Farmacologia do SRAA Flashcards
Nomeie algumas consequências da sobreativação do SRAA.
- hipertensão
- hipertrofia ventricular esquerda
- aterosclerose
- eventos cardiovasculares: enfarte do miocárdio, AVC, insuficiência cardíaca congestiva e nefroesclerose
O que é o aliscireno? Qual o seu mecanismo de ação?
O aliscireno inibe competitivamente a renina, inibindo a conversão de angiotensinogénio em angiotensina I.
Qual o mecanismo de ação dos IECAs? Dê exemplos de fármacos.
Os IECAs são responsáveis pela inibição da ECA-1. Leva à acumulação de angiotensina I no entanto existe produção de angotensina II através de outras vias.
Exemplos: todos os que terminam em -pril
captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril
Indique um fator que favoreça a resposta aos IECAs.
Doentes com níveis elevados de renina –> aumento do substrato –> aumento da resposta aos IECAs
Indique um efeito pleotrópico relevante dos IECA.
Os IECA degradam ECA e, desta forma, o AcSDKP não é degradado tendo ação pró-angiogénica (função cardioprotetora).
Quais as enzimas que são ECA- like?
Quimase, tonina, catepsina G
- na terapêutica crónica com IECAs –> dependendo da expressão destas enzimas –> Ang II podem retomar os valores pré-tratamento –> diminuição dos IECAS em indivíduos de raça negra ou nos idosos com HTA e baixos níveis de renina
Nomeie alguns efeitos dos inibidores da ECA-1.
- anti-hipertensores
- efeitos menos significativos nosnormotensos
- reduzem o tónus simpático
- potenciam a ação dos diuréticos
- protetores cardiovasculares
- nefroprotetores
- aumentam concentrações de péptidos vasodilatadores
- estabilizadores endoteliais - anti-ateroscleróticos
- diminuição da secreção de ADH
- aumento da disponibilidade da angiotensina I
Quais as indicações terapêuticas dos IECAs?
Hipertensão arterial
Insuficiência cardíaca
Prevenção da nefropatia
Retinopatia diabética
Disfunção ventricular pós enfarte
Indique uma RAM característica do uso de captopril.
Disgeusia
VER TABELA DA AULA SOBRE AS VIAS DE EXCREÇÃO DOS FÁRMACOS
- O fosinopril, lisinopril, ramipril –> excretados via hepática e renal –> em insuficientes renais o fígado compensa.
Indique as RAMs dos IECAs.
- hipotensão (1ª dose)
- tosse crónica seca não produtiva - por acumulação de bradicinina
- angioedema (bradicinina)
- hipercaliémia (diminuição da aldosterona –> aumento do potássio)
- insuficiência renal aguda –> estenose bilateral da artéria renal
*captopril: disgeusia, leucopenia, hepatotoxicidade e rash cutâneo
Como atuam os antagonistas dos recetores da angiotensina II? Dê exemplos.
Inibidores dos recetores AT1 da angiotensina (ao contrário dos IECAs, a ativação AT2 é facilitada por ARAs). A sua afinidade para os recetores AT1 é tão elevada que os torna antagonistas irreversíveis.
Exemplos: losartan, irbesartan, eprosartan, telmisartan, valsartan
Quais as indicações terapêuticas dos ARA’s?
- hipertensão arterial
- disfunção ventricular pós-enfarte
- intolerância aos IECAs
- nefropatia diabética
- profilaxia do AVC
Explicite os efeitos da ativação dos diferentes recetores de angiotensina.
AT1: vasoconstrição, libertação de aldosterona, stress oxidativo, libertação de ADH, ativação do SNS, inibição da libertação de renina
AT2: vasodilatação, antiproliferação, apoptose, antidiurese, aumento bradicinina, libertação de NO
ESTUDAR A TABELA DE COMPARAÇÃO DA FARMACODINÂMICA ENTRE IECAS E ARAS
Qual o mecanismo de escape da aldosterona?
Ocorre tanto nos IECAs como com os ARAs. A aldosterona não é só controlada pela angiotensina II mas também pelo potássio. A concentração de aldosterona é compensada.
O bloqueio duplo do SRAA é vantajoso?
Não é recomendado. O objetivo é limitar a sinalização de angiotensina II sem interromper processos homeostáticos renais enquanto se preservam as atividades essenciais.
Explicite qual a nova combinação ARNi?
Valsartan (ARA) + sacubitril (inibidor da neprisilina)
Neprisilina: endopeptidase degrada vários péptidos vasoativos endógenos (bradicinina, ANP, adrenomodulina) –> quando inibido –> diminuição da Pa, diminuição de sódio, diminuição remodelamento cardíaco
Indique algumas contraindicações de IECAs e ARAs.
IECAs: gravidez, angioedema, tosse
ARAs: gravidez, tosse
- usadas com AINEs, glucocorticoides em contextos de estenose bilateral da artéria renal, diuréticos poupadores de potássio e suplementação de potássio
Que estímulos podem ativar o recetor mineralocorticóide?
Aldosterona, cortisol, progesterona, RAC1, hiperglicémia e excesso de sódio
Que antagonistas dos recetores mineralocorticóides conhece? Explicite algumas das suas características. (é normal se não souberem porque isto são pormenores que foram cuspidos para os slides)
Espiranolactona, eplerenona, finerenona
(não se o primeiro fármaco se escreve assim mas já o vi de várias formas)
MRA esteróides: atuam como agonistas parciais
*a espiranolactona é um pró-fármaco da canidenona e análogo esteróide com efeitos anti-androgénicos, pouco seletivo. Tem afinidade para recetores da progesterona e androgénios. Concentram-se o rim.
RAMs: ginecomastia, impotência, irregularidades menstruais
MRA não esteróides: antagonistas inversos - bloqueiam o recrutamento das moléculas coativadoras que são necessárias para ativar a transcrição génica. Concentram-se no rim e no coração.
*eplerenona é mais seletiva e menos eficaz
* finerenona é 500x mais seletiva que a espironolactona para o recetor MC
Porque é que os IECAs causam angioedema?
Os IECAsinibem a enzima conversora da angiotensina levando a um aumento da bradicinina e substância P –> vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular –> angioedema
Onde? nariz, boca, laringe, glote, lábios, língua, emeses, dor, diarreia
- outros fármacos que causam angioedema: fármacosinibidores do DPP4 (antidiabéticos orais) associação ARNI e indivíduos melanodérmicos têm maior risco (menos aminopeptidase)
Porque é que os inibidores da enzima conversora da angiotensina causam tosse?
É uma RAM idiossincrática.
A bradicinina atua em recetores B2 acoplados a proteína Gq –> aumento do Ca2+ –> desgranulação dos mastócitos –> aumento da histamina
via DAG –> ativação da PLA-2, PGE2, TxA2 e leucotrienos, substância P e neuropéptido Y –» hiperreatividade das vias –> tosse
O bloqueio do SRAA é contraindicado na gravidez? Porquê, quais as consequências?
Não, são todos teratogénicos. Contraindicados na gravidez e na amamentação.
Oligodrâmio, hipoplasia pulmonar, atraso no crescimento, morte neonatal
Quais são os efeitos pleotrópicos do bloqueio do SRAA?
Vão prevenir…
- inflamação/fibrose/EMT: aumento da permeabilidade vascular, recrutamento de células inflamatórias, fenótipos M1 Th17, reparação tecidular, fibrose
- disfunção endotelial: migração CMLV, aumento do ROS, diminuição eNOS, aumenta o peroxinitrito
- estado pró-trombótico:
- alterações metabólicos: alterações metabólicas no uso prolongado do bloqueio do RAAS - não alteram o ácido úrico ou o Ca2+, melhoram a sensibilidad à insulina, diminuem os níveis de colesterol e lipoproteína
O bloqueio do SRAA tem impacte na função renal?
No caso da hipovolémia ou insuficiência cardíaca a diminuição da perfusão renal ativa o SRAA –> reabsorção de Na+ e H2O
Os bloqueadores do SRAA impedem os efeitos compensatórios, diminuem a filtração glomerular e podem causar lesão renal aguda.
Porque é que os IECAs/ARAs têm efeito antiagregante e fibrinolítico?
Preservam a função endotelial - mantendo a capacidade de produção de PGI2. Efeito fibrinolítico mais relavante - diminuem a libertação de PAI-1. Aumentam a atividade da CD39 que promove o catabolismo do ATP em adenosina –> estímulo inibitório para a agregação plaquetária
O bloqueio do SRAA está indicado na raça negra?
Bloqueio do SRAA na raça negra:
- bloqueadores dos canais de cálcio e diuréticos mais eficazes do que ARAs e IECAs
- justifica-se a sua utilização na presença de lesão de órgão
- os IECAs estão associados a um aumento do risco em EM, AVC e IC
- ARAs são preferenciais na raça negra com maior propensão para angioedema
Como se trata a hipercaliémia crónica induzida por fármacos inibidores do SRAA?
Usam-se:
- sequestradores de K+ na dieta - polímero não absorvível aumenta a excreção nas fezes
- patirómero - fixa o K+ por troca com o Ca2+ principalmente a nível do cólon
- ciclossilicato de sódio e zicórnio - troca o K+ com o Na+
