Läkemedel under graviditet och barnaår Flashcards
Utgör pappans läkemedel en risk innan/under graviditet?
Vilka läkemedel har man sett kan påverka?
- Infertilitet (cytostatika ex)
- Mutagenicitet (även här cytostatika)
- Exponering via semen? Tveksamt
Läkemedelspassage till fostret
- Nästan alla läkemedelssubstanser passerar placenta till fostret
- Små, fettlösliga och ojoniserade molekyler passerar genom passiv diffusion
- Stora molekyler, som tex antikroppar, passerar till/från fostret med hjälp av aktiva transportproteiner eller pinocytos
Hur elimineras läkemedel hos fostret? Nämn två läkemedel som inte passerar till foster
- I takt med att koncentrationen sjunker hos kvinnan, så diffunderar substansen från fostret tillbaka till kvinnans cirkulation, varifrån den sedan elimineras
o Fostret eliminerar inget - Insuliner och hepariner
Risker före graviditeten med läkemedel
- Läkemedel som kan ge mutationer i könscellerna
- Läkemedel som kan påverka fertiliteten
- Läkemedel med lång halveringstid (måste då tänka långt i förväg vid planer på graviditet)
- Läkemedel med känd risk för fostret
Ge två exempel på detta
Cyklofosfamid (cytostatika), undvik graviditet
- Sterilitet
- Mutationer (genotoxisk och mutagen, kvinnor och män i fertil ålder skall använda en effektiv preventivmetod under, och minst 6-12 månader efter avslutad behandling).
Rituximab (MabThera)
- Preventivmedel för män och kvinnor ska användas under behandling och i 12 månader efter avslutad behandling
- Graviditet (IgG immunoglobuliner passerar placentabarriären)
Vecka 0-4 (de första två veckorna innan graviditet (sista mens ju)): ”Allt eller inget”
Vad händer om kvinnan exponeras för något läkemedel som skadar fostret här?
Embryoskada leder oftast till abort, ”allt eller inget”-effekt
Vecka 4-12
Vad kan hända om kvinnan exponeras för potentiellt fosterskadande läkemedel här? Ge ett klassiskt exempel
“Morfologiska missbildningar”
- 1961 noterades missbildade extremiteter hos barn vars mödrar fått talidomid (Neurosedyn) under graviditeten
Vad är orsaken till missbildningar hos barn?
- > 90 % okända orsaker
- <10 % genetiska orsaker
Hur stor andel orsakas av läkemedel?
- <1 % exogen orsak som infektion, toxin eller läkemedel
o Troligen färre än 10 barn i Sverige per år som föds med en missbildning kopplad till moderns läkemedelsbehandling
Läkemedel med känd teratogen effekt, ge iaf tre exempel
- Warfarin 20%
- Valproat 6%
- Fenytoin <4%
- Karbamazepin <4%
- Cytostatika okänd
Veckorna 13-40
Vad kan hända om kvinnan exponeras för potentiellt fosterskadande läkemedel här?
”Ingen risk för morfologiska missbildningar, men läkemedlen kan ändå påverka fostret farmakologiskt”:
- Påverkan på cirkulation i placenta och tillväxt
- Påverkan på fostrets njurfunktion, även mammans
- Påverkan på nervsystemet
- Påverkan på ductus arteriosus (kopplar förbi lungkretsloppet)
o Prostaglandiner (bland annat) håller detta öppet, risk för slutning vid hämning av prostaglandiner (NSAID)! - Missfärgning av tandemaljen
Veckorna 13-40 ”Ingen risk för morfologiska missbildningar, men läkemedlen kan ändå påverka fostret farmakologiskt”
Exempel på läkemedel med risk för farmakologisk påverkan på fostret, ja ge några exempel
- Betablockerare Tillväxthämning? Hypotoni? Bradykardi
- Diuretika Hypotoni? Elektrolytrubbning
- ACE-hämmare: Tillväxthämning, oliguri, hypotension
- ARB: tillväxthämning, oliguri, hypotension
- Aminoglykosider: hörselpåverkan
- Cytostatika: tillväxthämning, dödföddhet
- Tertracykliner efter månad 4: missfärgning av tänderna
Vilket läkemedel kan användas för att behandla fetal takykardi?
Digoxin
Läkemedel kring förlossningen
Ja, vilka läkemedel kan påverka här och hur?
- Kan påverka värkarbetet (betastimulerare, NSAID)
- Kan påverka fostercirkulationen (NSAID)
- Kan ge biverkningar hos den nyfödda (morfin (slött), betablockerare)
- Kan ge utsättningssymtom hos den nyfödda (SSRI, neuroleptika, opioider, bensodiazepiner)
o Irritabilitet, abstinens
Läkemedelsdosering under graviditeten
- Fysiologiska förändringar under graviditet som kan påverka dosbehovet
Ge några exempel på detta
o Ökad hjärtminutvolym
o Ökad renal genomblödning och filtration
o Ökad eller minskad levermetabolism
o Ökad plasmavolym (ökar 40%)
o Minskad albuminkoncentration
Ökad njurgenomblödning hos den gravida
- 20-65 % ökat dosbehov visat i studier
o Betalaktamantibiotika
o Cefalosporiner
o Aminoglykosider
Vad beror detta på?
- 50 % ökning av glomerulär filtration (GFR)
Ökad levermetabolism hos den gravida
- Många läkemedel metaboliseras snabbare pga enzyminduktion (CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9, UGT) och på grund av minskad proteinbindning
o Lamotrigin (UGT-enzymer), levetiracetam (ökad renal utsöndring), metadon (CYP3A4), citalopram etc - Minskad levermetabolism
o Teofyllin, klozapin får längre halveringstid (CYP1A2)
Så hur kan vi förklara att en del gravida blir äcklade av kaffe under graviditet?
Minskad levermetabolism (CYP1A2) av koffein
Några enkla tumregler
- Dosbehovet ökar (oftast) under andra och framför allt tredje trimestern
Vad kan vi göra för att ha koll på detta? När återgår dosbehovet till det normala?
-
Koncentrationsbestämning för immunhämmare, antiepileptika, antidepressiva, neuroleptika
o Ibland kan man behöva mäta fri fraktion också! - Dosbehovet återgår till det pregravida inom ett par dagar efter förlossningen
Sammanfattningsvis
- Viktigt att ? sjukdom hos gravida
- Viktigt att ? läkemedel rätt till gravida
- Få läkemedel utgör en känd risk för missbildningar
- Något fler läkemedel utgör risk för fostrets cirkulation och tillväxt
- Diskutera frågeställningar kring amning i god tid före förlossningen
Fyll i
Behandla
Dosera
Amning
- Läkemedlets eventuella effekter på barnet avgörs av (4)?
o Dosen via mjölken
o Barnets upptag av läkemedlet
o Barnets elimination av läkemedlet
o Koncentrations-effektsambandet hos barnet
Dosen via mjölken påverkas av
- Fettlöslighet
- Syra/bas
- Proteinbindningsgrad
- Moderns dos och behandlingstid
- Mjölkkonsumtion (normalt 150 mL/kg/d)
- Tidpunkt för amning/läkemedelsintag
Så vad gör att ett läkemedel ansamlas i mjölken?
Lipofila, basiska läkemedel med låg proteinbindning
Koncentrationskvoter bröstmjölk/moderplasma
- Erytromycin 2,5-3 Bas (passerar rejält)
- Paracetamol 1 Alkohol
- Etanol 1 Alkohol
- ASA 0,6-1 Syra
- Penicillin 0,02-0,2 Syra
- Warfarin <0,01 Syra (kom ihåg, passerar knappt till bröstmjölk)
Vad säger ovan oss?
Baser passerar lättare till mjölk
Utvecklingen av läkemedelsmetaboliserande enzymer hos barnet
- Cytokrom kommer igång efter ett par dagar
Vad behöver lite längre tid?
- Glukuronyltransferaser (konjugering) behöver längre tid (minns ikterus)
? hos nyfödda för några läkemedel som metaboliseras
- Nyfödda –> Vuxna
o Koffein: 95 h –> 4 h
o Lidokain: 3 h –> 1 h
o Morfin: 8 h –> 2 h
Fyll i
Halveringstider
Amning och läkemedel
- De flesta läkemedel passerar över till mjölken
- Barnets dos blir vanligen mycket lägre än mammans
- Biverkningar ses framför allt under barnets två första levnadsmånader
o Ökar sin eliminationskapacitet - Viktigare att titta på mamman och familjesituationen än på små skillnader i barndos mellan olika läkemedel.
- Det finns sällan skäl att byta läkemedel (tex antidepressivum) i samband med förlossningen
o Hög risk för depression efter förlossning
Men vad kan vara viktigt avseende halveringstider?
- Det nyfödda barnet (OBS! prematura barn) kan ha svårt att eliminera läkemedel
Exempel på läkemedel som medför risk för påverkan på ammade barn
- Läkemedel Relativ barndos Riskklass Janusmed
o Atenolol 20-40% 2
o Metronidazol 12-100% 2
o Tosuximid 14-100% 2
o morfin, kodein 8% 2Ge två exempel på riskklass 3
o fenobarbital 135% (relativ barndos)
o litium 8% (relativ barndos)
Vilka läkemedel använder barn främst?
Flickor
- Analgetika (mensvärk), UVI, antidepressiva
Pojkar - ADHD-läkemedel, allergiläkemedel
Risker hos våra unga patienter gällande läkemedel, ge ett par exempel
- Bristande evidens för effekt och säkerhet
- Bristande informationsstöd
- Risk för doseringsfel (decimalfel!)
- Risk för underdosering av försiktighetsskäl
- Svårigheter att få barnet att ta läkemedlet
- Svårigheter att bedöma effekten
Hur får man barnet att ta läkemedlet? Ge några exempel
- Mixtur (flytande) kan vara enklare för att ge rätt dos, men är inte alltid enklare för barnet att få i sig.
o Även ganska små barn (> ca 2 år) kan ta tabletter, gärna med lite hjälp, tex i form av en kokt makaron (att stoppa tabletten i). Finns ”gelfodral” att köpa. - Kontrollera delbarhetsinformationen i FASS innan tabletten delas eller krossas.
- Munlösliga tabletter = trolleritabletter 😊
- Suppositorier alternativ till riktigt små barn, men ha koll på att det inte åker ut.
- Förklara, lyssna och ta det lugnt!
Farmakokinetik – barn är inte små vuxna!
- Några farmakokinetiska begrepp
o Clearance (Cl) – kroppens förmåga att eliminera läkemedlet - Distributionsvolym (Vd) – vart tar läkemedlet vägen i kroppen (blod kontra vävnad)
- Halveringstid (T½) – hur fort elimineras läkemedlet
- Generellt
o Ju högre CI (clearance) desto kortare halveringstid
o Ju större Vd (distributionsvolym) ju längre halveringstid
Så vad innebär detta i praktiken avseende läkemedel och barn?
Mer vatten i barn (större Vd för vattenlösliga LM, men T/2 beror ju också av CI), ger då generellt längre T/2, fettlösligt kortare
o Clearence (levermetabolism) låg hos nyfödda/för tidigt födda, enzymerna mognar vid olika ålder. Ex låg glukoronideringsförmåga (ex ikterus eller ackumulation av morfin). Metabolismen ökar snabbt under de första levnadsmånaderna. Från 3 månaders ålder och upp till cirka 10 år har barn en mycket effektiv metabolism av de flesta läkemedel och har därmed också ett större dosbehov
o Clearence (renal utsöndring) når max vid 6 mån (livsbästa). Mycket låg hos nyfödda. Sjunker med 1 % per hos vuxna
Sammanfattning läkemedel hos barn
- ? styr dosen
- ? styr vilken toppkoncentration det blir vid första dos
- Bägge påverkar T1/2, om kort måste vi dosera ofta, styr också hur lång tid det tar till jämvikt (5 x T/2)
Fyll i
Clearance (Cl)
Distributionsvolym (Vd)
Påverkar vikten läkemedelsdos?
- Ja, men bara i den mån kroppsvikten speglar clearance. Förhållandet mellan clearance och vikt är oftast inte linjärt.
Ge ett exempel på när det spelar roll
- Abakavir metaboliseras av alkoholdehydrogenas (som finns lite överallt i kroppen) därför spelar vikten roll där!
Penicillindoser till barn och vuxna
Hur ska vi tänka här?
- Mer till barn per kilo!
Sammanfattning
- ? har nedsatt förmåga att eliminera läkemedel – hög biverkningsrisk
- ? har hög förmåga att eliminera läkemedel – risk för underdosering
- Lätt att göra fel med barndoser – ta hjälp av datorn och kollegor eller kolla en extra gång!
- Kontakta gärna Läkemedelsinformationscentralen (Klin farm) för hjälp med läkemedelsfrågor kring graviditet, amning och barn.
Fyll i
- Prematura och nyfödda barn
- Förskolebar
