Mécanismes cellulaires et moléculaires du vieillissement Flashcards
1
Q
Pourquoi la corrélation entre l’âge biologique et l’âge chronologique diminue-t-elle avec le temps?
A
- À cause des différences interindividuelles dans le développement, les facteurs génétiques et les habitudes de vie
2
Q
Quelle est l’utilité de mesurer les aspects cellulaires et moléculaires du vieillissement?
A
- Avenue pour trouver de nouvelles cibles thérapeutiques
- Permet aussi de prévenir ou ralentir certains effets du vieillissement
3
Q
Quelles sont les 12 marques moléculaires du vieillissement?
A
- Instabilité génomique
- Perte de protéostasie
- Perte de l’autophagie
- Dérèglement du métabolisme nutritif
- Dysfonction mitochondriale
- Sénescence cellulaire
- Diminution des télomères
- Changements épigénétiques
- Perte de cellules souches
- Déréglement de la communication cellulaire
- Dysbiose
- Inflammation chronique
4
Q
Quelles sont les deux catégories de mutations génétiques?
A
- Mutations somatiques (de novo)
- Mutations germinales (héréditaires)
5
Q
Quels tissus ont tendance à accumuler plus de mutations?
A
- Reins et intestins
6
Q
Combien de mutations sont estimés dans les lignées germinales de génération en génération?
A
10 à 100 mutations
7
Q
Quels sont les gènes et enzymes antivieillissement?
A
- Les gènes impliqués dans la réparation d’ADN
- Les gènes qui codent pour des enzymes impliqués dans le remodelage de la chromatine
- La cascade signalétique mTOR
8
Q
Que peut engendrer des dérèglements du système mTOR?
Vieillissement
A
- Des déréglement du système mTOR peut engendrer une perte de l’homéostasie et peut aussi influencer d’autres aspects du vieillissement moléculaire de manière directe et indirecte
- mTOR agit comme détecteur à nutriments et gouverne la protéostasie par le biais de la dégradation et l’autophagie de déchets métaboliques et protéiques
-Perte autophagie et protéostasie - Un déréglement de mTOR avec l’âge favorise l’apparition de maladies des systèmes nerveux, cardiovasculaires et métaboliques
9
Q
Quelles sont les marques du vieillissement associées à un déréglement du système mTOR?
A
- Instabilité génomique
- Perte de la protéostasie
- Perte de l’autophagie
- Déréglement du métabolisme nutritif
10
Q
Qu’est-ce que la progéria?
A
- Maladie causée par une mutation de novo dans le gène LMNA (lamine A) tôt dans les gamètes des parents (souvent dans les spermatozoïdes)
- Les enfants atteints de la maladie vieillissent plus rapidement et ont une faible espérance de vie (moins de 30 ans)
- Expression de progérine au lieu de la lamine A
- Sans lamine A, le noyau des cellules ne maintiens pas sa forme et les celllules entrent en sénescence plus vite et on une réserve de cellules souches quasi nulle
-
Plusieurs effets phénotypiques
-Retard de croissance
-Alopécie
-Peu de masse graisseuse
-Maladies cardiovasculaires précoces
-Problèmes morphologiques
11
Q
Vrai ou faux? Les mutations de l’ADN affectent seulement les parties codantes
A
Faux. Les mutations peuvent affecter autant les parties codantes que non-codantes
12
Q
Quels sont les différents types de mutations?
Pas de novo ou héréditaire
A
- Mutations ponctuelles (touche un seul nucléotide dans l’ADN)
- Insertion (ajour d’une séquence de 3 nucléotides)
- Délétion (oubli d’une séquence de 3 nucléotides)
- Duplication de gène
- Inversion des gènes
- Fusion des chromosomes (moins commun)
- Duplication du génome (moins commun)
13
Q
Quels sont les types de mutations ponctuelles?
A
- Synonyme (la mutation code pour le même acide aminé)
- Faux sens ou non-synonyme (mutation code pour un autre acide aminé)
- Non-sens (mutation code pour un codon stop)
14
Q
Vrai ou faux? Une mutation de type insertion du récepteur GABA chez la drosophile lui confère une résistance aux insecticides
A
Faux. Une mutation ponctuelle du récepteur GABA chez la drosophile lui confère une résistance aux insecticides
15
Q
Nommez une maladie chez l’humain qui est causée par une mutation ponctuelle
A
L’anémie falciforme
16
Q
Quels types de mutations ne sont généralement pas viables chez l’humain?
A
- La duplication du génome et la fusion des chromosomes
17
Q
Qu’on comme effet les mutations des séquences régulatrices?
A
- Affectent la quantité ou la localisation de l’expression du produit d’un gène
- Hypo ou hyperexpression
18
Q
Pourquoi l’âge du père peut être associé à des chances plus élevées de transmissions de mutations aux enfants?
A
- Contrairement aux femmes, les hommes ont des gamètes illimités (les spermatozoïdes se développent activement)
- Il y a un grand renouvellement de spermatozoïdes et donc plus de chances d’accumuler des erreurs de mutation
- Corrélation entre âge du père et maladies génétiques chroniques
19
Q
Qu’arrive-t-il à la méthylation des gènes avec le vieillissement?
A
- La méthylation globale diminue dans tous les tissus et la chromatine se décompacte
- La diminution des marques épigénétiques est aléatoire et constitue une dérive épigénétique passive
-Les effets sont partiellement aléatoires, cela contribue à l’hétérogénéité des effets du vieillissement
20
Q
Vrai ou faux? L’exposition aux événements violents durant la jeunesse accélère le vieillissement
A
Vrai
21
Q
Complétez la phrase: La dépression et les troubles anxieux entraînent une ____ ? ____ de l’ADN qui augmente avec l’âge
A
La dépression et les troubles anxieux entraînent une déméthylation de l’ADN qui augmente avec l’âge
22
Q
Quelle mesure est désormais utilisée comme horloge biologique du vieillissement en opposition au vieillissement chronologique?
A
Les mesures de la méthylation de sites CpG dans différents tissus
23
Q
Quelles sont les conséquences des problèmes mitochondriaux?
A
- Augmentation de la génération d’espèces réactives de l’oxygène (radicaux libres)
- Dégâts oxydatifs au niveau de l’ADN des cellules
-
Diminution de la production d’ATP
-Perte d’efficacité métabolique
24
Q
Quel enzyme a comme rôle de se lier à l’ADN et de synthétiser une chaîne complémentaire?
A
La polymérase
25
La synthèse d'ADN se fait dans quel sens?
De 3' à 5'
26
Pourquoi les nouveaux segments d'ADN sont plus courts sur leur extrémité 5' ?
* À cause des primers (sites de début de synthèse) qui sont dégradés
27
Qu'est-ce que les télomères?
* **Structures situées à l’extrémité des chromosomes**, constituées de **séquences répétées d’ADN non codant**
* Servent à **protéger la partie codante de l'ADN** du raccourcissement causé par la réplication
* Lors des mitoses, les télomères se raccourcissent
* Jouent un **rôle d'horloge dans la division cellulaire**
* Lorsque les télomères sont trop courts, la cellule tombe en sénescence
* La longueur des télomères dicte le nombre de réplications possibles en chaîne
28
Qu'est-ce que la limite de Hayflick?
* Les cellules humaines ont une capacité de division limitée, généralement entre 50 et 60 divisions, avant que leurs télomères ne soient trop courts
29
Qu'est-ce que la sénescence?
* Arrêt de la réplication d'ADN
* Déclin et vieillissement à l'échelle de la cellule
* Changements dans l'expression de certains gènes et signaux, ce qui modifie le phénotype de la cellule
30
Décrire le phénotype des cellules sénescentes
* Cellules plus larges et aplaties
* Augmentation de la quantité de cytoplasme
* Sécrétion de molécules inflammatoires
* Accumulent des vésicules lysosomales
* Sécrétion des kinases p16 et p21 (empêchent la mitose)
31
Comment peut être enclenchée la sénescence?
* Par le raccourcissement des télomères
* Par des dommages oxydatifs à l'ADN
* Problèmes de stress oxydatif
32
Décrire le processus d'enclenchement de la sénescence
* Des **stimuli** comme le raccourcissement des télomères ou le stress oxydatif **enclenchent une cascade signalétique** qui **diminue la production de lamine B** (composante de la chromatique dans le noyau)
-**Changements de configuration des chromosomes et dans l'expression des gènes**
* **Induisent la sécrétion de molécules inflammatoires signalétiques** (système SASP)
-Ces molécules signalent de manière autocrine et paracrine, ce qui peut enclencher la sénescence d'autres cellules ou mobiliser d'autres processus biologiques
33
Qu'est-ce que la sénescence programmée?
* Mécanismes de sénescence programmée dans le développement embryonnaire et dans la réparation des tissus
* Dans ces cas, les cellules sénescentes peuvent
-Stimuler le remodelage des tissus
-Activer des fibroblastes pour réparer des lésions
-Permettre la réduction de fibres de collagène dans la MEC avec des métalloprotéinases
-Faciliter la reprogrammatuon de cellules via la sécrétion d'interleukines
34
Quelles sont les causes et les conséquences de l'inflammation chronique?
* **Dépends de la production de cytokines** (SASP) par les cellules sénescentes
* La sénescences et les SASP augmentent progressivement, donc l'inflammation augmente progressivement
* L'inflammation a une **influence** sur la **longévité du système immunitaire**, la **sensibilité à des maladies infectieuses** et peut **moduler le phénotype de plusieurs tissus**
* À long terme, l'inflammation chronique peut induire des **maladies chroniques**
35
Vrai ou faux? La limite de Hayflick s'applique à tous les tissus
Faux. Tous les tissus n'ont pas la même limite de Hayflick
36
Quelles sont les cellules qui peuvent se diviser plusieurs fois, voire toute notre vie?
* Cellules souches
* Cellules non-différenciées
37
Quelles sont les caractéristiques des cellules souches?
* Cellules avec un fort potentiel mitotique
* On le potentiel de se différentier en différents types cellulaires
* Très nombreuses et actives durant le développement foetal
38
Différenciez les cellules souches pluripotentes et unipotentes
**Pluripotentes:**
* Peuvent se diviser en plusieurs types cellulaires
**Unipotentes:**
* Cellules souches en dormance qui vont être activées et se différencient en un seul type cellulaire
39
Nommez et décrire les différents types de cellules souches
**Cellules souches neurales:**
* Neurones, mais principalement les cellules gliales
**Cellules souches épithéliales:**
* Cellules basales de la peau
* Se regénèrent et permettent la guérison
**Cellules souches endothéliales:**
* Vaisseaux sanguins
* Formation et réparation
**Cellules souches intestinales:**
* Dans les cryptes des villosités intestinales
* Impliquées dans la protection et la réparation
**Cellules satellites musculaires:**
* Précurseurs en dormance des muscles squelettiques
**Cellules souches hépatiques:**
* Cellules en dormance qui indiquent un problème au niveau du foie
**Cellules souches hématopoïétiques:**
* À l'origine de toutes les lignées de cellules sanguines du corps
**Cellules souches osseuses:**
* Résorbtion et déposition de cartilage et os
40
Qu'est-ce que la télomérase?
* Enzyme exprimée par les cellules souches et germinales qui permettent de réstaurer les chromosomes aux extrémités des chromosomes
* Permettent d'allonger la limite de Hayflick
* Dépend de l'expression de deux sous-unités
-hTERT (partie enzymatique)
-TERC (ARN long non-codant)
41
De quelle manière le stress réduit-il l'activité de la télomérase?
* Le cortisol **diminue l'actvité de la télomérase** en **inhibant l'expression de hTERT**
* Le stress et le cortisol réduit l'activité de la télomérase et contribue au vieillissement, même des cellules souches
42
En quoi l'exercice participe à l'antivieillissement?
* **Stimule la sécrétion de statines**, qui **limitent les effets de l'inflammation**, du **stress oxydatif** et du **cholestérol** (tous des facteurs qui réduisent les activités des télomérases)
* Peuvent contrecarrer les mécanismes d'origines environnementales (un peu)
43
Qu'est-ce que l'attrition des cellules souches?
* Déclin des cellules souches et des cellules progénitrices servant à restaurer les tissus endommageés ou non fonctionnels
* Perte des mécanismes d'éliminations des cellules sénescentes avec le temps et perte de la plasticité et de la dédifférenciation de cellules primordiales dans certains tissus
* L'augmentation des cellules sénescentes empêche l'expression des gènes OKSM (4 facteurs de transcription) qui permettent la dédifférenciation des cellules souches et leur reprogrammation dans la réparation ou la génèse de nouveaux tissus
* Plus on a de cellules sénescentes, plus on diminue la plasticité de nos tissus et plus la réserve de cellules souches diminue
44
D'où provient le déclin des cellules souches?
* Vient partiellement du SASP et des dégâts accumulés au cours de la vie
