hépatotoxicité Flashcards
lab atteinte hépatocellulaire cytolyse
AST (aspartate aminotransférase)
ALT (alanine aminotransférase)
GGT (gamma-glutamyl transférase)
lab atteinte cholestatique (bile)
PALC
GGT
Bili
lab atteinte fonction hépatique
bili
albumine
INR
Risques pour la santé associés à l’alcool
- mx ROH foie
- blessures
- pancréatite ROH
- S. alcoolo-foetal
- mx psy (dépression)
- cancers
- mx CV
cancers asso à ROH
– Aéro-digestifs
– Foie
– Colo-rectal
– Sein chez la femme
15g alcool = cmb en bière, vin et spiritueux
341 mL / 12 oz bière 5%
143 mL / 5 oz vin 12%
45 mL/ 1.5 oz spiritueux 40%
métab ROH
ROH => acétaldéhyde (via l’alcool déshydrogénase ADH & CYP 2E1)
acétaldéhyde => acétate (via ALDH) => ROS
utilisent du NAD+ qui est nécessaire au métab lipides => accumul lipides dans hépatocytes
v ou f
asiatiques et autochtone métabolisent moins bien ROH
f
métabolisent + vite: donc ES + vite: tachycardie & flushing
charge calorique ROH
Charge calorique importante (7 cal/g)
Vitesse de métabolisme fixe par l’ADH
(7 - 10 g/heure)
métabolisme ROH principalement où
foie
=> il induit son propre métabolisme par cytochrome P450 2E1
v ou f
il existe un mécanisme de storage pour l’alcool dans le foie
f
risque de cirrhose à 20A qui conso 12 bières par jour
50% à 20 A
(200g / 12 bières / 3 bout. vin / 20 oz fort)
qté conso alcool qui augmente le risque de maladie du foie
F: 40g/j (2.5 conso)
H: 60g/j
v ou f
mortalité augmente à partir d’une conso/ jour
v
nb conso qui permet d’éviter les conséquences de ROH sur vous et autres
1-2 / sem
nb conso qui augmente risque cancers (sein et colon)
3-6/sem
donc au-delà de 2/sem, risques modérés => si ATCD cancers dans famille ou mx CV, conseiller de limiter conso au minimum
qté alcool qui augmente risque mx CV ou AVC
7 verres
étapes de dév cirrhose hépatique
- abus ROH soutenu
- 80-90% stéatose (Tg dans cytoplasme)
- 5-40% fibrose (tissu cicatriciel)
- 5-20% cirrhose
- 3-10% CHC
stades d’évolution qui sont comprises dans le terme “stéato-hépatite alcoolique”
fibrose
cirrhose
CHC
FDR non modifiables mx alcoolique foie
H: + conso
F: hormones
Hispanique & noirs
polymorphismes PNPLA3 (métab Tg), MBOAT7, TM6SF2, hémochromatose
FDR modifiables mx ROG foie
qté tot consommée
usage quotidien
VHB, VHC, VIH
s. métabolique
tabagisme
politiques santé publique pour limiter ROH
Politique de santé publique nationale Production encadrée
Politiques de prix (taxer)
Âge légal
Restrictions à l’accès (moins point vente)
Politiques de contrôles de la conduite* Limites à la promotion de la consommation* Systèmes de surveillance gouvernementaux
on considère un Rx hépatotoxique selon quels paramètres
Rx qui cause une élévation de:
– 5x ALT
– 2x P.A.
– 3x ALT & 2x bili
p/r aux LSN
utilité index R
index R = (ALT/LSN) / (PA/LSN)
permet d’orienter le dx
index R > 5
patron hépato-cellulaire (ALT > PA)
index R: 2-5
patron mixte
index R < 2
patron cholestatique (PA > ALT)
sous-types de Rx hépatotoxiques
- Intrinsèque (typeA)
- Idiosyncrasique (typeB)
- Idiosyncrasique indirecte
toxicité intrinsèque (A)
Réponse prévisible. dose-dépendante.
Acétaminophène
Amiodarone
Isoniazide
toxicité idiosyncrasique (B)
Réponse imprévisible chez un individu (génétiquement) susceptible (dose-indépendant)
Amoxicilline-clavulanate
Azithromycine
AINS
toxicité idiosyncrasique indirecte
Réponse hépatique à une réaction immunitaire liée au médicament
Inihibiteurs de points de contrôle (onco)
Anti CD20
toxicité intrinsèque vs idiosyncrasique dans le développement d’un Rx
intrinsèque: trouvé pendant phase 1-2 donc cause arrêt du dev
idiosyncrasique: découvert après mise en marché surtout
Principale cause d’insuffisance hépatique aiguë
Acétaminophène (tylenol)
(analgésique & antipyrétique, le Rx le + vendu au monde)
v ou f
majorité de l’acétaminophène est éliminé dans l’urine
f
2% urine
5% CYP E21 => NAPQI
> 90% glucuronidation & sulfatation qui transforme en métabolites glururonidés et sulfatés
2 principaux mécanismes d’élimination de l’acétaminophène
glucuronidation
sulfatation
NAPQI
résultat du métabolisme de l’acétaminophène par CYP 2E1
éliminé facilement quand combiné au glutathion en métabolites conjugués non-toxiques
MAIS si pas conjugé, mène à nécrose hépatocytaire
facteurs qui rendent prise d’acétaminophène plus risquée (+ nécrose par NAPQI)
stimulation du CYP 2E1 par;
- jeûne
- inducteurs
- alcoolisme
- polymorphismes
+ NAPQI = trop pour tous être conjugués par glutathion
stade 1 toxidrome acétaminophène
J0-1: No/Vo/fatigue
lab: N
stade 2 toxidrome acétaminophène
J1-3: Hépatalgie, hypotension, oligurie
lab: IR, cytolyse
stade 3 toxidrome acétaminophène
J3-5: ictère, saignement, confusion
lab: Coagulopathie, insuf. rénale, hyperammoniémie (encéphalopathie / coma)
stade 4 toxidrome acétaminophène
J5-21 résolution avec normalisation des labo
Acétaminophène : facteurs de mauvais pronostic
- coma hépatique
- INR > 6.5
- créatininémie > 300
- acidose lactique:
- pH < 7.3 ou lactates > 3 malgré réanim vol
- lactate > 3
antidote acétaminophène
N-acétylcystéine: refait les stock de glutathion pour conjuguer NAPQI
PO ou IV selon conseils CAP
efficace même si administré tardivement, on l’arrête quand l’état général est bon à nouveau.
IV si nauséeux
ES N-acétylcystéine
réactions d’infusion facilement gérabel avec anti-histaminiques
éléments qui entrent en jeu en toxicité idiosyncrasique
Hôte:
- âge
- statut immun
- sexe
- polymorphismes génétiques
Rx:
- dose > 50 mg
- métab hépatique
- durée expo
- lipophile?
environnement:
- ROH
- diète
- tabac
- toxines
Rx qui causent toxicité idiosyncrasiques
Antimicrobiens
Produits naturels
Amoxi-clav
Rx causent hépatite aiguë
Isoniazide, immunothérapie
Rx causent hépatite chronique
Sulfas, tamoxifène
Rx causent hépatite avec marqueurs auto-immuns
Nitrofurantoïne, minocycline
Rx causent cholestase
androgènes
Rx causent stéato-hépatite
Corticostéroïdes,
nut. parentérale
Rx causent atteintes vasculaires
Azathioprine,
didanosine
Rx causent adénome
Contraceptifs oraux
Rx causent cholangite sclérosante
Kétamine
toxicité idiosyncrasique est dx après avoir exclu
- Hépatite virale aigue
- Hépatite virale chronique
- Maladie alcoolique du foie * Hépatite auto-immune
- Infiltration néoplasique
- Maladie de Wilson
approche dx pour un index R > 5 (patron cytolytique)
Sérologies virales (A,B,C,E) Auto-anticorps
Échographie abdominale
Céruloplasmine,
Virus (VHE, CMV, EBV), Biopsie
approche dx pour index R <2 (patron cholestatique)
Imagerie des voies biliaires
Auto-anticorps (CBP) Biopsie
facteurs à prendre en compte avant de confirmer que Rx est en cause de toxicité idiosyncrasique
Délai depuis initiation
Délai depuis arrêt
Vitesse de résolution Consommation d’alcool
Âge > 50a
Autres médicaments Exclusion autres causes
Hépatotoxicité reconnue du médic.
Ré-exposition
Cause la plus fréquente de toxicité type B
amoxicilline – acide clavulanique => cause atteinte cholestatique
pronostic toxicité B amoxi-clav
bon
ictère et prurit peuvent durer longtemps
hépatoxicité statines
– Élévation transitoire des transam. chez 2%
– Dizaines de cas rapportés d’IH aiguë
donc très rare!
Sous-utilisation en première ligne pour cette raison
v ou f
statines sont sécuritaires voire bénéfiques en stéato-hépatite non-alcoolique
v
effet statine sur VHB, VHC et cirrhose
- Utilisation associée à moins de décompensation chez VHB et VHC
- Amélioration de la survie en cirrhose
classes de produits naturels hépatotoxiques
- vitamines (A, B9)
- minéraux (Fe, Ca, K)
- prod. botaniques (extraits thé vert, ginseng, black cohosh, herbes chinoises)
- supp. multi-ingrédients (Hydroxycut, OxyELITE)
- stéroïdes anabolisants
AST 562 U/L (<31), ALT 466 U/L (<39), P.A. 82 U/L (<120), Bilirubine 11 μM (<17), INR 1
ecq la fonction hépatique est conservée?
oui
bili et INR N
substance potentiellement hépatotoxique la plus utilisée
ROH
