interação farmacológica com a niacina mais relevante?
- Niacina + estatinas —> miopatia severa e rabdomiólise
Que inibidores de PCSK9 conhece?
Alirocumab e evolocumab
* Anticorpos monoclonais
* Impedem a ligação do PCSK9 aos recetores de LDL
Qual o alvo farmacológico e mecanismo de ação dos inibidores do PCSK9?
Alvo farmacológico: proproteína convertase subtisilina/quexina 9
* Regula a quantidade de recetores de LDL no hepatócito
* Promove a sua internalização e degradação no lisossoma
Mecanismo de ação:
* Inibidores PCSK9—> Impede a degradação dos recetores de LDL
Quais as ações farmacológicas dos inibidores PCSK9?
- Promove a reciclagem
- Aumento do nº de recetores no hepatócito
- Diminuição dos níveis plasmáticos de LDL
Qual o alvo farmacológico e mecanismo de ação do ácido bempedoico?
Alvo farmacológico: adenosina trifosfato citrato liase (ACL)
Mecanismo de ação: inibidor de ACL → diminuição da conversão de citrato em CoA → diminuição da produção de colesterol → aumento dos recetores de LDL → diminuição das lipoproteínas
