Item 317 - Syndromes myéloprolifératifs Flashcards
Syndromes myéloprolifératifs définition (A)
- Hémopathies malignes chroniques caractérisées par une hyperproduction de ç myéloïdes matures par la MO
- Hémogramme : ↑ç circulantes
- Cliniquement : splénomégalie
- Risque accru de thromboses artérielles et veineuses + à long terme risque de transformation en leucémie aiguë
- Sd myéloprolifératif chronique : ø pourvoyeur d’infections opportunistes
4 syndromes myéloprolifératifs à connaître (A)
- Leucémie myéloïde chronique (LMC)
- Polyglobulie primitive ou polyglobulie de Vaquez
- Thrombocytémie essentielle
- Myélofibrose primitive
Épidémiologie LMC (A)
- Incidence : 1,5 /100 000 habitants = 800 /an en France
- Age médian au diagnostic : 67 ans
- Prédominance masculine sexe ratio = 1,3
- Espérance de vie = idem pop générale
Physiopathologie LMC (B)
- Expansion monoclonale d’un progéniteur très précoce due à une
anomalie génétique chr Philadelphie (Ph1) (bras longs) t(9;22) - Formation d’un gène de fusion : BCR-ABL (oncogène Abelson) codant
pour une prot à activité tyrosine kinase anormalement élevée : - Prolifération +++ ç myéloïdes
- Altération adhérence ç myéloïdes
- ± 5% Étiologie inconnue : Benzène ou radiation ionique
Circonstance de découverte LMC (A)
50% découverte fortuite
(97% phase chronique)
Signes cliniques LMC (A)
- AEG
- Splénomégalie : Pesanteur abdo, satiété permanente, D hypocondre G ± tb. digestifs → Infarctus splénique - Rupture de rate
- Hyperuricémie : crise de goutte ou colique néphrétique
- Complication du SMP : Priapisme - Thrombose
- Sd tumoral profond sans adénopathie superficielle
- Sd anémique (sans polyglobulie)
Examens complémentaires LMC : Hémogramme (B)
- Hyperleucocytose (> 50 G/L) dont 90-95% de cellules granuleuses = Polynucléaires + Myélémie (équilibrée)
- ± Hyper-éosinophilie + hyper-basophilie - Monocytose
- Thrombocytose modérée fréquente
- Anémie normochrome normocytaire vraie et hémodilution par SMG
- % de blastes circulants entre dans le calcul des scores pronostiques (Sokal et ELTS)
NB : Lymphocytes normaux
Examens complémentaires LMC : PCR (B)
- Toute suspicion de LMC → BIOLOGIE MOLÉCULAIRE (possible sur sang périphérique en 1ère intention)
- Recherche de transcrit BCR-ABL
- PCR positive + hémogramme évocateur = diagnostic de LMC
Examens complémentaires LMC : Myélogramme (B)
- Obligatoire pour :
- Vérifier l’absence d’excès de bastes et affirmer le diagnostic de LMC en phase chronique
- Cytogénétique : CARYOTYPE MÉDULLAIRE = rechercher du chromosome Ph1 ou t(9 ;22)
- /!\ ø de BOM
Examens complémentaires LMC : Bilan métabolique (B)
Uricémie
BHC
Bilan rénal
LDH
Évolution de la LMC (B)
- Phase chronique (5 ans)
- Phase accélérée (12 à 18 mois)
- Phase de transformation aigue = phase blastique = phase acutisée = phase aigue
Évolution de la LMC : phase chronique (B)
- Phase de début
- Au moment du diagnostic +++
Évolution de la LMC : phase accélérée (B)
- Phase INCONSTANTE (12 à 18 mois)
- AEG - Amaigrissement - fièvre sans infection - douleurs osseuses - sueurs nocturnes - splénomégalie
- Biologie : basophilie - Blastes sanguins - Thrombopénie < 100 G/l
Évolution de la LMC : phase de transformation aigue (B)
- 70% : Leucémie aiguë myéloïde (LAM)
- 30% : Leucémie aiguë lymphoïde B (LAL B) (LAL T exceptionnels)
- Clinique : AEG profonde - Splénomégalie majeure
- Myélogramme : Blastes > 30% → Insuffisance médullaire → Survie : 6 mois
- Évolution sans ttt constamment mortelle
Diagnostics différentiels de la LMC (B)
- Hyperleucocytose modérée à PNN ± myélémie : causes inflammatoires, infectieuses, iatrogènes,
régénération médullaire, administration thérapeutique de facteurs de croissance granulocytaires (G-CSF) - Thrombocytose prédominante : réactionnelle à la thrombocytémie essentielle
- Hyperleucocytose avec myélémie modérée + éléments érythroblastiques circulants (érythromyélémie)
et dacryocytes sur frottis sanguin : autre sd myéloprolifératif comme une myélofibrose primitive
ou secondaire à une maladie de Vaquez ou une thrombocytémie essentielle - Hyperleucocytose avec myélémie modérée, polynucléose dystrophique et monocytose : leucémie
myélomonocytaire chronique
Complications de la LMC (A)
- Rares
- Crise de goutte liée à l’hyperuricémie fréquente
- Thromboses artérielles ou veineuses
TTT LMC (B)
- 1ère intention : Inhibiteur de la tyrosine kinase PO à jeun /jour (ITK) : Imatinib (Glivec®) 400mg/J PO - Dasatinib - Bosutinib - Nilotinib -
Ponatinib - Blocage de l’activité TK de la prot chimérique BCR-ABL en empêchant l’ATP de se fixer au domaine kinase de BCR-ABL
- EI chroniques : diarrhées, douleurs/crampes musculaires
- Évolution vers la phase accélérée ou transformée très rare
- On ne guérit ø de la LMC mais réponse complète possible sous ITK à espérance de vie identique à celle de la pop générale
Épidémiologie Maladie de Vaquez (MdV) (A)
- Incidence = 1 000 /an en France
- Age médian au diagnostic : 50 ans
- Prédominance masculine
Espérance de vie MdV (A) / Pronostic (B)
- < Espérance de Vie (pop.G)
- Survie à 15 ans : 75%
- Morbimortalité IIaire aux complications thrombo-hémorragiques et aux évolutions phénotypiques
FdR MdV (A)
Exposition au Benzène
Physiopathologie MdV (B)
- Expansion clonale d’une CSH avec
orientation privilégiée vers une lignée érythrocytaire (rouge) - 95% : Mut JAK 2 (Mut JAK2V617F)
= ø mut constitutionnelle
→ Activation de la voie en aval du R. à l’EPO
Circonstances de découverte MdV (A)
Fortuite : NFS : ↑ Hb - Ht - GR
Signes cliniques MdV (A)
- Prurit aquagénique→ Perdure malgré le contrôle de la NFS
- Splénomégalie
- Érythromélagies
- Hyperviscosité sanguine :
- Signes vasculaires : TV ou thrombose artérielle
- Signes neurosenoriels : céphalés, vertiges, troubles visuels,
paresthésies - Sd tumoral profond sans adénopathie superficielle
- 50% : SMG modérée
- Érythrose cutanéomuqueuse progressive (visage et main)
- Absence d’élément pour une polyglobulie IIaire
Examens complémentaires MdV : Hémogramme (B)
- Hématocrite augmentée : > 49% (H) & > 48% (F) /!\ Hématocrite > 60% = URGENCE MÉDICALE
- Polyglobulie : Hb > 16,5 g/dL (H) & > 16 g/dL (F)
NB : L’hémoglobine peut être normale si splénomégalie (anémie de dilution) - Hyperleucocytose (70%) à PNN - Thrombocytose (50%)
- Myélémie équilibrée
Examens complémentaires MdV : Détermination isotopique de la masse globulaire (B)
- Permet d’affirmer le diagnostic de MdV
- Non nécessaire si : Ht > 60% (H) et HT > 56% (F) ou Hb > 185 g/l (H) et Hb > 165 g/l (F)
- Polyglobulie vraie définie par un volume globulaire > 125% du volume théorique
Examens complémentaires MdV : Saturation en oxygène (B)
Absence d’hypoxie (> 92%) → Éliminer une polyglobulie IIaire ± Gaz du sang
Examens complémentaires MdV : Échographie abdominale (B)
- SMG
- Absence de cancer du rein, ovaire ou utérus…
Examens complémentaires MdV : Biomol sur sang périphérique (B)
- 1ère intention : Recherche d’une mutation V617F du gène JAK 2 (95%)
- Recherche de la mutation JAK 2 ne doit pas être faite sur les tumeurs mais sur sang
Examens complémentaires MdV : EPO (B)
Dosage de l’EPO diminué
Examens complémentaires MdV : BOM (B)
Hyperplasie des 3 lignées prédominant sur la lignée érythrocytaire → Rechercher une évolution vers une
myélofibrose
Examens complémentaires MdV : Culture des progéniteurs (B)
Croissance spontanée des progéniteurs érythroïdes en absence d’EPO
Critères diagnostiques de l’OMS de la MdV
MAJEUR :
1. Hb > 16,5 g/dL (H) & > 16 g/dL (F)
ou Ht > 49% (H) & > 48% (F) ou VGT > 125%
2. BOM : Hyperplasie des 3 lignées prédominant sur la lignée érythrocytaire
3. Mutation JAK2 V617F
MINEUR :
1. Dosage de l’EPO normal ou diminué
Il faut : Les 3 critères majeurs OU les 2 premiers critères majeurs + le critère mineur
Complications thrombo-emboliques de la MdV (A)
- 1/3 des décès
- Artérielle (AVC) & veineuse (Sd de Budd-Chiari, thrombose porte)
- FdR : Polyglobulie - Thrombocytose et hyper-agrégabilité plaquettaire - Hyper-PNN - Saignée > Hydroxyuré
Complications hémorragiques de la MdV (A)
Hémorragie muqueuse si thrombopathie liée à une thrombocytose majeure
Complications de la MdV : Myélofibrose (B)
- À long terme → 10-20 ans après
- Cytopénie + anomalie morphologique (frottis sanguin) → BOM
Diagnostics différentiels de la MdV (A et B)
- Fausse polyglobulie
- Polyglobulie IIaire
- Polyglobulies constitutionnelles
- Autres Sd myéloprolifératifs
DD de la MdV : Fausse polyglobulie (A)
- Hémoconcentration par déshydratation
- État de pléthore (= Sd de Gaisbock) : jeunes hommes sédentaires en surcharge pondérale et FdR CV
- NB : Thalassémie mineure (GR mais Ht et Hb normales) n’est ø un DD
DD de la MdV : Polyglobulie IIaire (A)
- Polyglobulies IIaires ont en commun : ↑ masse globulaire - absence de mut de JAK2 - EPO sérique non ↓ ou ↑ - disparition de la polyglobulie après ttt
→ Sécrétion EPO normale en réponse à une hypoxie tissulaire :
- Altitude - Insuffisance respiratoire obstructive ou restrictive (BPCO/Fibrose) - Intoxication chronique CO - Tabac
- Shunt droit-gauche - Hémoglobine hyper-affine -Méthémoglobine - Déficit en 2,3-DPG
→ Sécrétion inappropriée d’EPO (Absence de réponse à l’hypoxie)
- Tumeurs : Rein - Ovaire - Utérus (fibrome) - Hépatocarcinome - Hépatome - Cervelet (hémangioblastome) - Phéochromocytome
DD de la MdV : Polyglobulies constitutionnelles (B)
- Congénitales parfois héréditaires liées à des mut du gène du Rc de l’EPO ou des gènes impliqués dans la réponse à l’hypoxie et les hémoglobines hyperaffines pour l’oxygène
DD de la MdV : Autres Sd myéloprolifératifs (A)
- Leucémie myéloïde chronique
- Thrombocytémie essentielle
- Myélofibrose primaire
Ttt en urgence d’une MdV si Hématocrite > 60% ou signes d’hyperviscosité (A)
But : Ht < 45% : Saignée de 300 à 400 mL /2 à 3 jours
Ttt de fond d’une MdV (B)
But : Ht < 45%
- Contrôle strict des FdR CV :
* Prévention primaire MTV/EP : Aspirine à faible dose (100 mg /jour)
* Prévention secondaire MTV/EP : Anticoagulant
- 1er ttt de tous les patients : Saignées / 1 à 3 mois de 300 à 400 ml
- Traitement myélofreinateur : > 60 ans ± ATCD de thrombose
EI et CI des saignées (B)
- EI :
- Favorise l’évolution vers la myélofibrose
- Induit une carence martiale
- Thrombocytose réactionnelle
- Hyperplaquettose
- CI : ø
Traitement myélofreinateur (B)
- Utile chez les patients ne tolérant pas les saignées
- Potentiellement leucémogène à long terme
Épidémiologie Thrombocytémie Essentielle (TE) (A)
- Incidence : 1 à 2,5 /100 000 habitants /an
- Age médian au diagnostic : 50 ans avec sexe ratio = 1
- Prédominance féminine : 30 ans & Prédominance masculine : 60 ans
Pronostic TE (A)
Pronostic excellent → Espérance de vie identique à la pop générale
Physiopathologie TE (B)
- Prolifération prédominante sur la lignée mégacaryocytaire
- Mutations : 50% JAK2 - CALR (Calréticuline) - Gène MPL
- Ces 3 mutations conduisent à l’activation de la voie JAK-STAT
Circonstances découverte TE (A)
Fortuite (NFS) : Thrombocytose (= hyperplaquettose)
Signes cliniques TE (A)
- Sd tumoral profond sans adénopathies superficielles < 50% des cas : SMG isolée
- Érythromélalgie : Acrosyndrome paroxystique déclenché par la chaleur
- Thromboses veineuses ou artérielles
- Sd hémorragique
Examens complémentaires TE : Hémogramme/frottis (B)
- Thrombocytose > 450 G/L avec plaquettes géantes pouvant aller jusqu’à plus de 2000 G/L
- Hyperleucocytose discrète à PNN SANS myélémie
NB : Hémoglobine et hématocrite normale
Examens complémentaires TE : Biologie (B)
- Sd inflammatoire : VS - CRP à Thrombocytose IIaire à un état inflammatoire
- Asplénie fonctionnelle - Frottis sanguin : Corps de Jolly
- Carence martiale : Ferritinémie
- Hémolyse : LDH - Haptoglobine - Bilirubine libre - Réticulocytes
Examens complémentaires TE : Volume Globulaire Total (B)
Éliminer une maladie de Vaquez
Examens complémentaires TE : Biomol sur sang périphérique (B)
- 50% : Mutation V617F du gène JAK 2
- 25% : Mutation CALR (calréticuline)
- Rare : Mutation du gène MPL
Examens complémentaires TE : BOM (B)
SYSTÉMATIQUE
- Prolifération mégacaryocytaire sans augmentation de la granulopoïèse (LMC) ou de l’érythropoïèse
(Vaquez) = Critère diagnostique
Examens complémentaires TE : Myélogramme ou caryotype médullaire (B)
→ Non systématique : Réaliser si BOM ne retrouve pas de signe de myélodysplasie (mégacaryocyte
monolobés)
- Éliminer un transcrit BCR-ABL (BM) de la leucémie myéloïde chronique
Examens complémentaires TE : Culture des progéniteurs (B)
Croissance spontanée en absence de thrombopoïétine
Critères diagnostiques OMS de la TE
MAJEUR :
1. Plaquettes > 450 G/L
2. BOM : Prolifération mégacaryocytaire SANS ↑ des lignées granuleuses et érythroblastiques
3. Absence de critère diagnostique des autres syndromes myéloprolifératifs
4. Mutation JAK2, CALR ou MPL
MINEUR :
1.Présence d’un marqueur de clonalité en absence d’étiologie de thrombocytes réactionnels
Il faut : 4 critères majeurs ou 3 premiers critères majeurs + 1 mineur
Complications thrombo-emboliques de la TE (A)
- Artérielle (AIT, gangrène des extrémités)
- Veineuse (Sd de Budd-Chiari, thrombose porte)
Complications hémorragiques de la TE (A)
- Hémorragie digestive
- Hémorragie des VAS
→ FdR : Thrombocytose
Complications à long terme de la TE (B)
- LAM ou myélofibrose ou autre syndromes myéloprolifératifs → après 20 ans d’évolution
Complications communes de la TE
Renouvellement cellulaire avec hyperuricémie : Crise de goutte - Lithiases urinaires
DD de la TE (A)
- Thrombocytoses réactionnelles
- Hémopathies
DD de la TE : Thrombocytoses réactionnelles (A)
- Chirurgie
- Splénectomie ou asplénie fonctionnelle (infarctus splénique ou drépanocytose)
- Inflammation (infection, cancer)
- Carence martiale
- Hémolyse
DD de la TE : Hémopathies (A et B)
- Leucémie myéloïde chronique
- Maladie de Vaquez
- Splénomégalie myéloïde
- Syndrome myélodysplasique : Anémie macrocytaire arégénérative
TTT de la TE (B)
- Contrôle strict des FdR CV :
- Prévention primaire MTV/EP : Aspirine à faible dose
- Prévention secondaire MTV/EP : Anticoagulant
- TTT spécifique mise en route par un hématologue → non curatif
- Hydroxyurée - anagrélide - interféron ⍺2-pégylé (utilisés HORS AMM)
Mutations à l’ORI de la TE
- 50% JAK2 - V617F
- 25% CARL
- 5% MPL
Mutations à l’ORI de MdV
- 95% JAK2 - V617F
Mutations à l’ORI de myélo-fibrose primitive
- 50% JAK2 - V617F
- 30% CARL
- 10% MPL
