Antiagregantes Flashcards
A hemostase depende de vários fatores. Indique quais os mecanismos que contribuem para o equilíbrio hemostático.
- Anticoagulantes
- Coagulantes
- Fibrinolíticos
Qual o principal alvo dos antiagregantes?
As plaquetas.
- as plaquetas são ativadas pela sua ligação à parede vascular libertando substâncias que atuam tanto na parede como nas proteínas plasmáticas
Quais as indicações terapêuticas principais dos fármacos antiagregantes?
Profilaxia e/ou tratamento da hipercoagulabilidade:
- oclusão arterial (disfunção endotelial - plaqueta é o principal alvo terapêutico): EAM, AVC e isquémia periférica –> trombos associados a lesão endotelial
- oclusão venosa (fatores de coagulação são o principal alvo): trombose venosa profunda, embolismo pulmonar associado a estase ou a um estado de hipercoagulabilidade.
Profilaxia de embolismos cardíacos (fármacos que manipulam a cascata de coagulação e o sistema fibrinolítico): fibrilhação auricular, cavidades e valvulas
CID: coagulação intravascular disseminada
Profilaxia e/ou tratamento de hemorragias (intervenções)
Que tipos de fármacos antiagregantes usamos?
- inibidores da síntese de tromboxanos
- antagonistas do ADP (P2Y12)
- inibidores da trombina (PAR1)
- antagonistas do fibrinogénio e do fator de von Willebrand (GpIIb/GpIIIa)
Porque razão não usamos fármacos como o cGMP, inibidores da PDEIII e análogos das prostaciclinas?
Porque causam outros efeitos como vasodilatação, hipotensão e hipertensão pulmonar (*análogos das prostaciclinas) –> o perfil benefício/risco não é favorável
Indique quais os alvos terapêuticos endoteliais destes fármacos?
- NO
- CD39 (ectonucleotidase)
- Prostaciclinas
Como atuam as prostaglandinas e o NO?
As prostaglandinas atuam no recetor IP e o NO na guanilato ciclase –> ambas levam ao aumento do AMPc e GMPc intracelular –> inativação da libertação de fatores de ativação plaquetária
O que é a CD39 e qual a sua função?
A CD39 é uma ectonucleotidase presente no endotélio e nas stem cells.
É responsável pelo catabolismo do ATP e ADP em AMP –> dá origem à adenosina (CD73) –> atua em recetores A2 nas plaquetas –> aumenta AMPc intracelular –> inibe a ativação plaquetária
Como se chama e como atua o fármaco que aumenta o cGMP?
Dipiridamol. Inibe a degradação do GMPc e inibe a recaptação de adenosina (AMP)
- do que eu entendi do ChatGPT o aumento da adenosina extracelular leva a uma diminuição da resposta imune e plaquetária. Logo inibir a sua recaptação é aumentar a sua disponibilidade no sanguinho :)
Qual o inibidor da PDE III que conhece e qual o seu mecanismo?
Cilostazol, milrinona (PAH). Inibe a fosfodiesterase que catabolisa o AMPc.
O que é o vorapaxar? Como atua?
É um antagonista da trombina. Diminui o recrutamento e ativação plaquetar.
Dê exemplos de antagonistas dos recetores P2Y12 do ADP.
Ticlopidina, clopidogrel, prasugrel, cangrelor, ticagrelor
Dê exemplos de antagonistas da proteína GpIIb/IIIa.
Abciximab, eptifibatide, tirofiban
Explicite o mecanismo da agregação plaquetária.
1 - ativação do fator de von Willebrand –> transporte do fator VIII e estimulação plaquetária por ligação do vWF à GpIb
2 - libertação de mediadores pela plaqueta: ADP, tromboxano A2, serotonina –> atuam em recetores da própria plaqueta
–> a trombina é formada na cascata e estimula a plaqueta a libertar os seus mediadores
–> ativação do GpIIb/IIIa que na presença de Ca2+ intracelular induzido pela ativação dos recetores de ADP, tromboxano, serotonina e trombina —> sofre alterações conformacionais —> fica apta para se ligar às moléculas de fibrinogénio que aderem às plaquetas entre si
VER A IMAGEM DE ATIVAÇÃO DA PROTEÍNA GpIIb/IIIa QUE ESTÁ NA AULA.
Que tipo de alterações surgem quando os antiagregantes são usados em concomitância com antidepressivos inibidores da recaptação da serotonina como a sertralina?
Alterações hemorrágicas cutâneas, equimoses e púrpura, hemorragias gastrointestinais, ginecológicas
- mecanismo da contraindicação
- efeito agudo –> aumento inicial da concentração de serotonina leva a uma down-regulation dos seus recetores –> efeito antiagregante
- efeito crónico –> inibição crónica do SERT impede a reciclagem de serotonina levando a uma diminuição geral da sua concentração
A diminuição geral da serotonina leva a um efeito antiagregante que juntamente com outros fármacos antiagregantes leva a um risco elevado de hipocoagulação.
Explicite o mecanismo de ação da aspirina.
Inibição irreversivel da COX 1 –> diminuição do tromboxano A2
- plaquetas não têm núcleo, logo não conseguem compensar o défice de COX 1
Porque é que a aspirina apenas atua como antiagregante em doses inferiores a 300mg?
Provou-se que a aspirina tem uma atividade antiagregante semelhante e com menos riscos de hemorragia om doses entre os 75-150mg, uma vez que, em doses elevadas esta suprime o tromboxano A2 mas também as prostaciclinas produzidas pelo endotélio (aumentando o risco de hipocoagulabilidade).
RESUMINDO:
Em doses mais baixas…
- inibe tanto a COX endotelial como a plaquetária (diminuindo a PGI2 e o TxA2)
- as células endoteliais conseguem compensar essa inibição com a produção de COX e aumentando a PGI2 (prostaciclina) –> contribuindo para o efeito agregante
Em doses anti-inflamatórias –> inibição total das COX (diminuição das PGI2 e TxA2) –> equilíbrio
Explique o mecanismo de ação do antagonistas da P2Y12.
Os recetores P2Y12 são recetores de ADP acoplados a proteínas G.
P2Y1 –> Gq
P2Y12 –> Gi
O recetor P2Y1 está acoplado à via Gq-PLC-IP3-Ca2+ induzindo mudanças de forma e agregação.
O recetor P2Y12 está acoplado a Gi que quando ativada pelo ADP inibe a adenilato ciclase resultando em baixos níveis de AMPc intracelular.
Inibindo estes recetores, há um aumento de AMPc levando a um aumento do efeito antiagregante.
Quais os fármacos antagonistas irreversíveis do P2Y12?
Clopidogrel e prasugrel (maior duração de ação maior risco por efeito prolongado)
Quais as principais RAMs da ticlopidina?
Anemia aplástica e trombocitopénia trombótica e neutropenia
Qual o fármaco antagonista dos recetores de ADP que é administrado por via endovenosa?
Cangrelor
*os restantes são todos via oral
Qual o CYP da qual o clopidogrel depende para sua ativação?
CYP2C19
Qual o fármaco que utiliza o CYP3A4?
Ticagrelor
Tendo em conta os CYPs usados por estes fármacos quais as interações medicamentosas que devemos evitar?
Devemos ter atenção à concomitância com IBP (inibe o CYP2C19) e bloqueadores dos canais de cálcio (inibe o CYP3A4) –> não há ativação do clopidogrel, prasugrel e ticlopidina
*quando um fármaco é metabolizado por um CYP há uma grande probabilidade deste ativar ou inibir esse CYP –> o clopidogrel inibe o CYP2C19 (fenitoína, varfarina, tolbutamida e AINEs)
Porque é que a aspirina não interage com CYP’s?
Porque é degradada por reações de hidrólise e hidroxilação e depois é conjugado (não é substrato de CYP’s.
Como atua o Vorapaxar?
É um antagonista do recetor da trombina, PAR-1.
*A trombina atua tanto no PAR-1 como no PAR-4 e estão ambos associados a Gq —> aumento da PLC —> aumento do cálcio —> ativação da GpIIb/IIIa
Qual o CYP que metaboliza o vorapaxar?
CYP3A4 - aumento do risco de hemorragia intracraniana, AVC e AIT
Quais as indicações terapêuticas do abciximab?
Terapêutica adjuvante com a heparina e o ácido acetilsalicílico na:
- intervenção coronária percutânea
- prevenção de complicações cardíacas isquémicas durante intervenções coronárias
- angina instável que não responde a terapia convencional