Item 202 - Biothérapies et thérapies ciblées Flashcards
Thérapie ciblée : définition (A)
- Désigner le ciblage d’une molécule ou d’un processus tumoral précis
- En épargnant les ç normales
- Potentiellement moins générateur d’effets IIaires que la chimioT°
- Bénéfice attendu = + grande efficacité et meilleure tolérance
ChimioT° : définition (A)
- Cible ADN (cyclophosphamide), les enzymes contrôlant sa réplication (étoposide), ou les µT (vincristine) des ç malignes
- Toxique sur ç tumorales (obj thérapeutique), mais aussi sur ç hématopoïétiques normales et celles avec index de prolifération élevé, comme les ç du TD, du tissu hématopoïétique, les gamètes…
Inconvénients des thérapies ciblées (A)
- Ne sont ø toujours aussi ciblées qu’espéré
- Effets sur des ç normales → effets IIaires : “effets off target”
Bortézomib (B)
- Inihibiteur du protéasome
- Cible Protéasome
- Indication : Myélome
Carfilzomib (B)
- Inihibiteur du protéasome
- Cible Protéasome
- Indication : Myélome
Ixazomib (B)
- Inihibiteur du protéasome
- Cible Protéasome
- Indication : Myélome
Lénalidomide (B)
- Immunomodulateur
- Cible Céréblon
- Indication : Myélome, lymphome
Pomalidomide (B)
- Immunomodulateur
- Cible Céréblon
- Indication : Myélome
Vénétoclax (B)
- Inhibiteur de BCL2
- Cible BCL2
- Indication : Leucémie lymphoïde chronique
Brentuximab vedotin (B)
- Anticorps monoclonal conjugué à un agent cytotoxique
- Cible CD30
- Indication : Lymphome de Hodgkin, LymphomeT
Inotuzumab ozogamycine (B)
- Anticorps monoclonal conjugué à un agent cytotoxique
- Cible CD22
- Indication : Leucémie aiguë lymphoblastique
Gemtuzumab ozogamycine (B)
- Anticorps monoclonal conjugué à un agent cytotoxique
- Cible CD33
- Indication : Leucémie aiguë myéloblastique
Polatuzumab vedotin (B)
- Anticorps monoclonal conjugué à un agent cytotoxique
- Cible CD79
- Indication : Lymphome
Rituximab (B)
- Anticorps monoclonal
- Cible CD20
- Indication : Lymphome, leucémie lymphoïde chronique
Obinutuzumab (B)
- Anticorps monoclonal
- Cible CD20
- Indication : Lymphome
Daratumumab (B)
- Anticorps monoclonal
- Cible CD20
- Indication : Myélome
Ibritumomab tiuxetan Y90 (B)
- Anticorps monoclonal conjugué à un isotope
- Cible CD20
- Indication : Lymphome
Imatinib (B)
- Inhibiteur de protéine kinase
- Cible BCR-ABL
- Indication : Leucémie myéloïde chronique
Dasatinib (B)
- Inhibiteur de protéine kinase
- Cible BCR-ABL
- Indication : Leucémie myéloïde chronique
Ponatinib (B)
- Inhibiteur de protéine kinase
- Cible BCR-ABL
- Indication : Leucémie myéloïde chronique
Nilotinib (B)
- Inhibiteur de protéine kinase
- Cible BCR-ABL
- Indication : Leucémie myéloïde chronique
Bosutinib (B)
- Inhibiteur de protéine kinase
- Cible BCR-ABL
- Indication : Leucémie myéloïde chronique
Ibrutinib (B)
- Inhibiteur de protéine kinase
- Cible BTK
- Indication : Leucémie lymphoïde chronique
Idelalisib (B)
- Inhibiteur de lipide kinase
- Cible Pi3 kinase
- Indication : Leucémie lymphoïde chronique
5-azacytidine (B)
- Agent déméthylant
- Cible CH3 de l’ADN
- Indication : Myélodysplasie
Axicabtagene ciloleucel (B)
- LymphocytesT génétiquement modifiés (CAR-T)
- Cible CD19
- Indication : Lymphome
Tisagen lecleucel (B)
- LymphocytesT génétiquement modifiés (CAR-T)
- Cible CD19
- Indication : Lymphome, leucémie aiguë lymphoïde
Anticorps monoclonaux : caractéristiques (B)
- Dirigés contre un même épitope
- 2 portions Fab : reconnaissent spécifiquement un épitope
- 1 portion Fc : recrutement de tel ou tel effecteur immunologique
- Inconvénient majeur : origine murine → humanisation progressive
Anticorps monoclonaux : IgG1 (B)
→ Si on veut effet cytotoxique
- Capacités d’activation du complément et de recrutement des différents effecteurs cellulaires (macrophages, cellulesNK et neutrophiles)
Anticorps monoclonaux : IgG2 ou IgG4 (B)
→ ø d’effet cytotoxique
Inhibiteurs de kinase : caractéristiques (B)
- Substance se liant à une enzyme et qui en diminue l’activité
- Empêcher fixation substrat sur le site actif en se fixant à sa place, ou provoquer modification de l’enzyme qui rend celle-ci moins active
Rituximab : caractéristiques (B)
- IgG1kappa chimérique (murine et humaine) dirigée contre le CD20 (LB ; seuls les précurseursB et plasmocytes ne l’expriment ø)
- 4 mécanismes
- Efficace +++ lymphomes B et LLC
- Seul ou en association avec la chimiothérapie
- Par voie IV
- Signes d’intolérance (fièvre, rash cutané, hypotension) lors 1ère administration (ne CI ø la poursuite ttt)
- Toxicité : lymphopénieB et hypogammaglobulinémie inconstante
4 mécanismes du Rituximab (B)
1) Lyse cellulaire médiée par le complément : recruter la protéineC1q → voie classique du complément
2) Cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps : recruter des çNK et/ou des macrophages → libérer prot cytotoxiques
3) Phagocytose dépendante des anticorps : recruter ç phagocytaires → phagocytose
4) Effet antitumoral direct : activation d’un flux calcique → activation d’un processus apoptotique
Imatinib : caractéristiques (B)
- ITK qui inhibe l’activité de la protéine BCR-ABL en empêchant la fixation de l’ATP sur l’enzyme
- Par voie orale
- Taux élevés de réponses cytogénétiques complètes et moléculaires majeures (voire de guérison)
- Risque de transformation en LA très faible et survie globale excellente
- Mutations acquises au niv de BCR-ABL peuvent conduire à un échappement thérapeutique
- Toxicité digestive, cutanée, ou hématologique (inhibition d’autres tyrosines kinases)
CSH : propriétés (B)
- Division çlaire CSH → Clone + Progéniteur myéloïde ou lymphoïde
- Ç multipotentes ≠ toti ≠ pluri
- Assure renouvellement ç lymphoïdes et myéloïdes tout au long de la vie
- En situation physiologique, CSH +++ quiescentes
- En réponse à des signaux de stress (hémorragie, chimioT° aplasiante), les cellules souches peuvent sortir de leur état de quiescence, se multiplier rapidement et se différencier pour alimenter l’hématopoïèse
Niche hématopoïétique (B)
- CSH sont localisées dans la MO au sein d’une niche où elles établissent de multiples interactions avec leur micro-environnement
- Interactions grâce intégrines et des cadhérines ainsi que par des cytokines et chimiokines (CXCL12 avec son Rc CXCR4)
=> Permet homéostasie + balance entre quiescence, prolifération et différenciation
Mobilisation des CSH (B)
- Faible nb dans circulation sanguine
- Capacité de migrer dans la MO
- Mobilisation en pratique clinique :
- G-CSF → active protéases clivant molécules d’adhérence + ↓ [C] en CXCL12 → libération progéniteurs et CSH
- Plérixafor se fixe sur CXCR4 → inhibe fixation CXCL12 → libère CSH
(Utilisé lors échecs avec le G-CSF seul)
Autogreffe : principe (B)
- Réinjection des CSH et des progéniteurs myéloïdes prélevés avant le conditionnement
- Conditionnement = chimiothérapie à des doses + importantes
Autogreffe : à qui est-elle proposée ? (B)
- Proposée aux patients en bonne réponse à l’issue d’un ttt d’induction, en 1ère ligne de ttt ou en rechute
- Patients de moins de 65ans, en bon état général
- Myélome et lymphomes +++
Autogreffe : Recueil de CSH (B)
→ Par cytaphérèse après une phase de stimulation (G-CSF ± plérixafor)
- Composants que l’on souhaite prélever sont séparés par centrifugation et extraits, tandis que les composants non prélevés sont réinjectés au patient
- Effectué juste après une chimioT° précédée de pls cycles de chimioT° à dose conventionnelle
- CSH congelées dans azote liquide jusqu’au jour de la greffe
Autogreffe : Ré-injection des CSH (B)
/!\ Uniquement pratiquée dans des services d’hématologie habilités
- CSH réinjectées 24 à 48h après administration du conditionnement (de façon similaire à une transfusion sanguine)
→ Reconstituer une hématopoïèse grâce à leur propriété de homing
- «prise de greffe» prend en moyenne 10 à 15j
Autogreffe : Complications précoces de la chimioT° (B)
- Risque infectieux
- Risque hémorragique
- Risques liés à l’anémie
- Toxicité digestive
- Alopécie
Autogreffe : Complications précoces de la chimioT° : Risque infectieux (B)
- ATBt probabiliste débutée dès apparition fièvre, après réalisation des prélèvements microbiologiques
- ß-lactamines à large spectre ± aminosides et/ou aux glycopeptides en cas de signe de gravité, de suspicion de résistance ou de point d’appel cutané
Autogreffe : Complications précoces de la chimioT° : Risque hémorragique (B)
→ Support transfusionnel
- Concentrés plaquettaires sont administrés en fn des numérations plaquettaires réalisées au minimum trois fois par semaine
Autogreffe : Complications précoces de la chimioT° : Risques liés à l’anémie (B)
→ Support transfusionnel
- Seuil transfusionnel de 8g/dl (80g/l) mais adapté à chaque patient
Autogreffe : Complications précoces de la chimioT° : Toxicité digestive (B)
- Nausées/vomissements
- Inflammation des muqueuses buccales (appelée mucite)
- Douleurs sur l’ensemble du TD
- Diarrhées
- Anorexie en partie liée à des troubles du goût et de l’odorat
Autogreffe : Complications tardives de la chimioT° (B)
- Reconstitution immunitaire lymphocytaire T retardée (certain niveau d’immunodépression persiste à vie)
- Risque de sd myélodysplasique, de LA et de néoplasie secondaire
- Atteinte de la fertilité voire stérilité (CECOS avant conditionnement)
- Autres complications : cardiaques, pulmonaires, rénales (rares)
Autogreffe : Complications tardives de la chimioT° : Reconstitution immunitaire lymphocytaire T retardée (B)
- Prophylaxie cotrimoxazole + valaciclovir
- Jusqu’à obtention d’un nb de lymphocyteT CD4+ supérieur à 0,5G/l
Allogreffe : principe (B)
- Injecter au patient des cellules souches provenant d’un sujet sain, compatible
- Peut être qualifiée d’immunothérapie cellulaire
- Conditionnements non myéloablatifs dits «atténués» pouvant être proposés à des patients plus âgés
- Risque GVL et GVH
Allogreffe : à qui est-elle proposée ?
- Aplasie médullaire
- Leucémie aiguë
- Sd myélodysplasique
- Myélofibrose
GVL (B)
= Greffon vs leucémie
Effet du greffon contre la tumeur
GVH (B)
= Greffon vs hôte
Effet du greffon contre l’hôte
≠ types d’allogreffes
- Greffes apparentées (dans l’idéal géno-identiques)
- Greffes non apparentées (dans l’idéal phéno-identiques) → donneur inscrit sur le fichier international (ne partagent que qq caractéristiques génétiques importantes)
- Greffes dont les CSH sont issues du sang de cordon ombilical
Allogreffes : Greffes apparentées (B)
Donneur intrafamilial HLA-compatible est théoriquement de 25% pour chaque membre de la fratrie du patient
Allogreffes : Greffes non apparentées (B)
Donneur phéno-identique, sur les principaux antigènes HLA, est recherché sur les différents fichiers des donneurs volontaires
Allogreffes : Recueil des CSH (B)
- Initialement prélevées par ponction médullaire mais +++ par cytaphérèse maintenant
→ Greffons + riches en lymphocyteT
→ Risque + élevé de GVH mais en contrepartie+ de chances de bénéficier d’un effet GVL - Prélevé après naissance du nouveau-né par ponction du cordon ombilical, clampé à ses deux extrémités, puis congelé
Allogreffe : déroulement procédure (B)
- Administré 24 à 48h après la fin du conditionnement
- Aplasie dure entre 2 et 3semaines
- Immunosuppresseurs sont initiés immédiatement après la greffe → limiter risque de rejet de greffe et GVH ; puis arrêtés progressivement à distance de la greffe
Allogreffe : complications précoces (B)
→ Dans les 100 premiers jours
- Toxicités liées à l’aplasie
- Toxicité sur les muqueuses
- Maladie veino-occlusive
- Cystite hémorragique
- Maladie aiguë du greffon contre l’hôte
Allogreffe : complications précoces : Toxicités liées à l’aplasie (B)
- Majoré par les ttt immunosuppresseurs
- Hospitalisation dans des chambres bénéficiant d’un ttt spécifique de l’air
- Prophylaxie médicamenteuse
- Réactivations EBV et CMV +++
Allogreffe : complications précoces : Toxicités sur les muqueuses (B)
- Mucites importantes et de diarrhées
- Translocations digestives (passage de ß à travers une muqueuse digestive lésée)
Allogreffe : complications précoces : Maladie veino-occlusive (B)
- Obstruction non thrombotique des capillaires sinusoïdes
- Triade dg : ictère, une hépatomégalie douloureuse et une prise de poids
- Évolue progressivement vers une insuffisance hépatocellulaire, un syndrome hépatorénal et une défaillance multiviscérale
Allogreffe : complications précoces : Cystite hémorragique (B)
+++ suite à l’utilisation du cyclophosphamide à forte dose, dont le métabolite (acroléine) est toxique pour l’épithélium vésical
- Infection à BK-virus associée +++
- Prophylaxie : hyperhydratation lors du conditionnement et utilisation chélateur de l’acroléine (uromitexan)
- TTT : (symptomatique) hyperhydratation, lavages vésicaux, correction d’une éventuelle thrombopénie
Allogreffe : complications précoces : Maladie aiguë du greffon contre l’hôte (B)
- Atteinte cutanée (érythème maculopapuleux pouvant évoluer vers une desquamation en lambeaux)
- Atteinte épatique (cholestase ictérique)
- Atteinte digestive (diarrhées et douleurs abdominales)
- TTT : corticothérapie
Allogreffe : complications tardives (B)
→ Après période des 100 j et leur apparition est possible toute la vie du patient
- Maladie chronique du greffon contre l’hôte
- Risque infectieux
- Néoplasies secondaires
- FdR CV
- Cataracte
- Séquelles psychologiques
- Infertilité
Allogreffe : complications tardives : Maladie chronique du greffon contre l’hôte (B)
- 30% dans les greffes géno-identiques et de plus de 50% dans les greffes phéno-identiques
- TTT : corticothérapie prolongée
Allogreffe : complications tardives : risque infectieux (B)
- Virales et fongiques
- Majeur dans les suites de greffe, en particulier chez les patients recevant une corticothérapie pour une GVH
Allogreffe : complications tardives : néoplasies secondaires (B)
Risque imp de :
- K cutanés (carcinome basocellulaire, + rarement carcinome épidermoïde cutané)
- K du sein
- Sd lymphoprolifératifs IIaires à l’EBV
- sd myélodysplasiques
- LA
Allogreffe : complications tardives : cataracte (B)
Chez 80% des patients ayant reçu une irradiation corporelle totale dans le conditionnement
LT reprogrammés : principe (B)
1) Modifier Rc antigéniques des ç de l’immunité en modifiant les gènes qui les codent → Rc antigénique chimérique (CAR)
2) Intégrer le gène qui code ce CAR dans un LT
3) CAR-T reconnaîtra Ag, s’activera et détruira la ç cible
NB : Généralement on augmente leur pouvoir cytotoxique par l’addition d’un gène
≠ types de CAR-T (B)
- Si ç du patient lui-même : on parle de CAR-Tcells autologues
- Si ç d’un donneur sain : CAR-Tcells allogéniques
En pratique : 2 types de LT autologues génétiquement modifiés pour reconnaître la protéineCD19
→ indiqués pour les lymphomes diffus à grandes cellulesB réfractaires + l’un l’étant aussi pour les LA lymphoïdesB
LT reprogrammés : déroulement procédure (B)
1)LT du patient prélevés par lymphaphérèse
2) Contrôle de leur qualité
3) Modification génétique
4) Processus de prolifération
5) Conditionnement du patient
6) CART-cells administrées au patient au cours d’une unique perfusion
7) Patient hospitalisé pendant une quinzaine de jours pour être surveillé
LT reprogrammés : Complications (B)
- Choc cytokinique = «orage cytokinique» = «sd de relargage des cytokines»
- Neurotoxicité
- Immunodépression humorale
- Cytopénies
- ø de complication à long terme rapportée
LT reprogrammés : Complications : Choc cytokinique (B)
- CART-cells vont proliférer et produire des cytokines pro-inflammatoires
- Clinique : fièvre, mais cette réaction immunologique intense et brutale peut être nocive et provoquer une défaillance multiviscérale
- Dans les 7 premiers j
- D’autant + grave qu’il est précoce après l’injection
LT reprogrammés : Complications : Neurotoxicité (B)
- Céphalées et/ou un tremblement dans les formes les plus légères
- Dysarthrie, dysgraphie, paralysie, convulsions ou œdème cérébral peuvent caractériser les formes les plus graves
LT reprogrammés : Complications : Immunodépression humorale (B)
(Dans les cas des CART-cells dirigées contre le CD19)
- Hypogammaglobulinémie → les supplémenter en Ig polyvalentes
LT reprogrammés : Complications : Cytopénies (B)
- Liées en partie à la chimiotoxicité
- Peuvent se prolonger au-delà d’unmois après l’injection
