literatuur wc mengen tekst 1 (solid dispersions) Flashcards
BB =
FRACTIE van de TOEGEDIENDE DOSIS dat de algeme circulatie bereikt na de leverpassage en absorptie.
waarvan is de BB afhankelijk? (2)
- stofeigenschap: oplosbaarheid en permeabilitiet (log P); hoge oplosbaarheid en hoge permeabiliteit => hoge BCS klasse 1 => hoge BB. echter de BCS zegt niets over de volledig BB want het neemt de leverpassage niet mee.
- toedieningsvorm: iv toediening is anders dan orale toediening. BB= AUC (toedieningsvorm)/AUCiv.
wat is de AUCiv
de AUCiv zit in de formule van BB en is het totaal, de totale dosis. AUCiv= de dosis (de gegeven dosis, voor de absorptie; dus heeft geen leverpassage meegemaakt. iv want komt direct in de bloedbaan, zonder leverpassage)
wat is de AUC (toedieningsvorm)
AUC (toedieningsvorm)=de hoeveelheid gm in bloedplasma na absorptie. dus heeft leverpassage meegemaakt. AUC (toedieningsvorm) is de orale toediening.
wat is dispersie?
fijne verdeling van vaste stof in een vloeistof.
solide disperion bestaat uit …
solide disperion bestaat uit een hydrofoob geneesmiddel en hydrogiel matrix.
de matrix en gennesmiddel kunnen ofwel … of … zijn.
de matrix en gennesmiddel kunnen ofwel [kristallijn] of [amorf] zijn.
de matrix moet … en … zijn
de matrix moet [inert] en [hydrofiel] zijn
moet het geneesmideel moleculair gedispergeerd zijn in de solide dispersie?
ja, het geneesmideel moet moleculair gedispergeerd zijn in de solide dispersie
wat is het voordeel van een solid dispersie?
voordeel van een solid dispersie is dat het geneesmiddel vrijkomt in de oververzadigde oplossing zodra de matrix in oplossing gaat. hiervoor hoef je geen energie te leveren (het vrijkomen van geneesmiddel en het vrijzetten van het molecuul uit zijn kristalrooster).
noem een nadeel van solide dispersions:
nadeel van solid dispersions heeft te maken met de stabiliteit. bij solid dispersions heb je met slecht wateroplosbare geneesmiddel te maken. de oplosbaarheid van het geneesmiddel in de matrix is vaak extreem laag. hierdoor kan de maximale oplosbaarheid (verzadigingsconcentratie) gemakkelijk overschreden worden. je hebt eigelijk geen keus om de maximale oplosbaarheid te overschreiden want je moet wel om voldoende geneesmiddelbelading te krijgen. maar waar het allemaal om gaat is dat je meer geneesmiddel toevoegt dan dat er kan oplossen. dit leidt dan tot uitkristallisatie.
> de hoge viscositeit van de matrix kan dit proces van uitkristalliseren KINETISCH VERHINDEREN, zodat de formulering tijdens de houdbaarheidsberiode (3 a 5 jaar) stabiel blijft.
wat zijn de eisen voor een matrix systeem? (2)
- gm moleculair dispergeren in de matrix op een VOLDOENDE STABIELE WIJZE.
- snelle en volledige vrijzetting van het gm uit de matrix.
is het belangrijk om precipitatie in solide dispersies te voorkomen en hoe kan dit gedaan worden?
wanneer een SOLIDE DISPERSION IN OPLOSSING gaat dan is er vaak sprake van OVERVERZADIGING en sprake van een METASTABIEL TOESTAND.
> de aanwezigheid van MATRIXCOMPONENTEN IN OPLOSSING VOORKOMEN PRECIPITATIE (is een gevolg van oververzadiging en uitkristallisatie) van het gm.
hoge viscositeit matrix voorkomt….
hoge viscositeit matrix voorkomt :
uitkristallisatie door het kinetisch te verhinderen.
matrixcomponenten die in oplossing kunnen gaan voorkomen ….
matrixcomponenten die in oplossing kunnen gaan voorkomen:
precipitatie.
doel solide dispersions is:
BB (de oplosbaarheid wordt verbeterd via verbetering vd bevochtiging; deeltjesgrootte verkleinen) + de dissolutiesnelheid (deeltjesgrootte verkleinen) van de slecht wateroplossende geneesmiddelen verbeteren.
Bij solid dispersion wordt de dissolutiesnelheid/oplossnelheid en de oplosbaarheid verbeterd, hoe?
- de oplosbaarheid wordt verbeterd dmv deeltjesverkleining. door deeltjesverkleining wordt de specifieke oppervlak vergroot en wordt de bevochtiging verbeterd.
- de dissolutiesnelheid wordt verbeterd door ook de deeltjes te verkleinen. kleine deeltjes hebben een groot specifiek oppervlak waardoor de oplossnelheid toeneemt.
wat is het verschil tussen amorf en kristallijn? (4)
- ordening moleculen: amorf heeft geen kristalstructuur, de moleculen zijn bij amorf willekeurig gerangschikt.
- absorptie vocht en wateractiviteit: amorf kan vocht absorberen en heeft hierdoor een laag wateractiviteit (= water dat beschikbaar is voor reacties). kristallijn kan geen vocht absorberen en heeft dus een hoge wateractiviteit.
- smeltpunt en smelttraject: amorf heeft geen scherp smeltpunt maar een smelttraject (vast naar vloeibaar). kristallijn heeft een smeltpunt (vast naar vloeibaar en andersom).
- polymorf en isomorf: kristallijne stoffen kun je onderverdelen in poly- en isomorf.
polymorf: 1 stof heeft VERSCHILLENDE KRISTALSTRUCTUREN.
isomorf: twee verschillende stoffen hebben DEZELFDE KRISTALSTRUCTUUR.
de BB van stoffen kan verbeterd worden door het …. te versnellen. een manier om dat te doen is het gebruik van ……
de BB van stoffen kan verbeterd worden door het [oplosproces] te versnellen. een manier om dat te doen is het gebruik van [volledig amorfe soldide dispersions].
…. kunnen de …. verbeteren van slecht oplosbare geneesmiddelen. …. boden weinig verbetering als …. of …. werden gebruikt. dit leide namelijk tot …. van het gm dichtbij de …. . om dit probleem op te lossen werd een … aan de tabletten toegevoegd. de … kan worden … met de solide dispersion of … worden in de solid dispersion.
[suikerglasdispersies] kunnen de [PERMEABILITEIT/OPNAME] verbeteren van slecht oplosbare geneesmiddelen. [suikerglasdispersies] boden weinig verbetering als [hoge geneesmiddel belading] of [oplossende suikers] werden gebruikt. dit leide namelijk tot [ONGECONTROLEERDE KRISTALLISATIE] van het gm dichtbij de [SNEL OPLOSSEND TABLET]. om dit probleem op te lossen werd een [surfactant] aan de tabletten toegevoegd. de [surfactant] kan worden [gemengd] met de solide dispersion of [opgenomen] worden in de solid dispersion.
wat is beter voor de verbetering van het OPLOSGEDRAG van de tabletten; het mengen van surfactant met de solid dispersion of opname van surfactant in de solid dispersion?
het OPNEMEN van de surfactant in de solid dispersion geeft een sterke verbetering van het OPLOSGEDRAG van de tabletten. wanneer surfactant opgenomen wordt dan vindt er interactie plaats tussen het geneesmiddel en de surfactant en ook surfactant en het suiker in de solide dispersion. deze interactie VETRAAGT OPLOSSEN VAN SURFACTANT, waardoor TIJDENS het oplosproces DICHTBIJ HET OPLOSSEND TABLET EEN HOOG OPLOSBAARHEID VAN DE STOF wordt gecreeerd. => de ONGEWENSTE KRISTALLISATIE wordt tegengegaan => de BB verbetert.
bij de solid dispersions waarmee het surfactant gemengd werd was dit niet het geval, er werd niet tijdens het oplosproces dichtbij het oplossend tablet een hoog oplosbaarheid van de stof gecreeerd. de oplossnelheid was bij deze tabletten aan het begin hoog en zwakte het af na ongeveer 10 minuten.
bij solid SOLUTIONS en solid DISPERSIONS zijn de geneesmiddelmoleculen … verdeeld in de … .
bij solid SOLUTIONS en solid DISPERSIONS zijn de geneesmiddelmoleculen [homogeen] verdeeld in de carrier/matrix .
wat is het verschil tussen solid dispersions en solid solutions?
- solid SOLUTIONS: 1 fase; gm vormt 1 fase met het polymeer (carrier). gm opgelost op moleculair niveau.
- solid DISPERSION: 2 fasen; het gm vormt een 2e fase naast het polymeer (carrier).
noem 2 manieren waarop solid dispersion gemaakt worden?
smeltmethde en solventmethode.
leg de 2 manieren van de smeltmethode uit.
bij de smeltmethode wordt het GM eerst GESMOLTEN IN DE CARRIER>AFGEKOELD.
- de carrier eerst gesmolten en dan wordt het gm erin gesuspendeerd.
bij de smeltmethode heb je twee opties. het smelten vanhet gm in een carrier of het smelten van de carrier waarna het gm erin wordt gesuspendeerd.
wat is de voordeel van optie 2; het smelten van de carrier?
- als je gm smelt dan kan je gm degraderen. bij het smelten van de carrier alleen heb je minder last van het degraderen van het gm.
- de productietemp is lager bij optie 2.
noem 2 nadelen van de smeltmethode?
- nadeel vd smeltmethode zijn de hoge temperaturen. sommige gmen kunnen bij hoge temp degraderen.
- onvolledige mengbaarheid van je gm met de carrier door de hoge viscositeit van je gm en carrier.
bschrijf de solvent methode.
bij de solvent methode worden het geneesmiddel en de carrier in een vluchtig organisch oplosmiddel opgelost.
wat is een voordeel van de solvent methode.
- bij de solvent methode wordt een vluchtig oplosmiddel gebrukt. voor de evaporatie is een laag temperatuur voldoende. je hebt bij de solventmethode geen hoge temperaturen nodig. dit is gunstig voor thermolabiele geneesmiddelen.
- bij de solventmethode kun je polymeren gebruiken die bij de smeltmethode niet gebruikt kunnen worden vanwege de hoge temperaturen bij de smeltmethode
wat is het voordeel van de solventmethode tov de smeltmethode.
- bij de smeltmethode heb je hoge temperaturen nodig en bij de solventmethode niet.
- bij de solventmethode kun je polymeren gebruiken (als carriers) die bij de smeltmethode niet gebruikt kunnen worden vanwege de hoge temperaturen bij de smeltmethode.
wat is een nadeel van de solventmethode?
- de hoge productiekosten
- het gebruik van een organisch oplosmiddel die vaak moeilijk volledig te verwijderen zijn.
wat is voordeel van solid dispersions?
solid dispersions zorgen ervoor dat de BB van slecht wateroplosbare geneesmiddelen wordt verbeterd.
hoe wordt de BB van de slecht wateroplosbare geneesmiddelen verbeterd?
voornamelijk door het verbeteren van de dissolutiesnelheid wordt de BB van de slecht wateroplosbare geneesmiddelen verwijderd.
noem 4 dingen die solid dispersions verbeteren.
solid dispersions verbeteren de:
1- BB: verbetering van de BB is het gevolg van de verbeterde oplosbaarheid, dissolutiesnelheid en bevochtiging.
2- dissolutiesnelheid: de deeltjes worden verkleind waardoor je een groot specifiek oppervlak krijgt. hierdoor verbetert de dissolutiesnelheid en bevochtiging.
3- bevochtiging: de deeltjes worden verkleind waardoor je een groot specifiek oppervlak krijgt. hierdoor verbetert de dissolutiesnelheid en bevochtiging. de bevochtiging doet de oplosbaarheid verhogen en zo ook de BB.
4- verhoging van de afgifte/vrijsellingssnelheid van het geneesmiddel: door de amorf karaker van het gm.
5- deagglomeratie.
6- deeltjes worden hoog poreus: geeft een hogere dissolutiesnelheid. waardoor de afgifte wordt vergroot.
7- amorfe vorm van het geneesmiddel wordt gebruikt ipv kristallijn. hierdoor neemt de dissolutiesnelheid toe en ook de afgifte.
8- solid dispersions geven een verhoogde [oplosbaarheid] en [vrijstellingssnelheid], waardoor de [BB] toeneemt. waardoor de dosis verlaagd kan worden.
waaraan is de verbetering in de vrijstellingsnelheid te wijten?
de hoge vrijstellingsgraad is te wijten aan de hoog energetisch amorf karakter van het gm.
solid dispersions controleren de afgifte van het gm. hoe?
- solid dispersions kunnen de vrijstellingssnelheid van het gm verhogen door de hoog energetisch amorf karakter van het gm.
- daarnaast zorgt de kleine deeltjesgrootte van slecht wateroplosbaar gm ervoor dat de dissolutiesnelheid toeneemt.
- een gewenste afgifteprofiel wordt door de eigenschap van het polymeer verooraakt.
hoe wordt door het gebruik van amorfe gm de afgifte bevorderd?
de afgifte neemt bij amorfe geneesmiddelen toe omdat bij amorfe stoffen geen sprake is van ordening van de mleculen in een kristalstructuur. de moleculen zijn random geordend. bij amorfe stoffen wordt de vrijstelling bevorderd omdat er geen energie nodig is om een kristalnetwerk te breken. er is bij amorfe stoffen namelijk geen kristalnetwerk aanwezig.
wat is het gevolg van een verhoogde BB?
solid dispersions geven een verhoogde oplosbaarheid en vrijstellingssnelheid, waardoor de BB toeneemt.
een verhoogde BB betekent dat de fractie van de dosis die de algemene circulatie bereikt na absorptie en leverapassage groot is. door de hoge BB is de therapeutische effect ook groten. door de hoge oplosbaarheid + hoge vrijstellingssnelheid/afgiftesnelheid en verhoogde BB:
- kan de toegediende dosis verlaagd worden.
solid dispersions geven een verhoogde … en …, waardoor de .. toeneemt. waardoor de dosis verlaagd kan worden.
solid dispersions geven een verhoogde [oplosbaarheid] en [vrijstellingssnelheid], waardoor de [BB] toeneemt. waardoor de dosis verlaagd kan worden.
Daarnaast bezitten solid solutions ook het voordeel dat de gebruikte … al uitgebreid gebruikt worden in de farmaceutische industrie, zodat uitgebreide … niet nodig zijn.
Daarnaast bezitten solid solutions ook het voordeel dat de gebruikte [carriers] al uitgebreid gebruikt worden in de farmaceutische industrie, zodat uitgebreide [toxiciteitstudies] niet nodig zijn.
noem een nadeel van solid dispersions?
nadeel van solid dispersions:
- de amorfe toestand kan uitkristalliseren tijdes het HME proces door mechanische druk of het bewaren door temp of vochtigheid.
- vocht tijdens het bewaren van amorfe gmproducten kan leiden tot [verhoogde geneesmiddelmobiliteit] en bevordert de [kristalisatie] .
- de meeste polymeren die bij solid dipersions gebruikt worden kunne vocht absorberen. dit kan scheiding van de fasen geven, kristalgroei of de omzetting van amorf in kristallijn. => resulteert in een verminderde oplosbaarheid en dissolutiesnelheid.
vocht tijdens het bewaren van amorfe gmproducten kan leiden tot …. en bevordert de … .
vocht tijdens het bewaren van amorfe gmproducten kan leiden tot [verhoogde geneesmiddelmobiliteit] en bevordert de [kristalisatie] .
carrierpolymeer ethyleenvinylacetaat (EVA) wordt aan het geneesmiddel toegevoegd en er ontstaat een zeer … zodat de … van het geneesmiddel sterk wordt verminderd.
Als EVA met een zwelmiddel in contact komt met water of fysiologische vloeistoffen, zwelt het op tot een maximum.
het opzwellen zorgt voor de toename van … in de opgezwollen zones vergemakkelijkt de .. van het geneesmiddel.
Dit dynamisch zwelgedrag van het glasachtig polymeer is in de meeste gevallen de … factor voor de vrijstelling /afgifte van het modelgeneesmiddel uit de polymeermatrix.
carrierpolymeer ethyleenvinylacetaat (EVA) wordt aan het geneesmiddel toegevoegd en er ontstaat een zeer [dichte poriënmatrix] zodat de [vrijstelling/afgifte] van het geneesmiddel sterk wordt gereduceerd.
Als EVA met een zwelmiddel in contact komt met water of fysiologische vloeistoffen, zwelt het op tot een maximum.
het opzwellen zorgt voor de toename van [permeabiliteit] in de opgezwollen zones vergemakkelijkt de [vrijstelling/afgifte] van het geneesmiddel.
Dit dynamisch zwelgedrag van het glasachtig polymeer is in de meeste gevallen de [controlerende] factor voor de vrijstelling /afgifte van het modelgeneesmiddel uit de polymeermatrix.
