Hoorcollege 10: Farmacologische beïnvloeding aseptische arthritis Flashcards
Doelgroep aseptische artritis
vaak oudere dieren –> daarom langdurige behandeling.
Artritis
degeneratieve van het gewrichtskraakbeen (met benige afwijkingen). Veel ontsteking, veel afbraak, veel actieve enzymen. Wat zie je in het gewricht? - gezwollen synovium - verminderde viscositeit van synovia vloeistof - kraakbeen kapot - gescheurde of kapotte meniscus - verdikt capsul - benige uitgroeiingen = osteofyten.
Pathofysiologie ontstekingsreactie
- productie van cytokines (TNF-a, IL-1, IL-6)
2. inductie van specifieke enzymen: COX-2 iNOS, ROS e.a.
Kenmerken ontsteking
- dolor = pijn
- calor = warmte
- tumor = zwelling
- rubor = rode kleur
- functione laesa = verlies van functie
ontstekingsreactie geeft:
- pijnperceptie
- vasodilatatie
- permeabiliteit omhoog
- infiltratie/proliferatie
Anti-inflammatoir werkzame middelen: ontstekingsremmers
- Steroidal anti-inflammatory drug = (gluco)corticosteroids > remming van nucleaire transcriptieprocessen (en acuut - membraanstabilisatie)
- Non-steroidal anti-flammatory drug (NSAIDs) = enzymremmers (remmers van COX) EN remming van prostaglandine synthese
NB: ten behoeve van analgesie wordt bij hevige pijn soms gebruikt van opioiden (sterke analgetica, nauwelijks anti-inflammatoir)
Archidonzuur-cascade
Membraanfosfolipiden zetten bij ontsteking door Fosfolipase A2 (PLA2) Archidonzuur vrij. 2 routes:
- Lipoxigenase (LOX) –> lipoxines & leukotriënen (o.a. LTB4, LTC4, LTD4, LTF4)
- Cyclooxigenase (COX) –> prostaglandinen (o.a. PGE2, PGF2a, PGI2, PGD2) + thromboxane A2.
Ontstekingsremmers op archidonzuur
- NSAIDs remt COX route.
2. Cortico’s remt PLA2 en activeert lipocortine die PLA2 remt (breder effect want zowel COX als LOX)
SAIDs - glucocorticosteroiden (“cortico’s”)
- remming van nucleaire transcriptieprocessen
- zeer brede ontstekingsremming
- acuut > membraanstabilisatie (o.a. mestcellen)
- immunomodulerend (–> remmend effect op lymfocyten populatie)
NB: immunosuppressive kan gewenst of ongewenst zijn
Effecten cortico’s op enzymen
- downreguleren van cytokines, inducible NOS, COX-2, endothelin-1 & PLA2
- upreguleren van lipocortin-1, B2-adrenoreceptoren, ACE
Type cortico’s
Potentie van hoog naar laag:
- Hydrocortison: werkingsduur 8-12u.
- Prednisolon: werkingsduur 12-36u
- triamcinolone: werkingsduur 12-36u –> vanaf hier synthetische stoffen
- dexamethasone: werkingsduur 32-48u
- betamethason: werkingsduur 32-48u
- flumethason: werkingsduur > 48
Kinetiek cortico’s
- toediening systemisch of lokaal (incl. intra-articulair; om systemische bijwerkingen te omzeilen)
- lipofiel > hoog verdelingsvolume
- omzetting vindt plaats in de lever (first-pass-effect)
- uitscheiding van metabolieten via de nieren
Indicaties cortico’s
- controle van ontstekingsprocessen
- controle allergische reacties (membraanstabilisatie)
- autoimmuunziekten (RA)
- shock
Bijwerkingen cortico’s
Ongewenste bijwerkingen m.n. bij herhaalde toedieningen o.a.:
- remming van eiwitsynthese
- vertraagde wondgenezing
- immunosuppressive
- diabetes (insuline resistentie)
- septische maagdarm ulcera (vlg NSAID)
- lipolysis
- laminitis bij het paard
- MORBUS CUSHING
Pro’s & con’s cortico’s bij artritis
PRO’S
- meest potent anti-inflammatoire farmaca: klinisch succes!
- reduceren van de hoeveelheid schadelijke enzymen in het gewricht (MMPs, oxidasen (ROS))
- effectief bij immuungemedieerde aandoeningen (RA)
CON’S
- veel ongewenste bijwerkingen . Bij langdurige therapie: iatrogene inductie ziekte van Cushing
- Bij intra-articulaire toediening: mogelijke schadelijke effecten op chondrocyten en vermindering van de elasticiteit van het kraakbeen (cross-linking glycosaminoglycanen omlaag)
Eigenschappen NSAID’s
Zwakke analgetica, aspirine-achtige analgetica
Zwakke zuren met (COX-) enzymremmende werking
–> remming prostaglandine-synthese
–> remming van zwelling, roodheid, warmte & pijn
Isoenzymen COX1 & COX2
- COX-1: in alle weefsels > essentieel voor homeostase
- COX-2: induceerbaar > verhoogde prostaglandine-synthese verantwoordelijk voor klinische symptomen bij ontsteking (roodheid, zwelling, oedeem, pijn - functieverlies)
- -> Therapeutische doelstelling: remming van COX-2 en sparen van COX-1 > balans tussen hoofd- en bijwerkingen
Classificatie van NSAIDS
- COX-1 remmers = aspirine (tegenwoordig m.n. gebruikt als bloedverdunner)
- niet selectieve COX-remmers = ketoprofen, ibuprofen, flunixine, phenylbutazon
- matig selectieve COX-2 remmers = carprofen, vedaprofen
- selectieve COX-2 remmers = meloxicam
- Super-selectieve COX-2 remmers = firocoxib, robenacoxib, mavacoxib.
(6. COX-LOX-remmers = tepoxaline)
Kinetiek NSAIDs
Klassieke NSAIDs zijn zwakke zuren (enkele -coxibs zijn zwakke basen)
- Goede orale biologische beschikbaarheid: >70%
- Plasma-eiwitbinding > 98% (acetylsalicylzuur: 54%)
- Verdelingsvolume variabel
- Eliminatie - renaal (fecaal)
- Halfwaardetijd en doseringsinterval –> wordt bepaald door pH urine (–> terugresorptie
NB voedingsafhankelijke eliminatiesnelheid (urine pH!) > verschillen tussen en binnen diersoorten!)
Verdelingsvolume NSAID
NSAIDs zijn zwakke zuren, hierdoor is het verdelingsvolume van deze stoffen kleiner omdat ze in neutrale pH terechtkomen. Ze gaan hierbij H+ afstaan (AH + H+ H20) > evenwicht gaat naar links > zure stof in het bloed geïoniseerd (geladen) en gaat slecht over het membraan en blijft in het bloed. Verdelingsvolume is daarom klein. Enkele -coxib kunnen dit veel beter omdat deze veel lipofieler zijn in fysiologische pH als zwakke basen.
ionisatiegraad omhoog, logP omlaag.
P = octanol/water coefficient > lipofiel/hydrofiel
Bijwerkingen NSAIDs
- Maag/darmulcera
- braken
- diarree
- koliek
- lethargie
- anorexie - verminderde stolling
- m.n. aspirine: kan ook therapiedoelstelling zijn! - Nierpapilnecrose
bij:
- hoge doseringen
- slechts hydratie
- onderliggend nierlijden
–> doseringsregime controleren!
Maagzuur(over)productie
COX-1 remt maagzuurproductie en zetten mucus productie aan. Maar als COX-1 zelf geremd wordt dan is er meer maagzuur productie en minder mucus.
NSAIDs: risico-patiënten
✓ Maagulcera en gastro-intestinale aandoeningen
✓ Patiënten met nier-insufficiëntie en/of dehydratie
✓ Shock- of trauma patiënten
✓ Klinisch significante leveraandoeningen
✓ Gelijktijdig gebruik van andere NSAID’s of corticosteroïden
Betekenis o.a. maagzuursecretieremmers, PG-analogen (misoprostol), rehydratie, etc.
NSAIDs & de kat
NSAIDs en paracetamol
- Paracetamol –> hoog toxisch bij herhaalde toediening (glucuronidering kat 10% van hond)
- Flunixine –> hoge toxiciteit! (risico darmperforatie)
- Carprofen, ketoprofen –> lange eliminatiehalfwaardetijd (urine pH)
Speciaal voor katten: meloxicam; Robenacoxib.
Nieuwe ontwikkelingen: grapipant (Galliprant)
EP4-receptor antagonist. Valt onder NSAID.
Minimale toxiciteit, heel specifiek op een prostaglandine receptor (verantwoordelijk voor inflammatie).
Samenvatting NSAID & cortico’s
NSAID’s zijn de belangrijkste middelen bij osteoartrose/osteoartitis Beoogd effect: ontstekingsremming en pijnverlichting
NSAID’s hebben een aantal ongewenste bijwerkingen:
• de dosis moet zorgvuldig gekozen worden
• bij langdurige therapie neemt het risico op bijwerkingen (m.n. maag) toe
• de therapie kan op elk moment onderbroken worden
Glucocorticosteroïden
➢ systemisch bij uitzondering geïndiceerd
➢ langdurige systemische toediening zo mogelijk vermijden
➢evt. intra-articulair
Andere pijnstillers (mn opioiden) worden voornamelijk peri-operatief toegediend en soms in de vorm van slow-release devices (ook bij patiënten met hevige pijn op stricte indicatie)
Aanvullende maatregelingen: aseptische artritis
- DMOADs: disease modifying OA drugs.
• Glycosaminoglycanen, oa hyaluronzuur, chondroitine sulfaat (p.o./parenteraal/intra-articulair)
• Glucosamine (precursor voor GAG, p.o.) - Hyaluronzuur
- PSGAG – polysulfated glucosaminoglycans
Doelstellingen DMOADs
• Stimulatie van chondrocyten door matrix componenten, (collageen en glucosaminoglycanen)
want synthese ervan geremd door SAID’s / NSAID’s?
• Stimulatie van de synthese van hyaluronzuur door synoviocyten?
• Remming proteolytische (“afbrekende”) enzymen (metalloproteasen)?
• Lysis van thrombi, fibrinedepots en vet(zuur)ophopingen in de capillaire bloedvaten?
–> Evidence: werking omstreden
Hyaluronzuur
Na I.A. injectie: Directe verbetering viscositeit
Maar snelle afbraak door ROS, NOS Ontstekingsremmend effect vs. beoogde werking?
PSGAG – polysulfated glucosaminoglycans
Adequan® - bestaat heel veel.
Systemisch vs. IA
Evidence: werking omstreden
