Leki Znieczulenia Miejscowego Teoria

Question 1

Napięciozalezne kanały sodowe -> cele których leków

Answer 1

-> voltage-dependent, Nav

1. Znieczulających mięśniowo
2. Niektórych przeciwpadaczkowych
3. Antyarytmicznych klasy I
4. Toksyn

Question 2

ENaC

Answer 2

1. Kanały sodowe zlokalizowane głownie na komórkach nabłonkowych cewek nerkowych
2. Ich ekspresja jest indukowana przez aldosteron
3. Odpowiadają za resorpcję zwrotna sodu

Question 3

Budowa kanału Nav

Answer 3

1. Biorą udział w powstawaniu pierwszej fazy potencjału czynnościowego (faza 0, nadstrzal)
2. Podjednostka α -> głowna, tworzy por dla jonów, filtr selektywności i układy bramkujące regulowane zmianą potencjału
3. 4 podjednostki β 1-4 -> wspomogają regulację bramkowania i biorą udział w oddziaływaniach z innymi białkami błony

Question 4

Tetrodotoksyna (TTX) gdzie występuje w naturze

Answer 4

1. Wytwarzana w morzu przez bakterie
2. Kumuluje się w tkankach, zwłaszcza wątrobie i jajnikach ryb rozdymkokształtnych (rodzaj Tetraodontidae, japońskie ryby fungi)

Question 5

Tetrodotoksyna (TTX) gdzie można się zatruć

Answer 5

1. Wątroba i jajniki ryb rozdymkokształtnych (rodzaj Tetraodontidae, japońskie ryby fungi)
2. Są one uznawane w Japonii za wielki przysmak -> łaskotanie podniebienia i języka zależne od śladowych ilosci TTX
3. Mogą je przygotowywać jedynie certyfikowani kucharze-> odnotowano przypadki śmiertelnego zatrucia po zle przygotowanym daniu

Question 6

Tetrodotoksyna (TTX) działanie

Answer 6

1. Istnieje 9 odmian podjednostki α Nav ale nie wszystkie sa wrażliwe na TTX-> np. w sercu czy włóknach czuciowych nie sa
2. Blokuje kanał Nav od zewnątrz -> niezależnie od komformacji kanału
3. Ważna do blokady kanałów Nav w laboratoriach

Question 7

Saksitoksyna (STX) występowanie

Answer 7

1. W morskich sinicach i Dinoflagellatae -> czasem nadmiernie się rozmnażają tworząc zjawisko „czerwonego przypływu”
2. Małże mogą zgromadzić duże ilości STX i stać się trujące dla ludzi
   - > wywołują PARALYTIC SHELLFISH POISONING

Question 8

Saksitoksyna (STX) działanie

Answer 8

1. Blokuje Nav od zewnątrz w każdej konformacji

Question 9

Kokaina jako lek znieczulenia miejscowego

Answer 9

1. Wyizolowana z Erythroxylon coca
2. Pierwszy raz użyta do znieczulenia rogówki oka
3. Główny LZM przez wiele lat

Question 10

Bramki w kanałach Nav

Answer 10

1. Bramka aktywacyjna (bramka m)

2. Bramka h

Question 11

Bramka aktywacyjna (bramka m) kanału Nav

Answer 11

1. Zbudowana z aminokwasów o ładunku w fizjologicznym pH dodatnim -> nie pozwala kationom Na przejści przez kanał
2. W odpowiedzi na depolaryzację zmienia konformację -> odblokowuje przepływ Na+

Question 12

Bramka h kanału Nav

Answer 12

1. Jest to ruchoma pętla białkowa

2. Zatyka por dla jonów już w 1-2 ms po jego otwarciu spowodowanym depolaryzacją

Question 13

Stany konformacyjne kanału Nav

Answer 13

1. Spoczynkowy (bramka m zamknięta, h otwarta) -> kanał gotowy do otwarcia
2. Otwarty (obie bramki otwarte) -> trwa 1-2 ms
3. Inaktywowany (bramka m otwarta, h zamknięta do czasu powrotu błony do potencjału spoczynkowego) -> okres refrakcji, kiedy kanał nie może zostać otwarty

Question 14

Mechanizm działania LZM

Answer 14

1. Droga hydrofilowa -> blokują por dla jonów od strony cytoplazmatycznej po przedostaniu się do komórki -> kiedy kanał jest otwarty
2. Droga hydrofobowa -> łączą się z S6 domeny IV od strony lipidów błony komórkowej (kotwicząc w błonie komórkowej), gdy kanał jest w stanie inaktywacji
3. W obu przypadkach stabilizują czasowo daną konformację kanału

Question 15

Cechy działania LZM na kanały Nav

Answer 15

1. Use-dependency -> siła LZM jest wprost proporcjonalna do liczby kanałów aktywowanych i częstości ich aktywacji (bo łączą się albo ze stanem otwartm albo inaktywowanym)
2. Dlatego preferencyjnie hamują nadczynne kanały -> ma znaczenie zwłaszcza na stosowanie LZM jako preparatów antyarytmicznych i przeciwpadaczkowych

Question 16

Budowa chemiczna LZM

Answer 16

• > wszystkie amfipatyczne, o wspólnym planie budowy
  1. Część lipofilna (pierścień aromatyczny)
  2. Węglowy łącznik (3-7 węglowy) -> zawiera wiązanie amidowe lub estrowe
  3. Grupa aminowa trzecio- lub czwartorzędowa (hydrofilna, zjonizowana w fizjologicznym pH)

Question 17

Najważniejsze cechy dla siły i czasu działania LZM

Answer 17

1. Kluczowa dla siły działania jest lipofilność LZM (na obu drogach musi przeniknąć przez barierę lipidową bł. komórkowej) -> forma niezjonizowana
2. Dla siły działania ważny jest stan jonizacji cząsteczki -> forma zjonizowana wchodzi w interakcję z kanałem
3. Dla czasu działania ważne jest wiązanie - amidowe lub estrowe
4. Ważne jest stężenie, w jakim są podane (dla działań niepożądanych ważna jest dawka)
5. Obecność osłonki mielinowej polepsza warunki działania LZM (oddziaływuje na kanały w przewężeniach Ranviera) -> muszą zablokować kanały w obrębie 2-3 kolejnych przewężeń

Question 18

LZM właściwości chemiczne

Answer 18

1. Wszystkie są słabymi zasadami o pKa w przedziale <7.6;9.3>
2. Dlatego w tkankach występują w formie zjonizowanej -> zmniejszenie możliwości przechodzenia przez błony (nasilone jeszcze przy stanie zapalnym -> pH jest jeszcze niższe)
3. Kwaśne środowisko wnętrza komórki powoduje przewagę zjonizowanej formy leku -> blokującej kanał

Question 19

Środki, które podaje się z LZM

Answer 19

1. NaHCO3 8.4% -> podniesienie pH sprzyja formie niezdysocjowanej -> przespieszenie efektu znieczulenia
2. Adrenalina i inne środki obkurczające naczynia -> obkurcza naczynia i wydłuża czas działania LZM

Question 20

LZM - problemy przy podawaniu

Answer 20

1. Tachyfilaksja -> kilkakrotne podanie LZM w tę samą okolicę powoduje zanik jego działania -> LZM są podawane w formie rr o niskim pH (chlorowodorków lub wodorowęglanów o pH 5-5.5, rr z Adrenaliną mają pH ok. 2.5) -> pogorszenie przenikania
2. Podgrzanie LZM obniża jego pKa i przyspiesza działanie

Question 21

Wpływ zaburzeń elektrolitowych na działanie LZM

Answer 21

1. Hipokaliemia -> ↓ skuteczności
2. Hiperkaliemia -> ↑ skuteczności
3. Hipokalcemia -> ↑ skuteczności
4. Hipermagnezemia -> ↑ skuteczności

Question 22

Czas działania LZM

Answer 22

1. Okres przez jaki LZM zostaje w miejscu anatomicznym -> zależy od stopnia unaczynienia tkanki
2. Lipofilność -> im bardziej lipofilny tym dłuższe działanie
3. Siła wiązania się leku z białkami ma mniejsze znaczenie
4. Szybkość rozkładu

Question 23

LZM - dodatkowe mechanizmy działania

Answer 23

1. Mogą blokować inne kanały niż Nav (np. wapniowe czy potasowe) -> w stężeniach dużo wyższych niż wymagane do działania na kanał sodowy
2. Niektóre mogą hamować działanie białek G (zwłaszcza Gq) -> mogą hamować efekty pobudzenia przez receptory metabotropowe np. M1, M3, AT1 -> ten mechanizm może być odpowiedzialny za ogólnoustrojowe działanie LZM
3. Wykazują słabe działanie blokujące płytkę nerwowo-mięśniową

Question 24

Działanie LZM na przewodnictwo nerwowe

Answer 24

1. Najłatwiej zahamować przewodnictwo w małych, zmielinizowanych włóknach typu B i Aδ
2. Najtrudniej zablokować włókna typu C
3. Najłatwiej blokowane są włókna o mniejszej średnicy
4. Teoretyczna kolejność wyłączania przewodzenia: włókna przedzwojowe autonomiczne -> czuciowe (ból i temperatura) -> czuciowe (dotyk i ucisk) -> ruchowe
5. W praktyce inaczej -> włókna motoryczne przebiegają w zewnętrznej części pęczka i nierzadko ulegają działaniu LZM jako pierwsze
6. Włókna proksymalne biegną bardziej zewnętrznie niż wewnętrznie -> ulegają wcześniej znieczuleniu niż dystalne

Question 25

Kokaina jako LZM

Answer 25

1. Hamuje wychwyt zwrotny Noradrenaliny
2. Wykazuje obwodowe działanie sympatykomimetyczne
3. Zwiększa też transmisję noradrenergiczną w CNS

Question 26

LZM dodatkowe właściowości

Answer 26

1. Antyarytmiczne i proarytmogenne (silne, na węzeł SA)
2. Właściwości przeciwbakteryjne, przeciwgrzybicze i przeciwwirusowe -> formy kationowe LZM (oprócz Ropiwakainy)
3. Działanie przeciwzapalne -> hamują adhezję leukocytów, zwłaszcza neutrofili do śródbłonka oraz aktywność licznych komórek układu immunologicznego
4. Właściowości antyoksydacyjne
5. Stabilizują mastocyty (głównie przez formy niezjonizowane)
6. Modulują powstawanie eikozanoidów (↑ syntezy PGI2, ↓ syntezy PGE2)
7. Hamowanie receptorów NMDA -> przez Lidokainę (działanie przeciwbólowe ośrodkowe LZM)

Question 27

Rozkład LZM

Answer 27

1. LZM z wiązaniem estrowym -> bardzo szybko metabolizowane przez esterazy osoczowe (minuty)
2. LZM z wiązaniem amidowym -> metabolizowane w wątrobie na drodze N-dealkilacji i przez amidazy
   - > w osoczu dużo wolniej rozkładane niż LZM z wiązaniem estrowym
3. W tkankach LZM z wiązaniem amidowym są szybciej rozkładane niż z estrowym
4. Wyjątek: Artykaina

Question 28

Artykaina budowa

Answer 28

1. Amid o prostej budowie -> zamiast pierścienia benzenowego zawiera tiofenowy
2. Polepsza to jej rozpuszczalność w tłuszczach
3. Połączony jest on z grupą estrową -> szybko metabolizowana przez esterazy osoczowe
4. Dlatego Artykaina wykazuje szybkie i krótkie działanie -> bezpieczniejsza niż LZM

Question 29

Prokaina farmakokinetyka

Answer 29

1. Ester
2. Początek działania: wolny
3. Czas działania: krótki
4. Względna siła działania (w stosunku do Lidokainy): 0,25

Question 30

Chloroprokaina farmakokinetyka

Answer 30

1. Ester
2. Początek działania: szybki
3. Czas działania: krótki
4. Względna siła działania (w stosunku do Lidokainy): 0,5

Question 31

Tetrakaina farmakokinetyka

Answer 31

1. Ester
2. Początek działania: wolny
3. Czas działania: długi
4. Względna siła działania (w stosunku do Lidokainy): 4

Question 32

Benzokaina farmakokinetyka

Answer 32

1. Ester

2. Stosowana wyłącznie powierzchniowo -> charakterystyka zbliżona do Lidokainy

Question 33

Kokaina farmakokinetyka

Answer 33

1. Ester
2. Początek działania: szybki
3. Czas działania: krótki
4. Względna siła działania (w stosunku do Lidokainy): 0,5
5. Rzadko podawana ze względu na działanie euforyzujące

Question 34

Lidokaina (Lignocainum) farmakokinetyka

Answer 34

1. Amid
2. Początek działania: szybki
3. Czas działania: pośredni

Question 35

Artykaina farmakokinetyka

Answer 35

1. Amid
2. Początek działania: szybki
3. Czas działania: krótki
4. Względna siła działania (w stosunku do Lidokainy): 1

Question 36

Prylokaina farmakokinetyka

Answer 36

1. Amid
2. Początek działania: szybki
3. Czas działania: pośredni
4. Względna siła działania (w stosunku do Lidokainy): 0,75

Question 37

Etidokaina farmakokinetyka

Answer 37

1. Amid
2. Początek działania: szybki
3. Czas działania: długi
4. Względna siła działania (w stosunku do Lidokainy): 4

Question 38

Mepiwakaina farmakokinetyka

Answer 38

1. Amid

2. Względna siła działania (w stosunku do Lidokainy): 0,5

Question 39

Bupiwakaina (Marcaine) farmakokinetyka

Answer 39

1. Amid
2. Początek działania: wolny
3. Czas działania: długi
4. Względna siła działania (w stosunku do Lidokainy): 4

Question 40

Ropiwakaina (Intropin) farmakokinetyka

Answer 40

1. Amid
2. Początek działania: szybki
3. Czas działania: długi
4. Względna siła działania (w stosunku do Lidokainy): 4

Question 41

Lewobupiwakaina farmakokinetyka

Answer 41

1. Amid
2. Początek działania: szybki
3. Czas działania: długi
4. Względna siła działania (w stosunku do Lidokainy): 4

Question 42

LZM sposoby ograniczania działań niepożądanych

Answer 42

1. Umieszczenie LZM w liposomach różnego rodzaju -> długie działanie (np. Bupiwakaina do 96h) po pojedynczym nastrzyknięciu operowanej okolicy

Question 43

LZM działania niepożądane

Answer 43

1. Z CNS
2. Toksyczność sercowo-naczyniowa
3. Reakcje alergiczne
4. Methemoglobinemia
5. Toksyczność miejscowa
6. Zatrucie

Question 44

LZM działania niepożądane z CNS

Answer 44

1.