Leki przeciwgrzybicze, przeciwpasożytnicze, przeciw pierwotniakom Flashcards
Amfoterycyna B
~Antybiotyk wytw. przez Streptomyces nodosus.
~praktycznie nierozp.w wodzie ->stos. w post. koloidalnej mieszaniny z deoksycholanem sodu do wstrzyknięć dożylnych
~działa łącząc się z ergosterolem błon grzyba, tworząc w nich pory ->wypływ jonów i białek z kom.
~oporność polega na zmniejszeniu zaw. ergosterolu w błonach lub na zmianie jego struktury
~b.szeroki zakres działania
~C.lusitaniae i Pseudallescheria boydii są pierwotnie opore na ten lek
~podawana i.v. w ciężkich, zagrażających życiu grzybicach układowych (Aspergillus i Candida)
~obecnie używana w początkowej fazie leczenia (indukcja) ->potem azole
~rzadko stos. miejscowo (do worka spojówkowego w grzybiczym owrzodzeniu rogówki; dostawowo w grzybiczym zap. stawu, do pęcherza mocz. w kandydurii)
~w terapii leiszmaniozy
~praktycznie nie wchłania się z pp (działa w świetle)
~dobrze penetruje do tkanek i narządów, ale słabo do OUN (niekiedy podawana do PMR)
~nie łączyć z azolami (bo one hamują syntezę ergosterolu, który jest pktem uchwytu dla Amfoterycyny B)
Leki stosowane w leczeniu grzybic powierzchownych
Terbinafina Butenafina Gryzeofulwina Nystatyna Natamycyna
Mechanizm działania leków przeciwgrzybiczych
Cel: ściana (zaw. chitynę i polimery glukanu) i błona (zaw. ergosterol)
- Amfoterycyna B i Nystatyna -> wiążąc się z ergosterolem, uszk, błonę grzyba
- azole (Ketokonazol, Mikonazol, Klotrymazol, Flukonazol, Worykonazol) -hamują syntezę ergosterolu
- echinokandyny (Kaspofungina) blokują powstawanie glukanu
- badane obecnie nikkomycyny i polioksyna D hamują syntezę chityny
- Flucytozyna blokue funkcje RNA
- Gryzeofulwina uszkadza wrzeciono podziałowe i zaburza podział kom. grzyba
Mechanizm działania leków przeciwgrzybiczych
Cel: ściana (zaw. chitynę i polimery glukanu) i błona (zaw. ergosterol)
- Amfoterycyna B i Nystatyna -> wiążąc się z ergosterolem, uszk, błonę grzyba
- azole (Ketokonazol, Mikonazol, Klotrymazol, Flukonazol, Worykonazol) -hamują syntezę ergosterolu
- echinokandyny (Kaspofungina) blokują powstawanie glukanu
- badane obecnie nikkomycyny i polioksyna D hamują syntezę chityny
- Flucytozyna blokue funkcje RNA
- Gryzeofulwina uszkadza wrzeciono podziałowe i zaburza podział kom. grzyba
Amfoterycyna -działania niepożądane
\A\ Natychmiastowe (wyst. prawie u wszystkich pacjentów): gorączka, dreszcze, skurcze mm, nudności, wymioty, bóle głowy, spadek p tętn.;
Objawy zmniejsza wolniejsze podawanie leku, redukcja dawki, wcześniejsze zast. Paracetamolu, antag. H1, GK.
Niekiedy zaleca się podanie dawki testowej (1mg domięśniowo) -dla obczajenia ciężkości reakcji natychmiastowej
\B\ Powoli rozwijające się: nefrotoksyczność (wyst. u prawie wszystkich pacjentów; częściowo odwracalna, obj.się kwasicą cewkowką z masywną utratą Mg i K; uszk.nerek można częściowo zapobiec podając wlewy o,0% NaCl tuż przed podaniem leku lub po jego użyciu), hepatotoksyczność, niedokrwistość (zahamowanie wytw. erytropoetyny w nerkach)
\C\ Przy podaniu Amfoterycyny do PMR -mogą pojawić się objawy zap. opon m-r
Liposomalna Amfoterycyna B
~sfery (AmBisome)
~dyski lipidowe (Amphotec)
~”taśmy” lipidowe (Abelcet)
W preparatach tych lek przyłącza się do lipidów nośnikowych z powinowactwem większym niż w przypadku lipidów błon kom. ludzkich, ale mniejszym niż do pow.ergosterolu błon kom. grzybów
~służą jako rezerwuar leku uwalnianego gł. w miejscu infekcji p/grzybiczej
~lepsza skuteczność, mniejsza toksyczność natychmiastowa~
~mniej nefrotoksyczne
~drogie!!
~użycie zarezerwowane dla pacjentów, którzy nie tolerują formy koloidalnej lub jest ona nieskuteczna
~mała skuteczność w grzybicach OUN
Flucytozyna
- syntetyczny analog pirymidyny, wychwytywany przez kom. grzyba i przeksz. we wnętrzu do Fluorouracylu, a następnie do monofosforanu 5-fluorodeouksyurydyny (FdUMP) i trifosforanu fluorourydyny (FUTP)
- FdUTP hamuje syntezę DNA, FUTP -powst. RNA w kom. grzyba i działa grzybostatycznie
- kom.ludzkie nie przekształcają
- oporność wyst. często (zmiany w metabolizmie leku do aktywnych pochodnych)
- oporność wtórna -zazw. w przyp. monoterapii (z reguły Flucytozyna + Amfoterycyna B ->dział. synerg.)
- zakres aktywności większy niż Amfoterycyny B
- podawana razem z Amfoterycyną B w leczeniu kryptokokowego zap. opon m-r i zap.wsierdzia (Candida)
- dział. niepożądane: uszk. szpiku kostnego (niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość), zab. ze str. ukł. pokarm. (nudności, wymioty, biegunka, enterocolitis), uszk. wątroby
- zapobieganie: monitorowanie stężenia we krwi
Azole
–>syntetyczne leki o budowie
a) imidazolowej
-Ketokonazol
-Mikonazol
-Klotrimazol
b) triazoli
-Itrakonazol
-Flukonazol
-Worykonazol
–>Działanie:
I. hamują enzymy cyt. P450 grzyba,
II. katalizują syntezę ergosterolu (cel: CYP51 odpowiadający za przekszt. lanosterolu->ergosterol)
–> Leki te łączą się o wiele słabiej z ludzkimi enzymami cyt. P450 (triazole bardziej wybiórcze do enzymów grzybów niż imidazole, które przez to więcej dział.niep.)
–> Oporność zależy od wielu nieznanych mech. i stopniowo narasta o -problem
–>szerokie spektrum: Candida, C.neoformans, Coccidioides immitis, Blastomyces, Histoplasma, wiele gat. dermatofitów,
–>wiele grzybów pierwotnie opornych na Amfoterycynę B (Pseudallescheria boydii), Aspergillus (Itrakonazol, Worykonazol)
–>mogą być stos. miejscowo i ogólnie
Ketokonazol
- pierwszy azol wprow.do leczenia klin.; obecnie dziadek -są lepsze
- silnie hamuje enzymy cyt. P450
- stos. doustnie, a także miejscowo w szamponie Nizoral
Flukonazol
- najczęściej używany z grupy azoli,
- dostępny w postaci dożylnej, doustnej (łatwo się wchłania z pp), dobrze penetruje doOUN (LEK Z WYBORU W GRZYBICACH OUN)
- aktywny wobec C.albicansi C.parapsilosis, słabo działa na C.glabrata, brak aktywności wobec C.krusei, a także wobec Aspergillus i Blastomyces
- niewielkiwpływ na enzymy cyt. P450
Worykonazol
- dostępny w postaci i.v. i i.o. (wchłanianie gorsze niż Flukonazol)
- słabo penetruje do OUN
- działa na szczepy Candida wrażliwe i oporne (C.krusei) na Flukonazol oraz na Aspergillus, Fusarium, Scedosporium
- nie wydala się z moczem i nie może być używany do leczenia grzybic ukł. mocz.
- słabiej niż Ketokonazol wpływa na CYP450, ale wykazuje dział. hamujące na izoformy CYP3A4, 2C19 i 2C9, a przez to możliwość licznych interakcji
- swoistym obj. niepożąd. są odwracalne zab.widzenia (u 20-45% wyst. zab.widzenia barw, ostrości widzenia i jasności)
- dożylny preparat Worykonazolu zawiera cyklodekstryny, które mogą być nefrotox
Mikonazol
Klotrymazol
- azole stosowane miejscowo w grzybicach powierzchownych wyw. przez Candida i dermatofity.
- Wykazują również skuteczność w leczeniu łupieżu pstrego i słabe dział. p/bakt. (G+)
- używane w post. kremów, maści i płynów do użytku zewn. oraz globulek dopochw.
Działania niepożądane azoli
- łagodne dolegliwości żołądkowo-jelitowe
- wzrost AlAT i AspAT w sur. krwi, rzadziej zap.wątroby
- mniej lub bardziej hamują aktywność ludzkich enzymów Cyt. P450 -mogą blokować metabolizm niektórych hormonów (nawet ginekomastia -hamowanie rozkładu estrogenów) i wchodzić w interakcje
Kaspofungina
- cykliczny peptyd hamujący syntezę glukanu ściany grzyba
- wł. grzybobójcze
- zakres dział.: Candida i Aspergillus
- brak aktywności wobec C.neoformans
- stos. pozajelitowo
- słabo penetrują do OUN i nie wydalają się z moczem (nie nadają się do grzybic OUN i dróg moczowych)
- nie wymagają korekcji dawki w niewyd. nerek
- wskazane w kandydozach opornych na Flukonazol i Aspergillozach opornych na inne leki
- dział.niepożądane: rzadko. Możliwe zaczerw.skóry i jakies ze str. pp;
Terbinafina
- hamuje epoksydazę skwalenową przekształcającą skwalen w lanosterol ->zahamowanie syntezy ergosterolu (w syntezie ergosterolu działają etap wcześniej niż azole). To prowadzi do nagromadzenia toksycznego skwalenu
- grzybobójcza
- in vitro szeroki zakres dział.,ale w praktyce-grzybice skóry i paznokci
- stos. doustnie przez 3 mies (grzybica paznokci)
- dział.niep.: bóle głowy, zab. smaku i inne ze str. pp
- nie wpływa na enzymy Cyt. P450 oraz metabolizm hormonów i leków
