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Hématologie > Item 202 - Biothérapies et thérapies ciblées > Flashcards

Item 202 - Biothérapies et thérapies ciblées Flashcards

1
Q

Thérapie ciblée : définition (A)

A
  • Désigner le ciblage d’une molécule ou d’un processus tumoral précis
  • En épargnant les ç normales
  • Potentiellement moins générateur d’effets IIaires que la chimioT°
  • Bénéfice attendu = + grande efficacité et meilleure tolérance
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Q

ChimioT° : définition (A)

A
  • Cible ADN (cyclophosphamide), les enzymes contrôlant sa réplication (étoposide), ou les µT (vincristine) des ç malignes
  • Toxique sur ç tumorales (obj thérapeutique), mais aussi sur ç hématopoïétiques normales et celles avec index de prolifération élevé, comme les ç du TD, du tissu hématopoïétique, les gamètes…
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3
Q

Inconvénients des thérapies ciblées (A)

A
  • Ne sont ø toujours aussi ciblées qu’espéré
  • Effets sur des ç normales → effets IIaires : “effets off target”
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4
Q

Bortézomib (B)

A
  • Inihibiteur du protéasome
  • Cible Protéasome
  • Indication : Myélome
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5
Q

Carfilzomib (B)

A
  • Inihibiteur du protéasome
  • Cible Protéasome
  • Indication : Myélome
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6
Q

Ixazomib (B)

A
  • Inihibiteur du protéasome
  • Cible Protéasome
  • Indication : Myélome
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7
Q

Lénalidomide (B)

A
  • Immunomodulateur
  • Cible Céréblon
  • Indication : Myélome, lymphome
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8
Q

Pomalidomide (B)

A
  • Immunomodulateur
  • Cible Céréblon
  • Indication : Myélome
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9
Q

Vénétoclax (B)

A
  • Inhibiteur de BCL2
  • Cible BCL2
  • Indication : Leucémie lymphoïde chronique
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10
Q

Brentuximab vedotin (B)

A
  • Anticorps monoclonal conjugué à un agent cytotoxique
  • Cible CD30
  • Indication : Lymphome de Hodgkin, LymphomeT
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11
Q

Inotuzumab ozogamycine (B)

A
  • Anticorps monoclonal conjugué à un agent cytotoxique
  • Cible CD22
  • Indication : Leucémie aiguë lymphoblastique
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12
Q

Gemtuzumab ozogamycine (B)

A
  • Anticorps monoclonal conjugué à un agent cytotoxique
  • Cible CD33
  • Indication : Leucémie aiguë myéloblastique
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13
Q

Polatuzumab vedotin (B)

A
  • Anticorps monoclonal conjugué à un agent cytotoxique
  • Cible CD79
  • Indication : Lymphome
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14
Q

Rituximab (B)

A
  • Anticorps monoclonal
  • Cible CD20
  • Indication : Lymphome, leucémie lymphoïde chronique
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15
Q

Obinutuzumab (B)

A
  • Anticorps monoclonal
  • Cible CD20
  • Indication : Lymphome
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16
Q

Daratumumab (B)

A
  • Anticorps monoclonal
  • Cible CD20
  • Indication : Myélome
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17
Q

Ibritumomab tiuxetan Y90 (B)

A
  • Anticorps monoclonal conjugué à un isotope
  • Cible CD20
  • Indication : Lymphome
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18
Q

Imatinib (B)

A
  • Inhibiteur de protéine kinase
  • Cible BCR-ABL
  • Indication : Leucémie myéloïde chronique
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19
Q

Dasatinib (B)

A
  • Inhibiteur de protéine kinase
  • Cible BCR-ABL
  • Indication : Leucémie myéloïde chronique
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20
Q

Ponatinib (B)

A
  • Inhibiteur de protéine kinase
  • Cible BCR-ABL
  • Indication : Leucémie myéloïde chronique
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21
Q

Nilotinib (B)

A
  • Inhibiteur de protéine kinase
  • Cible BCR-ABL
  • Indication : Leucémie myéloïde chronique
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22
Q

Bosutinib (B)

A
  • Inhibiteur de protéine kinase
  • Cible BCR-ABL
  • Indication : Leucémie myéloïde chronique
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23
Q

Ibrutinib (B)

A
  • Inhibiteur de protéine kinase
  • Cible BTK
  • Indication : Leucémie lymphoïde chronique
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24
Q

Idelalisib (B)

A
  • Inhibiteur de lipide kinase
  • Cible Pi3 kinase
  • Indication : Leucémie lymphoïde chronique
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25
Q

5-azacytidine (B)

A
  • Agent déméthylant
  • Cible CH3 de l’ADN
  • Indication : Myélodysplasie
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26
Q

Axicabtagene ciloleucel (B)

A
  • LymphocytesT génétiquement modifiés (CAR-T)
  • Cible CD19
  • Indication : Lymphome
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27
Q

Tisagen lecleucel (B)

A
  • LymphocytesT génétiquement modifiés (CAR-T)
  • Cible CD19
  • Indication : Lymphome, leucémie aiguë lymphoïde
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28
Q

Anticorps monoclonaux : caractéristiques (B)

A
  • Dirigés contre un même épitope
  • 2 portions Fab : reconnaissent spécifiquement un épitope
  • 1 portion Fc : recrutement de tel ou tel effecteur immunologique
  • Inconvénient majeur : origine murine → humanisation progressive
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29
Q

Anticorps monoclonaux : IgG1 (B)

A

→ Si on veut effet cytotoxique
- Capacités d’activation du complément et de recrutement des différents effecteurs cellulaires (macrophages, cellulesNK et neutrophiles)

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30
Q

Anticorps monoclonaux : IgG2 ou IgG4 (B)

A

→ ø d’effet cytotoxique

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31
Q

Inhibiteurs de kinase : caractéristiques (B)

A
  • Substance se liant à une enzyme et qui en diminue l’activité
  • Empêcher fixation substrat sur le site actif en se fixant à sa place, ou provoquer modification de l’enzyme qui rend celle-ci moins active
32
Q

Rituximab : caractéristiques (B)

A
  • IgG1kappa chimérique (murine et humaine) dirigée contre le CD20 (LB ; seuls les précurseursB et plasmocytes ne l’expriment ø)
  • 4 mécanismes
  • Efficace +++ lymphomes B et LLC
  • Seul ou en association avec la chimiothérapie
  • Par voie IV
  • Signes d’intolérance (fièvre, rash cutané, hypotension) lors 1ère administration (ne CI ø la poursuite ttt)
  • Toxicité : lymphopénieB et hypogammaglobulinémie inconstante
33
Q

4 mécanismes du Rituximab (B)

A

1) Lyse cellulaire médiée par le complément : recruter la protéineC1q → voie classique du complément
2) Cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps : recruter des çNK et/ou des macrophages → libérer prot cytotoxiques
3) Phagocytose dépendante des anticorps : recruter ç phagocytaires → phagocytose
4) Effet antitumoral direct : activation d’un flux calcique → activation d’un processus apoptotique

34
Q

Imatinib : caractéristiques (B)

A
  • ITK qui inhibe l’activité de la protéine BCR-ABL en empêchant la fixation de l’ATP sur l’enzyme
  • Par voie orale
  • Taux élevés de réponses cytogénétiques complètes et moléculaires majeures (voire de guérison)
  • Risque de transformation en LA très faible et survie globale excellente
  • Mutations acquises au niv de BCR-ABL peuvent conduire à un échappement thérapeutique
  • Toxicité digestive, cutanée, ou hématologique (inhibition d’autres tyrosines kinases)
35
Q

CSH : propriétés (B)

A
  • Division çlaire CSH → Clone + Progéniteur myéloïde ou lymphoïde
  • Ç multipotentes ≠ toti ≠ pluri
  • Assure renouvellement ç lymphoïdes et myéloïdes tout au long de la vie
  • En situation physiologique, CSH +++ quiescentes
  • En réponse à des signaux de stress (hémorragie, chimioT° aplasiante), les cellules souches peuvent sortir de leur état de quiescence, se multiplier rapidement et se différencier pour alimenter l’hématopoïèse
36
Q

Niche hématopoïétique (B)

A
  • CSH sont localisées dans la MO au sein d’une niche où elles établissent de multiples interactions avec leur micro-environnement
  • Interactions grâce intégrines et des cadhérines ainsi que par des cytokines et chimiokines (CXCL12 avec son Rc CXCR4)
    => Permet homéostasie + balance entre quiescence, prolifération et différenciation
37
Q

Mobilisation des CSH (B)

A
  • Faible nb dans circulation sanguine
  • Capacité de migrer dans la MO
  • Mobilisation en pratique clinique :
  • G-CSF → active protéases clivant molécules d’adhérence + ↓ [C] en CXCL12 → libération progéniteurs et CSH
  • Plérixafor se fixe sur CXCR4 → inhibe fixation CXCL12 → libère CSH
    (Utilisé lors échecs avec le G-CSF seul)
38
Q

Autogreffe : principe (B)

A
  • Réinjection des CSH et des progéniteurs myéloïdes prélevés avant le conditionnement
  • Conditionnement = chimiothérapie à des doses + importantes
39
Q

Autogreffe : à qui est-elle proposée ? (B)

A
  • Proposée aux patients en bonne réponse à l’issue d’un ttt d’induction, en 1ère ligne de ttt ou en rechute
  • Patients de moins de 65ans, en bon état général
  • Myélome et lymphomes +++
40
Q

Autogreffe : Recueil de CSH (B)

A

→ Par cytaphérèse après une phase de stimulation (G-CSF ± plérixafor)
- Composants que l’on souhaite prélever sont séparés par centrifugation et extraits, tandis que les composants non prélevés sont réinjectés au patient
- Effectué juste après une chimioT° précédée de pls cycles de chimioT° à dose conventionnelle
- CSH congelées dans azote liquide jusqu’au jour de la greffe

41
Q

Autogreffe : Ré-injection des CSH (B)

A

/!\ Uniquement pratiquée dans des services d’hématologie habilités
- CSH réinjectées 24 à 48h après administration du conditionnement (de façon similaire à une transfusion sanguine)
→ Reconstituer une hématopoïèse grâce à leur propriété de homing
- «prise de greffe» prend en moyenne 10 à 15j

42
Q

Autogreffe : Complications précoces de la chimioT° (B)

A
  • Risque infectieux
  • Risque hémorragique
  • Risques liés à l’anémie
  • Toxicité digestive
  • Alopécie
43
Q

Autogreffe : Complications précoces de la chimioT° : Risque infectieux (B)

A
  • ATBt probabiliste débutée dès apparition fièvre, après réalisation des prélèvements microbiologiques
  • ß-lactamines à large spectre ± aminosides et/ou aux glycopeptides en cas de signe de gravité, de suspicion de résistance ou de point d’appel cutané
44
Q

Autogreffe : Complications précoces de la chimioT° : Risque hémorragique (B)

A

→ Support transfusionnel
- Concentrés plaquettaires sont administrés en fn des numérations plaquettaires réalisées au minimum trois fois par semaine

45
Q

Autogreffe : Complications précoces de la chimioT° : Risques liés à l’anémie (B)

A

→ Support transfusionnel
- Seuil transfusionnel de 8g/dl (80g/l) mais adapté à chaque patient

46
Q

Autogreffe : Complications précoces de la chimioT° : Toxicité digestive (B)

A
  • Nausées/vomissements
  • Inflammation des muqueuses buccales (appelée mucite)
  • Douleurs sur l’ensemble du TD
  • Diarrhées
  • Anorexie en partie liée à des troubles du goût et de l’odorat
47
Q

Autogreffe : Complications tardives de la chimioT° (B)

A
  • Reconstitution immunitaire lymphocytaire T retardée (certain niveau d’immunodépression persiste à vie)
  • Risque de sd myélodysplasique, de LA et de néoplasie secondaire
  • Atteinte de la fertilité voire stérilité (CECOS avant conditionnement)
  • Autres complications : cardiaques, pulmonaires, rénales (rares)
48
Q

Autogreffe : Complications tardives de la chimioT° : Reconstitution immunitaire lymphocytaire T retardée (B)

A
  • Prophylaxie cotrimoxazole + valaciclovir
  • Jusqu’à obtention d’un nb de lymphocyteT CD4+ supérieur à 0,5G/l
49
Q

Allogreffe : principe (B)

A
  • Injecter au patient des cellules souches provenant d’un sujet sain, compatible
  • Peut être qualifiée d’immunothérapie cellulaire
  • Conditionnements non myéloablatifs dits «atténués» pouvant être proposés à des patients plus âgés
  • Risque GVL et GVH
50
Q

Allogreffe : à qui est-elle proposée ?

A
  • Aplasie médullaire
  • Leucémie aiguë
  • Sd myélodysplasique
  • Myélofibrose
51
Q

GVL (B)

A

= Greffon vs leucémie
Effet du greffon contre la tumeur

52
Q

GVH (B)

A

= Greffon vs hôte
Effet du greffon contre l’hôte

53
Q

≠ types d’allogreffes

A
  • Greffes apparentées (dans l’idéal géno-identiques)
  • Greffes non apparentées (dans l’idéal phéno-identiques) → donneur inscrit sur le fichier international (ne partagent que qq caractéristiques génétiques importantes)
  • Greffes dont les CSH sont issues du sang de cordon ombilical
54
Q

Allogreffes : Greffes apparentées (B)

A

Donneur intrafamilial HLA-compatible est théoriquement de 25% pour chaque membre de la fratrie du patient

55
Q

Allogreffes : Greffes non apparentées (B)

A

Donneur phéno-identique, sur les principaux antigènes HLA, est recherché sur les différents fichiers des donneurs volontaires

56
Q

Allogreffes : Recueil des CSH (B)

A
  • Initialement prélevées par ponction médullaire mais +++ par cytaphérèse maintenant
    → Greffons + riches en lymphocyteT
    → Risque + élevé de GVH mais en contrepartie+ de chances de bénéficier d’un effet GVL
  • Prélevé après naissance du nouveau-né par ponction du cordon ombilical, clampé à ses deux extrémités, puis congelé
57
Q

Allogreffe : déroulement procédure (B)

A
  • Administré 24 à 48h après la fin du conditionnement
  • Aplasie dure entre 2 et 3semaines
  • Immunosuppresseurs sont initiés immédiatement après la greffe → limiter risque de rejet de greffe et GVH ; puis arrêtés progressivement à distance de la greffe
58
Q

Allogreffe : complications précoces (B)

A

→ Dans les 100 premiers jours
- Toxicités liées à l’aplasie
- Toxicité sur les muqueuses
- Maladie veino-occlusive
- Cystite hémorragique
- Maladie aiguë du greffon contre l’hôte

59
Q

Allogreffe : complications précoces : Toxicités liées à l’aplasie (B)

A
  • Majoré par les ttt immunosuppresseurs
  • Hospitalisation dans des chambres bénéficiant d’un ttt spécifique de l’air
  • Prophylaxie médicamenteuse
  • Réactivations EBV et CMV +++
60
Q

Allogreffe : complications précoces : Toxicités sur les muqueuses (B)

A
  • Mucites importantes et de diarrhées
  • Translocations digestives (passage de ß à travers une muqueuse digestive lésée)
61
Q

Allogreffe : complications précoces : Maladie veino-occlusive (B)

A
  • Obstruction non thrombotique des capillaires sinusoïdes
  • Triade dg : ictère, une hépatomégalie douloureuse et une prise de poids
  • Évolue progressivement vers une insuffisance hépatocellulaire, un syndrome hépatorénal et une défaillance multiviscérale
62
Q

Allogreffe : complications précoces : Cystite hémorragique (B)

A

+++ suite à l’utilisation du cyclophosphamide à forte dose, dont le métabolite (acroléine) est toxique pour l’épithélium vésical
- Infection à BK-virus associée +++
- Prophylaxie : hyperhydratation lors du conditionnement et utilisation chélateur de l’acroléine (uromitexan)
- TTT : (symptomatique) hyperhydratation, lavages vésicaux, correction d’une éventuelle thrombopénie

63
Q

Allogreffe : complications précoces : Maladie aiguë du greffon contre l’hôte (B)

A
  • Atteinte cutanée (érythème maculopapuleux pouvant évoluer vers une desquamation en lambeaux)
  • Atteinte épatique (cholestase ictérique)
  • Atteinte digestive (diarrhées et douleurs abdominales)
  • TTT : corticothérapie
64
Q

Allogreffe : complications tardives (B)

A

→ Après période des 100 j et leur apparition est possible toute la vie du patient
- Maladie chronique du greffon contre l’hôte
- Risque infectieux
- Néoplasies secondaires
- FdR CV
- Cataracte
- Séquelles psychologiques
- Infertilité

65
Q

Allogreffe : complications tardives : Maladie chronique du greffon contre l’hôte (B)

A
  • 30% dans les greffes géno-identiques et de plus de 50% dans les greffes phéno-identiques
  • TTT : corticothérapie prolongée
66
Q

Allogreffe : complications tardives : risque infectieux (B)

A
  • Virales et fongiques
  • Majeur dans les suites de greffe, en particulier chez les patients recevant une corticothérapie pour une GVH
67
Q

Allogreffe : complications tardives : néoplasies secondaires (B)

A

Risque imp de :
- K cutanés (carcinome basocellulaire, + rarement carcinome épidermoïde cutané)
- K du sein
- Sd lymphoprolifératifs IIaires à l’EBV
- sd myélodysplasiques
- LA

68
Q

Allogreffe : complications tardives : cataracte (B)

A

Chez 80% des patients ayant reçu une irradiation corporelle totale dans le conditionnement

69
Q

LT reprogrammés : principe (B)

A

1) Modifier Rc antigéniques des ç de l’immunité en modifiant les gènes qui les codent → Rc antigénique chimérique (CAR)
2) Intégrer le gène qui code ce CAR dans un LT
3) CAR-T reconnaîtra Ag, s’activera et détruira la ç cible
NB : Généralement on augmente leur pouvoir cytotoxique par l’addition d’un gène

70
Q

≠ types de CAR-T (B)

A
  • Si ç du patient lui-même : on parle de CAR-Tcells autologues
  • Si ç d’un donneur sain : CAR-Tcells allogéniques

En pratique : 2 types de LT autologues génétiquement modifiés pour reconnaître la protéineCD19
→ indiqués pour les lymphomes diffus à grandes cellulesB réfractaires + l’un l’étant aussi pour les LA lymphoïdesB

71
Q

LT reprogrammés : déroulement procédure (B)

A

1)LT du patient prélevés par lymphaphérèse
2) Contrôle de leur qualité
3) Modification génétique
4) Processus de prolifération
5) Conditionnement du patient
6) CART-cells administrées au patient au cours d’une unique perfusion
7) Patient hospitalisé pendant une quinzaine de jours pour être surveillé

72
Q

LT reprogrammés : Complications (B)

A
  • Choc cytokinique = «orage cytokinique» = «sd de relargage des cytokines»
  • Neurotoxicité
  • Immunodépression humorale
  • Cytopénies
  • ø de complication à long terme rapportée
73
Q

LT reprogrammés : Complications : Choc cytokinique (B)

A
  • CART-cells vont proliférer et produire des cytokines pro-inflammatoires
  • Clinique : fièvre, mais cette réaction immunologique intense et brutale peut être nocive et provoquer une défaillance multiviscérale
  • Dans les 7 premiers j
  • D’autant + grave qu’il est précoce après l’injection
74
Q

LT reprogrammés : Complications : Neurotoxicité (B)

A
  • Céphalées et/ou un tremblement dans les formes les plus légères
  • Dysarthrie, dysgraphie, paralysie, convulsions ou œdème cérébral peuvent caractériser les formes les plus graves
75
Q

LT reprogrammés : Complications : Immunodépression humorale (B)

A

(Dans les cas des CART-cells dirigées contre le CD19)
- Hypogammaglobulinémie → les supplémenter en Ig polyvalentes

76
Q

LT reprogrammés : Complications : Cytopénies (B)

A
  • Liées en partie à la chimiotoxicité
  • Peuvent se prolonger au-delà d’unmois après l’injection

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