Hoorcollege 15: Complex Trait Genetics

Question 1

Wat is genomic imprpinting?

Answer 1

Een modificatie van het fenotype afhankelijk van de gameet. Hiermee wordt bedoeld dat het fenotype dat ontstaat afhankelijk is van het geslacht van de ouder die het gen heeft overgedragen.

Question 2

Hoe wordt de recurrence risk uitgedrukt?

Answer 2

In labda. (risico individu gerelateerd aan ziek persoon gedeeld door het risico dat iemand in de populatie de ziekte oploopt)

Question 3

Wat is familial recurrence risk (λr = kr/k)

Answer 3

ratio van het risico voor familieleden van type R (broers/zussen, ouders, nakomelingen (kr)) vergeleken met het risico in de populatie (k).

Question 4

Wat is recurrence risk for sibling λs vergelijken met familial recurrence risk λr.

Answer 4

λr – 1 (drop-off) toont een verband aan en geeft een indicatie voor de mogelijke manier van overerving en voor de sterkte van het genetische effect. Deze drop is steiler als omgevingsfactoren belangrijk zijn.

Question 5

Wat is een limitatie van family aggregation studies?

Answer 5

dat het geen onderscheid kan maken tussen genetica en omgevingsfactoren.

Question 6

Wat zijn population studies?

Answer 6

Hierbij worden populaties met elkaar vergeleken die soortgelijke genetica hebben, maar qua omgeving anders van elkaar zijn. Een voorbeeld hiervan is het onderzoek naar diabetes tussen een populatie van Pima Natives in Mexico en een populatie Pima Natives in de staat Arizona

Question 7

Welk type studie is de gouden standaard?

Answer 7

Tweelingenstudies

Question 8

Bij welk type ziekte werken tweelingenstudies minder goed?

Answer 8

Sporadische als Parkinson

Question 9

Wat komt vaker voor, monogenische ziektes of complexe ziektes?

Answer 9

Complexe

Question 10

Hoe wordt een ziekte genoemd waar 2-4 genen bij betrokken zijn?

Answer 10

Oligogenisch

Question 11

Hoe wordt een ziekte genoemd waar 4+ genen bij betrokken zijn?

Answer 11

Polygenisch

Question 12

Wat zijn twee problemen bij het vaststellen van genen voor complexe traits?

Answer 12

Incomplete penetratie (omgevingsfactoren) en fenokopieën

Question 13

Wat zijn de hallmarks voor een complex trait?

Answer 13

Continue verdeling (normale verdeling) en een threshold

Question 14

Wat is het doel van association studies?

Answer 14

Het doel van deze studie is om ziektegenen te vinden op basis van dat als een marker dicht in de buurt van een ziektelocus ligt, de marker zal co-segregeren met het ziektefenotype tijdens meiose. Dit wordt niet gedaan met DNA van familieleden, maar met niet familiale individuen van een populatie. Ze worden wel als familie van elkaar gezien, maar dan met veel generaties ertussen (en dus ook meer recombinatie tussen marker en ziektegen). Assocation studies werken alleen als er wordt gewerkt met grotere getalen individuen en een uitgewerkte markermap. Hieruit zal je dan loci van kleine ziektegenen kunnen vinden, waardoor het meest verantwoordelijke gen er het snelst uitgehaald kan worden.

Question 15

Het is echter lastig om adv association studies genen te identificeren. Wat zijn redenen hiervoor?

Answer 15

• Het feit dat een ziekte te breed gedefinieerd is. Onderzoekers focussen zich dan op een algemeen beeld van een ziekte, terwijl ze dan eigenlijk proberen een locus te linken aan meerdere ziektes met verschillende genetica.
• De etniciteit van de onderzoeksgroep, als een specifieke vorm van een ziekte meer voorkomt in een bepaalde etnische groep kunnen de resultaten niet toepasbaar zijn voor een andere etnische groep.
• Verschillende genen. Een ziekte is polygenisch wanneer meerdere loci geassocieerd worden met de ziekte, dit wordt ook wel locus heterogeneity genoemd. Hierdoor zijn resultaten van linkage analyse zwakker.

Question 16

Wat zijn de criteria voor complex-trait gene studies?

Answer 16

• GWAS en linkage studies moeten statistisch significant zijn (p-waarde van 0.5 x 10-8).
• Positional cloning kan gebruikt worden om een ziektelocus op een chromosoom te mappen.
  Door te mappen kan een DNA-sequentie gevonden worden die nucleotide varianten bevat die geassocieerd worden met de ziekte of een normaal fenotype.
• Gencomplementatie, potentiele ziektegenen moeten getest worden door het ziektegen proberen te vervangen met het gezonde wildtype gen (knock-in van het wildtype gen).

Question 17

Welke ziektes zijn gevonden door de criteria voor complex traits?

Answer 17

Diabetes, Crohn’s ziekte, Alzheimer’s, asthma en cardiovasculaire ziekte.

Question 18

In een grote populatie wordt er over linkage equilibrium gesproken als er willekeurig wordt ‘gepaard’ en er geen selectie plaatsvindt, zo zullen alle allelen willekeurig associated met elkaar zijn. Wanneer alllelen vaker samen voorkomen dan verwacht wordt, wordt er gesproken over …

Answer 18

Linkage disequilibrium

Question 19

Het humane genoom blijkt opgedeeld te zijn in blokken haplotypen (haplotype blocks). Hierbinnen komt er … recombinatie voor, terwijl ertussen juist … recombinatie plaatsvond

Answer 19

geen, veel

Question 20

Is er verschil in haplotype boxen tussen etniciteiten?

Answer 20

Ja

Question 21

Wat zijn problemen bij linkage disequilibrium?

Answer 21

• Linkage disequilibrium is enorm populatie afhankelijk  populaties moeten zorgvuldig gekozen worden voor genotypering. Het feit dat onderzoek afhankelijk is van linkage disequilibrium wordt het probleem van populatie stratificatie genoemd.
• Om genen te vinden die verantwoordelijk zijn voor verschillende kenmerken moet er extra gelet worden op de toepassing van linkage disequilibrium

Question 22

LOD (logarithm of odds) score geeft een indicatie voor hoe groot de kans is dat er … is gevonden.

Answer 22

true linkage