Hoorcollege 10: Farmacologische beïnvloeding aseptische arthritis

Question 1

Doelgroep aseptische artritis

Answer 1

vaak oudere dieren –> daarom langdurige behandeling.

Question 2

Artritis

Answer 2

degeneratieve van het gewrichtskraakbeen  (met benige afwijkingen). Veel ontsteking, veel afbraak, veel actieve enzymen. 
Wat zie je in het gewricht?
- gezwollen synovium
- verminderde viscositeit van synovia vloeistof
- kraakbeen kapot
- gescheurde of kapotte meniscus
- verdikt capsul
- benige uitgroeiingen = osteofyten.

Question 3

Pathofysiologie ontstekingsreactie

Answer 3

1. productie van cytokines (TNF-a, IL-1, IL-6)

2. inductie van specifieke enzymen: COX-2 iNOS, ROS e.a.

Question 4

Kenmerken ontsteking

Answer 4

• dolor = pijn
• calor = warmte
• tumor = zwelling
• rubor = rode kleur
• functione laesa = verlies van functie

Question 5

ontstekingsreactie geeft:

Answer 5

• pijnperceptie
• vasodilatatie
• permeabiliteit omhoog
• infiltratie/proliferatie

Question 6

Anti-inflammatoir werkzame middelen: ontstekingsremmers

Answer 6

1. Steroidal anti-inflammatory drug = (gluco)corticosteroids > remming van nucleaire transcriptieprocessen (en acuut - membraanstabilisatie)
2. Non-steroidal anti-flammatory drug (NSAIDs) = enzymremmers (remmers van COX) EN remming van prostaglandine synthese
   NB: ten behoeve van analgesie wordt bij hevige pijn soms gebruikt van opioiden (sterke analgetica, nauwelijks anti-inflammatoir)

Question 7

Archidonzuur-cascade

Answer 7

Membraanfosfolipiden zetten bij ontsteking door Fosfolipase A2 (PLA2) Archidonzuur vrij. 2 routes:

1. Lipoxigenase (LOX) –> lipoxines & leukotriënen (o.a. LTB4, LTC4, LTD4, LTF4)
2. Cyclooxigenase (COX) –> prostaglandinen (o.a. PGE2, PGF2a, PGI2, PGD2) + thromboxane A2.

Question 8

Ontstekingsremmers op archidonzuur

Answer 8

1. NSAIDs remt COX route.

2. Cortico’s remt PLA2 en activeert lipocortine die PLA2 remt (breder effect want zowel COX als LOX)

Question 9

SAIDs - glucocorticosteroiden (“cortico’s”)

Answer 9

• remming van nucleaire transcriptieprocessen
• zeer brede ontstekingsremming
• acuut > membraanstabilisatie (o.a. mestcellen)
• immunomodulerend (–> remmend effect op lymfocyten populatie)
  NB: immunosuppressive kan gewenst of ongewenst zijn

Question 10

Effecten cortico’s op enzymen

Answer 10

• downreguleren van cytokines, inducible NOS, COX-2, endothelin-1 & PLA2
• upreguleren van lipocortin-1, B2-adrenoreceptoren, ACE

Question 11

Type cortico’s

Answer 11

Potentie van hoog naar laag:

1. Hydrocortison: werkingsduur 8-12u.
2. Prednisolon: werkingsduur 12-36u
3. triamcinolone: werkingsduur 12-36u –> vanaf hier synthetische stoffen
4. dexamethasone: werkingsduur 32-48u
5. betamethason: werkingsduur 32-48u
6. flumethason: werkingsduur > 48

Question 12

Kinetiek cortico’s

Answer 12

• toediening systemisch of lokaal (incl. intra-articulair; om systemische bijwerkingen te omzeilen)
• lipofiel > hoog verdelingsvolume
• omzetting vindt plaats in de lever (first-pass-effect)
• uitscheiding van metabolieten via de nieren

Question 13

Indicaties cortico’s

Answer 13

• controle van ontstekingsprocessen
• controle allergische reacties (membraanstabilisatie)
• autoimmuunziekten (RA)
• shock

Question 14

Bijwerkingen cortico’s

Answer 14

Ongewenste bijwerkingen m.n. bij herhaalde toedieningen o.a.:

• remming van eiwitsynthese
• vertraagde wondgenezing
• immunosuppressive
• diabetes (insuline resistentie)
• septische maagdarm ulcera (vlg NSAID)
• lipolysis
• laminitis bij het paard
• MORBUS CUSHING

Question 15

Pro’s & con’s cortico’s bij artritis

Answer 15

PRO’S

• meest potent anti-inflammatoire farmaca: klinisch succes!
• reduceren van de hoeveelheid schadelijke enzymen in het gewricht (MMPs, oxidasen (ROS))
• effectief bij immuungemedieerde aandoeningen (RA)

CON’S

• veel ongewenste bijwerkingen . Bij langdurige therapie: iatrogene inductie ziekte van Cushing
• Bij intra-articulaire toediening: mogelijke schadelijke effecten op chondrocyten en vermindering van de elasticiteit van het kraakbeen (cross-linking glycosaminoglycanen omlaag)

Question 16

Eigenschappen NSAID’s

Answer 16

Zwakke analgetica, aspirine-achtige analgetica
Zwakke zuren met (COX-) enzymremmende werking
–> remming prostaglandine-synthese
–> remming van zwelling, roodheid, warmte & pijn

Question 17

Isoenzymen COX1 & COX2

Answer 17

• COX-1: in alle weefsels > essentieel voor homeostase
• COX-2: induceerbaar > verhoogde prostaglandine-synthese verantwoordelijk voor klinische symptomen bij ontsteking (roodheid, zwelling, oedeem, pijn - functieverlies)
• -> Therapeutische doelstelling: remming van COX-2 en sparen van COX-1 > balans tussen hoofd- en bijwerkingen

Question 18

Classificatie van NSAIDS

Answer 18

1. COX-1 remmers = aspirine (tegenwoordig m.n. gebruikt als bloedverdunner)
2. niet selectieve COX-remmers = ketoprofen, ibuprofen, flunixine, phenylbutazon
3. matig selectieve COX-2 remmers = carprofen, vedaprofen
4. selectieve COX-2 remmers = meloxicam
5. Super-selectieve COX-2 remmers = firocoxib, robenacoxib, mavacoxib.
   (6. COX-LOX-remmers = tepoxaline)

Question 19

Kinetiek NSAIDs

Answer 19

Klassieke NSAIDs zijn zwakke zuren (enkele -coxibs zijn zwakke basen)
- Goede orale biologische beschikbaarheid: >70%
- Plasma-eiwitbinding > 98% (acetylsalicylzuur: 54%)
- Verdelingsvolume variabel
- Eliminatie - renaal (fecaal)
- Halfwaardetijd en doseringsinterval –> wordt bepaald door pH urine (–> terugresorptie
NB voedingsafhankelijke eliminatiesnelheid (urine pH!) > verschillen tussen en binnen diersoorten!)

Question 20

Verdelingsvolume NSAID

Answer 20

NSAIDs zijn zwakke zuren, hierdoor is het verdelingsvolume van deze stoffen kleiner omdat ze in neutrale pH terechtkomen. Ze gaan hierbij H+ afstaan (AH + H+ H20) > evenwicht gaat naar links > zure stof in het bloed geïoniseerd (geladen) en gaat slecht over het membraan en blijft in het bloed. Verdelingsvolume is daarom klein. Enkele -coxib kunnen dit veel beter omdat deze veel lipofieler zijn in fysiologische pH als zwakke basen.
ionisatiegraad omhoog, logP omlaag.
P = octanol/water coefficient > lipofiel/hydrofiel

Question 21

Bijwerkingen NSAIDs

Answer 21

1. Maag/darmulcera
   - braken
   - diarree
   - koliek
   - lethargie
   - anorexie
2. verminderde stolling
   - m.n. aspirine: kan ook therapiedoelstelling zijn!
3. Nierpapilnecrose
   bij:
   - hoge doseringen
   - slechts hydratie
   - onderliggend nierlijden
   –> doseringsregime controleren!

Question 22

Maagzuur(over)productie

Answer 22

COX-1 remt maagzuurproductie en zetten mucus productie aan. Maar als COX-1 zelf geremd wordt dan is er meer maagzuur productie en minder mucus.

Question 23

NSAIDs: risico-patiënten

Answer 23

✓ Maagulcera en gastro-intestinale aandoeningen
✓ Patiënten met nier-insufficiëntie en/of dehydratie
✓ Shock- of trauma patiënten
✓ Klinisch significante leveraandoeningen
✓ Gelijktijdig gebruik van andere NSAID’s of corticosteroïden

Betekenis o.a. maagzuursecretieremmers, PG-analogen (misoprostol), rehydratie, etc.

Question 24

NSAIDs & de kat

Answer 24

NSAIDs en paracetamol
- Paracetamol –> hoog toxisch bij herhaalde toediening (glucuronidering kat 10% van hond)
- Flunixine –> hoge toxiciteit! (risico darmperforatie)
- Carprofen, ketoprofen –> lange eliminatiehalfwaardetijd (urine pH)
Speciaal voor katten: meloxicam; Robenacoxib.

Question 25

Nieuwe ontwikkelingen: grapipant (Galliprant)

Answer 25

EP4-receptor antagonist. Valt onder NSAID.

Minimale toxiciteit, heel specifiek op een prostaglandine receptor (verantwoordelijk voor inflammatie).

Question 26

Samenvatting NSAID & cortico’s

Answer 26

NSAID’s zijn de belangrijkste middelen bij osteoartrose/osteoartitis Beoogd effect: ontstekingsremming en pijnverlichting

NSAID’s hebben een aantal ongewenste bijwerkingen:
• de dosis moet zorgvuldig gekozen worden
• bij langdurige therapie neemt het risico op bijwerkingen (m.n. maag) toe
• de therapie kan op elk moment onderbroken worden

Glucocorticosteroïden
➢ systemisch bij uitzondering geïndiceerd
➢ langdurige systemische toediening zo mogelijk vermijden
➢evt. intra-articulair

Andere pijnstillers (mn opioiden) worden voornamelijk peri-operatief toegediend en soms in de vorm van slow-release devices (ook bij patiënten met hevige pijn op stricte indicatie)

Question 27

Aanvullende maatregelingen: aseptische artritis

Answer 27

1. DMOADs: disease modifying OA drugs.
   • Glycosaminoglycanen, oa hyaluronzuur, chondroitine sulfaat (p.o./parenteraal/intra-articulair)
   • Glucosamine (precursor voor GAG, p.o.)
2. Hyaluronzuur
3. PSGAG – polysulfated glucosaminoglycans

Question 28

Doelstellingen DMOADs

Answer 28

• Stimulatie van chondrocyten door matrix componenten, (collageen en glucosaminoglycanen)
want synthese ervan geremd door SAID’s / NSAID’s?
• Stimulatie van de synthese van hyaluronzuur door synoviocyten?
• Remming proteolytische (“afbrekende”) enzymen (metalloproteasen)?
• Lysis van thrombi, fibrinedepots en vet(zuur)ophopingen in de capillaire bloedvaten?
–> Evidence: werking omstreden

Question 29

Hyaluronzuur

Answer 29

Na I.A. injectie: Directe verbetering viscositeit

Maar snelle afbraak door ROS, NOS Ontstekingsremmend effect vs. beoogde werking?

Question 30

PSGAG – polysulfated glucosaminoglycans

Answer 30

Adequan® - bestaat heel veel.
Systemisch vs. IA
Evidence: werking omstreden