Diuréticos Flashcards
Quais os efeitos dos diuréticos?
Aumento do débito urinário (diurese) e aumento da excreção de Na+ (natriurese).
Quais as indicações terapêuticas dos diuréticos?
Estados edematosos:
- insuficiência cardíaca
- doença hepática
- síndrome nefrótica
- insuficiência renal
- edema idiopático
Estados não edematosos:
- hipertensão arterial
- diabetes insípida nefrogénica
- SIADH
- hipercaliémia
- distúrbios ácido-base
- nefrolitíase
- intoxicações agudas
- insuficiência renal aguda
- glaucoma
- doença aguda das montanhas
- hipertensão intracraniana idiopática
Indique classes de diuréticos que conhece.
Tiazidas e análogos
Diuréticos de ansa
Diuréticos poupadores de potássio
Inibidores do canal de Na+/H+
Antagonistas dos recetores mineralocorticóides
Inibidores da anidrase carbónica
Diuréticos osmóticos
Como atuam os inibidores da anidrase carbónica e quais os seus efeitos? Dê um exemplo de um fármaco desta classe.
Acetazolamida - atua no túbulo contornado proximal
Inibe a anidrase carbónica II (citoplasma da célula tubular) e a IV (membrana apical)
Efeitos:
- ligeira expoliação de potássio (chega mais Na+)
- aumento da excreção de fosfato
- aumento da eliminação de cloro
- eliminam mais Na+ e H2O e bicarbonato –> acidose metabólica –> urina + alcalina
- MECANISMO FISIOLÓGICO
- O Na+ e o HCO3- são reabsorvidos maioritariamente no túbulo proximal (o Na+ pelo transportador Na+/H+)
- o bicarbonato é convertido em CO2 pela anidrase carbónica IV para poder passar pelas membranas –> difunde-se –> é rehidratado pela anidrase carbónica 2 – forma-se o ácido carbónico H2CO3 –> ioniza-se espontâneamente e liberta H+ para o lúmen –> permite a absorção do bicarbonato para o interstício
Os inibidores da anidrase carbónica têm baixa eficácia como diurético, porquê? Explicite outras indicações terapêuticas.
Existem outros ransportadores noutros segmentos do nefrónio e que compensam a excreção de Na+ e H2O.
- Glaucoma
- Nefrolitíase (ácido úrico) - permitem solubilização dos cristais de ácido úrico por alcanilização da urina
- Hipertensão intracraniana idiopática - diminuição do LCR
- Doença da montanha - compensação da alcalose respiratória
Que diuréticos de ansa conhece? Como atuam?
Furosemida, torasemida, bumetanida, ácido etacrínico
Mecanismo de ação: Inibidores do NKCC2 (no local de ligação do cloro) –> 25% do Na+ é aqui absorvido
Atuam na porção espessa da ansa de Henle.
Levam à espoliação urinária de Na+, Cl-, Mg2+, Ca2+, K+ e H+
NKCC2: transportador de simporte entre K+, Cl- e Na+. O efluxo de Cl- é compensado pela bomba Na+/K+ –> o Na+ e o Cl- são transportados para o interstício e o K+ para o lúmen –>diferença de potencial positiva para o lúmen –> reabsorção de Ca2+, Mg2+ e Na + –> poupança de energia para a bomba Na+/K+
Enumere algumas RAMs dos diuréticos de ansa.
- hipocalcémia
- hipomagnesémia
- hipocaliémia (há mais excreção de K+ porque chega mais Na+ ao ducto coletor)
- alcalose hiperclorémica (aumento da excreção de H+ pelo transportador de Na+/H+ (antiporter))
- diminuição da hipertonicidade do interstício (minimiza a ADH no túbulo contornado distal
Explique como ocorre o transporte do NKCC2 para a membrana e como este é controlado.
É exclusivo do rim, encontra-se em vesículas subapicais e expressa-se na membrana apical.
A expressão na membrana é controlada pelo recetor AT1. A ADH é um dos estímulos e recetores beta-adrenérgicos. O transporte das vesículas é mediado por AMPc/PKA.
Influxo de Na+ e cl-
O que sabe sobre o recetor NKCC1 e as suas RAM’s?
O NKCC1 é da família do NKCC2. O NKCC1 é expresso em mais tecidos e nas células epiteliais.
Ex.: ouvido interno –> cóclea –> membrana da estria vascular
RAM: ototoxicidade (ácido etacrínico (IV)), perda de audição, vertigem, inibição do NNCK1
Descreva algumas características farmacocinéticas dos diuréticos de ansa.
- Semividas curtas
- Elevada ligação a proteínas
- Secreção tubular OAT - dependem de transportadores para chegar ao local de ação
- Elevada variabilidade intra e inter-individual na resposta –> ajuste de dose variam de acordo com o peso e outras patologias
- Via oral ou IV –> aumento da capacitância no sistema venoso (aumento das prostaglandinas)
- Excreção renal e com contribuição minoritária hepática
*Urgência: edema pulmonar agudo, absorção intestinal reduzida
* na insuficiência renal as toxinas acumulam e competem com os fármacos pelos transportadores
Como atuam as tiazidas e os seus análogos? Dê exemplos de fármacos.
Hidroclorotiazida e clorotalidona (vendem-se em combinação com hipertensores ou outros diuréticos), indapamida, metolazona, xipamida
- a metolazona só pode ser usada com taxas de filtração superiores a 30%
Inibe o tranportador NCC que faz o simporte do Na+ com o Cl- expresso na membrana apical.
O transporte do NCC para a membrana é regulado pela aldosterona e por fosforilação .
A fração de Na+ eliminada é muito reduzida porque o NCC só reabsorve 5% do Na+
Leva à espoliação urinária de Na+ e Cl-, K+ e H+.
O seu efeito vasodilatador é independente da diurese (PGE2)
Qual a contraindicação da toma de tiazidas e análogos?
Concomitância com inibidores da anidrase carbónica –> leva a hipofosfatémia.
Que parâmetro farmacocinético é um fator determinante para avaliar a chegada das tiazidas ao local de ação?
Ligação às proteínas plasmáticas é muito variável, pode determinar a importância da taxa de filtração.
- as tiazidas são análogos da sulfunamidas logo são transportadas por OAT no túbulo contornado proximal.
O que se sabe reativamente à tomas de tiazidas a sua duração de ação?
No início o efeito do diurético é visto após 1h e pode durar até 12h.
Com doses repetidas o efeito do fármaco diminui. Na toma crónica o efeito antihipertensor é mantido e persiste 24h permitindo a toma única diária para a maioria das tiazidas.
*clorotalidona possui uma semivida prolongada permitindo a sua administração em dias alternados
Qual o mecanismo de ação dos poupadores de potássio? Dê exemplos de fármacos.
Amilorida e triamtereno
São inibidores competitivos dos canais ENac na membrana luminal da porção final do túbulo contornado distal e tubo coletor.
Os ENaC encontram-se nas células principais e células intercaladas tipo A, reabsorvendo 1 a 5% do Na+ e depende dos níveis de aldosterona.
- o mecanismo fisiológico é favorecido pelo aumento da chegada de Na+ a estes segmentos. O K+ é excretado por canais BK ou Kir 1.1. (sensíveis ao ATP)
- poupadores de K+
- menor excreção de H+ e acidose metabólica
Que características farmacocinéticas dos poupadores de potássio conhece?
Amilorida tem um inicio de ação mais lento mas uma duração de ação maior. É excretada por via renal quase inalterada.
O triamtereno é um pró-fármaco, tem um início de ação mais rápido e uma menor duração de ação.
Ambos são substratos dos transportadores OCT.
Qual o mecanismo dos fármacos poupadores de potássio, antagonistas dos recetores de mineralocorticóides? Dê exemplos.
Espironolactona, eplenerona
Antagoniza VAI ESTUDAR ESSE MECANISMO QUE ELE É TODO FODIDO
Como atuam os diuréticos osmóticos? Quais os seus efeitos? Dê exemplos.
Manitol
Os diuréticos osmóticos atuam no TCP, no ramo descendente da ansa de Henle e tubo coletor (c/ ADH e ação no recetor V2). –> atuam em zonas permeáveis à água
Estes compostos são filtrados mas não são reabsorvidos pelo nefrónio. Levam a um aumento da osmolaridade da urina e inibem a reabsorção passiva de Na+ e H2O.
Aumentam a excreção urinária da generalidade dos eletólitos: Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl- e Pi
Efeitos: aumento do volume sanguíneo, diminuição da viscosidade sanguínea, diminuição da secreção de renina, aumento do filtrado glomerular
Quais as indicações terapêuticas dos diuréticos?
- alterações do equilíbrio hidroeletrolítico, distúrbio do equilíbrio ácido-base e excreção
- utilização na HTA
- eficácia diurética e antihipertensora
- ações a nível hemodinâmica renal
- ações independentes da diurese
ESTUDAR AQUELE GANDA ESQUEMA QUE ESTÁ MAIS PARA O FIM DA AULA PARA RESUMIR TUDO MAS QUE NA MINHA OPINIÃO SÓ BARALHA, DEIXO AO VOSSO CRITÉRIO
ESTUDAR AS ALTERAÇÕES NA COMPOSIÇÃO ELETROLÍTICA DA URINA E DO PH URINÁRIO ATRAVÉS DAQUELAS TABELAS QUE ESTÃO MAIS NO FIM DA AULA
Qual o impacto do uso de diuréticos no risco de gota?
O risco é aumentado apenas no uso crónico. O efeito depende da dose e da cronicidade da administração.
O ácido úrico que resulta do metabolismo das purinas está presente no plasma como urato. Este é filtrado e apenas 8-12% do filtrado é reabsorvido no TCP (maioritariamente via URAT1, ou OAT).
Os fármacos com ação na excreção renal do ácido úrico em baixas doses inibem o OAT mas em doses elevadas inibem o URAT 1.
Uso crónico:
- aumento da reabsorção de TCP secundário à diminuição do volume promovida pelos diuréticos.
- competição com o ácido úrico para o OAT (sulfonamida-like)
Quais são os fármacos recomendados para a hipertensão arterial? Quais as associações mais comuns?
tiazidas: ligeira a moderada
diuréticos de ansa: grave, resistente ou HTA+CKD ou outras comorbilidades
Poupadores de K+: resistente, monoterapia em contexto de hiperaldesteronismo primário
! raramente são usados em monoterapia porque fazem aumentar os mecanismos de compensação. associação com outros fáracos minimiza doses, RAM’s, hipocaliémia e melhora a adesão.
Associações fixas:
- diuréticos + espoliadores + poupadores de potássio
- diuréticos + iRAAS: permite atenuar o risco de hipocaliémia e do aumento da resistência à insulina dos diuréticos
- diuréticos + ACC
- diuréticos + BB têm limitações alteram mais facilmente os perfis metabólicos, menor proteção cardiovascular
- diuréticos + ACC + iRAAS
Porque razão usamos tiazidas na HTA se estas apresentam uma baixa eficácia diurética?
Porque têm uma curva dose-efeito mais achatada –> melhor tolerada –> têm efeito antihipertensor
Quais os efeitos agudos e crónicos das tiazidas?
O uso crónico em monoterapia leva a tolerância. O uso agudo leva à ativação do SRAA com aumento do Na+ e água –> hipertrofia das células do epitélio renal no TCD
NÃO PERCEBI BEM ESTE SLIDE!!!
Quais são os efeitos que justificam o uso de tiazidas a longo prazo na hipertensão?
Promovem a diminuição da volémia, débito cardíaco e pressão arterial –> estimula o SRAA –> condiciona a retenção de volume e atenua o efeito do fármaco.
Diminui a RPT –> diminuição da PA
Justifica que o efeito antihipertensor máximo seja alcançado mais lentamente e com doses inferiores às necessárias para atingir um efeito diurético máximo.
As tiazidas ativam canais de K+ –> hiperpolarização –> vasodilatação
Quais os efeitos que justifiquem o uso de diuréticos na hipertensão?
- natriurese: redução da volémia e do débito cardíaco
Tiazidas: redução da RPT
Diuréticos de ansa: redução da resistência vascular renal (aumento da síntese de PGE2 –> aumento do fluxo renal)
Antagonistas mineralocorticóides: diminuem a inflamação, disfunção endotelial, efeitos no remodelling cardíaco
Porque razão é preferencial administrar um poupador de potássio em vez de suplementação?
Por causa das interações medicamentosas.
Ex.: suplemento de K+ + IECAs/ARAs
Qual a interação medicamentosa que aumenta o risco de diabetes?
Tiazidas + Beta-bloqueantes
- As tiazidas levam à intolerância à glucose, levam à inibição da secreção de insulina por ativação de canais de K+ nos ilhéus pancreáticos
- Levam a hiperglicémia, alterações do perfil lipídico, glicosúria, hiperuricémia
ESTUDAR A TABELA DAS RAMS DOS DIURÉTICOS QUE ESTÁ NO FIM DA AULA
Qual o efeito dos antagonistas do recetor V2 da vasopressina?
Diurese sem natriurese
Enumere algumas interações medicamentosas dos diuréticos.
- reduz a eficácia dos AINEs por interações com OAT (inibem prostaglandinas)
- hipocaliémia (espoliadores de K+) com glucucorticóides por estimular a excreção de K+
- alteração da excreção renal de fármacos (D. ansa de Henle e tiazidas)
- hemorragia com anticoagulantes - competição por ligação a proteínas
- hiperglicémia: reduz a eficácia dos antidiabéticos orais com Beta-bloqueantes
- nefrotoxicidade: anfotericina B, aminoglicosídeos, cefalosporina
- diminuição da eficácia uricosúricos
- ototoxicidade (D. ansa de Henle): aminoglicosídeos, carboplatina, paclitaxel, cisplatina, salicilatos
