lesson 12 Flashcards
Sleep - part 2
רמות נמוכות של נוראדרנלין בזמן שינה הן מאפיין מאוד חשוב של השינה
תרופות שמורידות פעילות של נוראדרנלין מביאות את האדם למצב של סדציה – מין הרדמה קלה שמזכירה שינה טבעית. הדבר מרמז על כך שהורדת נוראדרנלין מחקה מצב של שינה.
נוראדרנלין נמצא בתאם מאוד גדול עם ערות ושינה, אך הוא לא הכרחי ולא מספיק בשביל אקטיבציה של האיאיג’י או ערות
ברם סליפ יש מצב שדומה לערות בלי הפעלה של נוראדרנלין.
כיצד נוראדרנלין מעורר את המוח?
נוראדרנלין משפיע על קולטנים מסוג אלפא1 וקולטנים מסוג בטא, כאשר קולטנים מסוג אלפא2 דווקא מעכבים את פעילות המערכת. הוא מקרין להרבה מקומות במוח: לתלמוס, לקורטקס ולבזל פורבריין - שם הוא מעורר את המערכת של האצטיל כולין. באופן כללי, הוא מעודד פעילות של גלוטמט וגם פעילות כולינרגית.
סרוטונין ושינה - תיאוריות מוקדמות
בשנות השישים והשבעים, חשבו שסרוטנין הוא דווקא חומר מרדים, משום שאם עושים לזיה באזור בגזע המוח שמפריש סרוטונין (דורסל ראפה) זה גורם לאינסומניה – הפריע לשינה.
מכאן הסיקו שסרוטונין עוזר לשינה - הוא מרדים. בהמשך גילו שאותה ערות מוגברת (אינסומניה) היא רק קצרת טווח – לאחר כמה ימים האפקט נפסק.
סרוטונין ושינה - ממצאים עדכניים
כשהתחילו לרשום פעילות של תאים בודדים שמפרישים סרוטונין (5 הייצ’טי), הראו שהפעילות המקסימלית שלהם נרשמת כשהחיה ערה. בעוד שבמערכות של אציטיל כולין ושל נוראדרנלין כל הממצאים התנקזו לאותה מסקנה, פה יש סתירה: ההפרעה למערכת נמצאה כמרדימה ואילו פעילותה מערכת נמצאה בזמן ערות. יכול להיות שהפרדוקס קשור לעובדה שסרוטונין עושה אינהיביציה למערכת הכולינרגית, ולכן יכול להיות שפעילותו מרדימה.
מחקר מלפני שנה וחצי שעבד עם עכברים ודגים מצא שסרוטונין כנראה מרדים - הקשר מורכב.
היסטמין
כמו נוראדרנלין, הוא חומר מעורר. התאים שמפרשים היסטמין מצויים בהיפותלמוס.
TMv –tubero-mamilary ventral nucleus
הגרעין בהיפותלמוס שממנו מופרש היסטמין. הנוירונים האלה שולחים אקסונים כמעט לכל האזורים במוח. ההיסטמין לא מופרש רק מהטרמינלים של האקסון, אלא גם מבלוטות עבות לאורך האקסון, שמפזרות היסטמין לא רק לעבר תא מטרה ספציפי, אלא כמו ממטרה. היסטמין דומה לנוראדרנלין במובן זה – מופרש מנוירונים באופן כללי ולא רק בין נוירונים ספציפיים.
אנטי היסטמינים
היסטמין מחוץ למוח, בגוף, קשור לבקרה של דלקות ואלרגיות. הרבה אנשים שסובלים מאלרגיות לוקחים אנטי-היסטמין (מדכאי היסטמין).
הדור הראשון של אנטי היסטמינים
עוברים את מחסום הביביבי יחסית בקלות, ולכן בנוסף לאפקטים שלהם על עצירת תגובה דלקתית, הם גם מעכבים את התקשורת של היסטמין בתוך המוח. לכן הם חומרים שעלולים להיות מעייפים או מטשטשים. מסוג התרופות שאסור לקחת בעת בנהיגה או שימוש במכשור כבד.
הדור השני של אנטי היסטמינים
חומרים הידרופיליים שלא עוברים בקלות את הביביבי, ולכן הם משפיעים בעיקר רק על מה שקורה בפריפריה של הגוף – הדלקת והאלרגיה, ולא משפיעים על פעילות היסטמין בתוך המוח.
פעילות התאים בטיאמוי
היסטמין פועל הרבה כשאנו ערים ומעט כשאנו ישנים. : כשהחיה ערה, התאים שמפרישים היסטמין יורים ספייקים, ואילו כשהיא ישנה התאים האלה שקטים לגמרי. כשמשמיעים לחיה צליל שמעורר אותה, רואים שרגע אחרי שהיא מעוררת (שניה-שתיים אחרי) התאים האלה של ההיסטמין חוזרים לפעול ולהפריש היסטמין. זה שונה מנוראדרנלין – שפעילים רגע לפני ההתעוררות, מה שגורם לחשוב שהם חלק מתהליך ההתעוררות, כנראה שהיסטמין מתחזק את הערות ולא גורם לה.
אורקסין/הייפוקריטין
שני שמות לאותו פפטיד..
התאים שמפרישים היפוקריטין נמצאים בצד הלטרלי של ההיפותלמוס (אחראי על הרבה תהליכים הומאוסטטיים בגוף). בדומה לתאים אחרים, גם תאי האורקסין שולחים אקסונים למקומות נרחבים במוח. כל השחקנים המרכזים בערות ושינה מתקשרים זה עם זה: הפרוג’קשן המסיבי ביותר של תאי האורקסין הוא לאלסי, שעושה השלכה לבזל פורבריין שמפריש אציטיל כולין.
נרקולפסיה
הפרעת שינה עם קשר עז לאורקסין. מתאפיינת ב:
עייפות רצינית במהלך היום
קטפלקסיה – אובדן פתאומי של מתח השרירים, שעובר לאחר מספר דקות
שיתוק שינה – תופעה שבה מיד לאחר ההירדמות, פותחים עיניים וחוזרים להכרה אך לא יכולים להזיז את הגוף במשך כמה דקות.
אנשים נרדמים ומיד נכנסים לשנת רם.
חזיונות היפנוגויים – שברי הזויות ויזואליות שמתרחשות בזמן שהחולה ער – גם תופעה זו קשורה לשנת רם.
Canine model
הקימו מושבה של דוברמנים עם נרקולפסיה, ועל ידי הרבייה סלקטיבית הצליחו להגיע למצב שלכל הכלבים במושבה יש נרקולפסיה. מודל זה אפשר להבין מה הגורם של המחלה הזו. גילו שבהיפותלמוס של כלב בריא יש כשבעים אלף תאים של אורקסין – צובעים אותם ומוצאים במיקרוסקופ. לעומת זאת, בכלבים חולים כמעט ואין תאים כאלה - התוצאה המיידית היא המחלה. אכן, בשנים שלאחר מכן מצאו גם בעכברים מהונדסים גנטית, שאם אין אורקסין, אז החיות מראות סממנים של נרקולפסיה: מעצורים התנהגותיים, כניסה מהירה לשנת רם ושינה עם קונסולידציה נמוכה.
ירי של תאי האורקסין
הם פעילים יותר זמן ערות ופחות בשינה, אך יש להם גוון אחר מהתאים האחרים שדיברנו עליהם עד כה – נוראדרנלין והיסטמין: הם פעילים רק בזמנים ספציפיים בערות – למשל, כשעכבר משוטט ועושה אקספלורציה בכלוב, במצבים של ערות פעילה – למשל בזמן גרומינג. בזמן ערות שקטה, ובמצבי שינה, התאים האלה כמעט ולא פועלים.
מחקר אופטוגנטיקה
הפעילו ספציפית את תאי האורקסין בהיפותלמוס וגילו שאחרי מספר שניות, החיה התעוררה גם משנת רם וגם משנת נון רם בניגוד לקבוצת הביקורת. בהיפותלמוס יש הרבה מאוד תאים מסוגים שונים שמפרישים חומרים שונים, לכן אופטוגניטקה מאפשרת ספציפיות שלא הייתה לפני כן.
חלק גדול מהפעילות של אורקסין מתבצעת על ידי הפעלה של האלסי
הפרוג’קשן העבה ביותר של תאי הוארקסין מגיע אל האלסי, ולכן אם ניקח תאים של האלסי בצלחת ונטפטף עליהם אורקסין, הם מיד יגבירו מאוד את קצב הירי. הדרך שבה האורקסין מעיר את החיה היא באמצעות הפעלה של האלסי.
דופמין
נוירומודלטור מרכזי. מצד אחד, כשרשמו פעילות של תאים דופמינרגיים בוויטיאיי ראו שהם לא מאוד משנים את קצב הירי הממוצע כשהחיה ערה או ישנה . מצד שני, מהעולם הקליני אנו יודעים שדופמין הוא חומר מעורר: מערכות שפוגעות בהפרשת דופמין, כמו פרקינסון, מאוד משפיעות על ערנות ושינה. בנוסף, תרופות שמגבירות פעילות דופמינרגית, כמו אמפטמינים, הם בעצם התרופה העיקרים לנרקולפסיה. מכאן שברור שתרופות שמגבירות דופמין הן מאוד מאוד מעוררות, אך ברישום של התאים לא נמצא הבדל משמעותי בפעילות בזמן ערות מול שינה. כנראה יש גם הבדלים מורכבים בין המסלולים של הרצפטורים 1D ו-D2.
דופמין - מחקר עדכני
המחקר הגיע למסקנה שדופמין הוא בהחלט חומר מעורר, אבל בעיקר בגלל מסילות ספציפיות, נגיד מהוויטיאיי לנוקלאוס אקומבנס. יש גם פרוג’קשנס אחרים למשל, מהוויטיאיי למידיאל פרה פרונטל קורטקסט, שהן לאו דווקא מעוררות. כשנותנים תרופה שהיא סיסטמית היא תשפיע גם על המסילה המעוררת – לכן יהיה אפקט של עירור. לעומת זאת, כשמחדירים למוח אלקטרודה על עיוור, הסיכוי לאתר בדיוק את התאים המעוררים הוא לא גבוה, ולכן נראה שהם כאילו לא משנים מאוד את הירי.
האם יש מערכת אחת שבלעדיה אי אפשר להישאר ערים?
כשהרסו את כל שלוש המערכות שקשורות בערות ושינה באמצעות רעלן – בזל פורבריין, אלסי וטיאמווי - מצאו שגם כשהורסים את שלושתן לא היה שינוי משמעותי בכמות הערות והשינה. מכאן עלתה המסקנה החשובה מאוד לגבי מערכות נוירו מודולציה – יש בהן המון יתירות (redundancy).
האם יש מערכות שפעילות יותר בשינה ופחות בערות?
תאים שנמצאים קדמית להיפותלמוס, סמוך לבזל פורבריין . גילו שקדמית להיפותלמוס באזור שנקרא פרה אופטיק – קדמית לכיאזמה האופטית, יש תאים שדוחפים לשינה – הם פעילים יותר בשינה. תאים אלו מדברים עם כל שאר המערכות של ערות ושינה.
כשרשמו את הפעילות שלהם, בשינה התא פעיל מאוד, ובערות פחות. אם עוקבים אחרי פעילות התאים הללו במהלך הלילה, מגלים שבתחילת השינה בסלוווויב סליפ הם פועלים הרבה, וככל שמתקדמים בשינה הם הולכים ונהיים פעילים פחות . אלה תאים שפועלים במתאם מאוד חזק לעומק השינה, תאים שעוקבים אחרי סליפ פרשר. באמצעות טכניקות צביעה מצאו שהתאים הללו, שפעילים יותר בשינה, הם תאים גאבארגיים.
מודל הנדנדה (sleep-wake switch)
כמו מתג שבצד אחד שלו כל הנוירונים שלמדנו עליהם שהם מעוררים (אציטיל כולין, סרוטונין, היסטמין, אורקסין ונוראדרנלין), ומצד שני יש את שתי קבוצות התאים שמשרים שינה שנמצאים בפרי אופטיק אריאה. שתי הקבוצות של התאים מעכבות אחד את השנייה. זו הסיבה שאנו לא מזגזגים כל שתי דקות בין ערות לשינה. רק תנאים מסוימים יטו את הנדנה.
REM sleep
המנגנונים ששולטים בשנת רם שונים מהמנגנונים השולטים בשינה בכללי, הם ממוקדים בעיקר בצד האחורי של גזע המוח – בפונס.
תופעות טוניות
מתמשכות, נמשכות כל תקופת שנת הרם.
- EEG שטוח
- ירידה במתח שרירים (אטוניה)
- אצל גברים, יש זקפה במהלך כל שנת רם .
- אובדן היכולת לווסת את טמפ׳ הגוף.
- כיווץ האישונים.
