Héparine Flashcards
Héparine : généralités ?
= polysaccharide sulfaté de taille variable : activité anticoagulante indirecte par fixation à l’antithrombine via une liaison penta-saccharidique, accélérant (x1000) l’inactivation des facteurs de coagulation II (thrombine) et Xa
Selon la longueur de la chaîne d’héparine :
- Importante (> 18 monosaccharides) : inactivation équivalente des facteurs II et X
- Plus courte : inactivation principalement du facteur X
HNF : généralités ?
= Glycosaminoglycane de haut poids moléculaire, extrait de muqueuses animales (porc, bœuf) :
- Autres : mobilise l’inhibiteur du facteur tissulaire plasmatique, action anti-inflammatoire, pro-agrégant plaquettaire, active le tPA, inhibe la prolifération endothéliale, anti-aldostérone, active la lipoprotéine lipase et la lyse du collagène
Pharmacocinétique
- Inactivé per os : administration seulement en IV ou sous-cutanée
- Forte fixation protéique et tissulaire => nécessité d’une dose de charge (bolus)
- Demi-vie : IV = 90 minutes, SC = 10h
- Elimination réticulo-macrophagique (indépendant de la fonction rénale) : augmentée par un état inflammatoire
- Ne traverse pas la barrière placentaire (haut PM)
Molécule
- HNF IV = Héparinate de sodium = 1 mL = 5000 UI => effet immédiat
- HNF SC = Héparinate de calcium (Calciparine®) : 1 mL = 25 000 UI
HNF : indication ?
A but préventif
- Prévention thromboembolique à risque modéré ou élevé
=> Calciparine® SC : 5000 UI/0,2 mL x 2 fois/jour
=> Ne nécessite pas de surveillance anti-Xa ou du TCA
A but curatif
- Embolie artérielle
- Prothèse valvulaire mécanique
- FA
- En cas de contre-indication aux HBPM et fondaparinux : SCA, EP, TVP
+> HNF IVSE : bolus de 50 à 80 UI/kg puis 18 UI/kg/h
ou 500 UI/kg/j
- Calciparine SC : 400 à 800 UI/kg/j en 3 injections
HNF : contre-indication ?
ABSOLUE
- Antécédent de thrombopénie induite par l’héparine grave de type II sous HNF ou HBPM
- Risque hémorragique : lésion organique à risque de saignement, hémorragie intracérébrale, saignement évolutif cliniquement significatif, trouble de l’hémostase
- Dissection aortique
- Anesthésie péridurale ou rachianesthésie : contre-indiqué pendant un traitement curatif par héparine
RELATIVE
- Injection IM ou intra-articulaire récente
- HTA sévère
- Ulcère gastroduodénal évolutif
- Endocardite infectieuse (sauf sur prothèse valvulaire mécanique, FA)
- Péricardite
- AVC ischémique étendu à la phase aiguë
HBPM : généralités ?
= Fragmentation de polymères d’HNF et sélection des chaînes courtes : perte partielle de l’effet anti-IIa avec conservation de l’effet anti-Xa
Pharmacocinétique
- Elimination rénale : contre-indiqué chez l’insuffisant rénal
- Demi-vie : IV = 4h, SC = 12-20h
- Variabilité interindividuelle très faible : surveillance de l’activité Xa seulement si terrain à risque
Molécules ENOXAPARINE Lovenox® 1 mL = 10 000 UI TINZAPARINE Innhohep® 1 mL = 20 000 UI DALTEPARINE Fragmine® 1 mL = 10 000 UI NADROPARINE Fraxiparine® 1 mL = 9500 UI
HBPM : indication ?
A but préventif
- Prévention de MTEV à risque modéré ou élevé
=> Risque modéré : enoxaparine 2000 UI/0,2 mL/j, jusqu’à 2h avant chirurgie
=> Risque élevé : enoxaparine 4000 UI/0,4 mL/j, jusqu’à 12h avant chirurgie
A but curatif - TVP - EP non grave - SCA (STEMI ou NSTEMI) - FA (hors AMM) => Enoxaparine : 100 UI ou 0,01 mL/kg x 2/jour => Tinzaparine : 175 UI/kg x 1/jour => Dalteparine : 100 UI/kg x 2/jour => Sans surveillance anti-Xa sauf cas particulier : cible = 0,5 à 0,8 UI/mL
HBPM : contre-indication ?
- Insuffisance rénale sévère : DFG < 30 mL/min
- Identique HNF : risque hémorragique, hémorragie active, atcd de TIH de type 2, dissection aortique
HNF et HPBM : effets indésirables ?
FdR :
- âge
- sexe féminin
- faible poids corporel
- intensité et durée de l’anticoagulation
Hémorragie
= De 1 à 4% sous dose curative et 1 à 2% sous dose préventive
- Asymptomatique : TCA > 3 ou activité anti-Xa élevée
- Mineure : Traitement symptomatique (hémostatique local…) + contrôle TCA ou anti-Xa : arrêt de l‘héparine rarement nécessaire
- Majeure : Traitement symptomatique + contrôle TCA et activité anti-Xa : arrêt systématique de l’héparine
Antagonisation
= Sulfate de protamine : 1 mg IVL = 100 UI d’HNF
- Indiqué si surdosage avec hémorragie grave
- Efficace surtout sur l’HNF (sur le facteur IIa)
- Peu efficace sur l’HBPM
- Thrombopénie à l’héparine : plus fréquente avec l’HNF
- Traitement prolongé à dose élevée : ostéoporose, hyperkaliémie
- Autres : éruptions cutanées, augmentation transaminases, alopécie, priapisme, insuffisance surrénalienne aiguë
HNF et HBPM : modalités de prescription ?
- Avant le traitement
- Dépister une anomalie de la coagulation : NFS, plaquette, bilan de coagulation
- Recherche d’insuffisance rénale (HBPM) ou syndrome inflammatoire (HNF) : adaptation de dose - Pendant le traitement
- Surveillance clinique : signes hémorragiques…
- Numération plaquettaire systématique sous HBPM ou HNF (sauf traitement par HBPM en contexte médical ou lors d’une grossesse) : 2 fois/semaine pendant 3 semaines puis 1/semaine - Surveillance de l’efficacité
= Dosage du TCA et/ou de l’activité anti-Xa (héparinémie) sous traitement curatif
=> En cas de déficit en facteur XII, antithrombine ou anticoagulant circulant : suivi de l’héparinémie
Sous HNF curatif
= Surveillance systématique 1 fois/jour : TCA ou activité anti-Xa (héparinémie)
- Cible : TCA = 2 à 3, activité anti-Xa = 0,3 à 0,7 UI/ml
- Dosage 5h après instauration/changement de dose, puis à n’importe quel moment (si IV) ou à moitié du temps séparant 2 injections (si SC)
=> Absence d’élévation du TCA : évoquer un déficit en antithrombine
Sous HBPM curatif = Surveillance non systématique : activité anti-Xa objectif = 0,5 à 0,8 UI/ml Indiqué en cas de situation à risque : - IR modérée : DFG = 30 à 60 ml/min - Poids extrême : obèse ou < 50 kg - Sujet âgé, enfant ou grossesse - Risque ou manifestation hémorragique - Dosage : si 1 injection/j : après 2 injections, à 3-4h, si 2 injections/j : après 3 injections, à 4-6h
- Adaptation de l’HNF
- TCA < 45 s = 1,5: + 6000 UI/24h + bolus supplémentaire de 5000 UI
- TCA = 45 à 55s = 1,5 à 2 : + 3000 UI/24h
- TCA = 55 à 85s = 2 à 3 : normal
- TCA = 85 à 110 = 3 à 4 : - 3000 UI/24h + arrêt du PSE pendant 1h
- TCA > 110 = 4 : - 6000 UI/24h + arrêt du PSE pendant 1h - Relai AVK
- Début des AVK entre le 1er et le 3ème jour (en l’absence de contre-indication) : éviter une héparinothérapie prolongée > 8-10 jours (limite le risque de TIH)
Héparine : fondaparinux ?
= Penta-saccharide de synthèse : fixe l’antithrombine III => activité anti-Xa exclusive indirecte
- Administration sous-cutanée
- Ne nécessite aucune surveillance systématique de la numération plaquettaire et de l’activité anti-Xa
- Anti-Xa cible = 0,5 à 1 UI/mL => suivi surtout en cas d’insuffisance rénale modérée
Indication
- Prévention de MTEV : 1 injection/j (2,5 mg/j) à partir de 6h après l’intervention
- TVP aiguë
- EP non grave, bien tolérée : 7,5 mg/j
- SCA sans sus-décalage ST : 2,5 mg en 1 injection/j
CI : Insuffisance rénal sévère : DFG < 30 mL/min
EI : Risque hémorragique, sans antidote disponible
=> Aucun risque de TIH
Héparine : autres molécules ?
= Antithrombine direct (anti-IIa) par voie parentérale : utilisé en cas de TIH de type 2
- Héparinoïde (molécule synthétique) : danaparoïde
- Dérivé de l’hirudine (extrait de liquide produit par des sangsues) : lépirudine, bivalirudine
Thrombopénie induite à l’héparine : généralités ?
- TIH de type 1 : bénigne, origine non immune (effet pro-agrégant plaquettaire de l’héparine), apparition précoce < 5 jours, modérée > 100 G/L, sans complication, régresse malgré la poursuite du traitement
- TIH de type 2 = origine immune, potentiellement grave, d’apparition plus tardive vers J7-J10 : IgG anti-facteur 4 plaquettaire modifié par l’héparine => activation plaquettaire intense + activation de la coagulation => thrombose veineuse et/ou artérielle
Thrombopénie induite à l’héparine : clinique ?
Accident thrombotique veineux et/ou artériels :
- Thrombose veineuse (plus fréquente) : TVP dans 50% des cas, EP dans 10-25% des cas
- Thrombose artérielle : de tout territoire (aorte abdominale et ses branches), avec aspect de thrombus blanc
- Complication neurologique dans 10% des cas : AVC, thrombophlébite cérébrale
- Résistance à l’héparinothérapie avec extension du processus thrombotique initial
Plus rare :
- Nécrose cutanée au point d’injection
- Nécrose hémorragique des surrénales
- CIVD associé (10 à 20% des cas, n’exclut pas le diagnostic de TIH) : hémorragie
Chronologie :
- 5 à 8 jours après début de l’héparine
- Parfois plus court en cas d’exposition à l’héparine dans les 3 mois : dès le 1er jour de traitement
- Plus long en cas de traitement par HBPM : dans les 3 semaines
Thrombopénie induite à l’héparine : score diagnostic ?
Score des 4T
- Score intermédiaire/faible (≤ 5) et Ac anti-PF4 négatifs => TIH peu probable
- Score élevé (≥ 6) et/ou Ac anti-PF4 positifs => TIH possible ou probable
+2 points :
- thrombopénie : chute > 50%, < 100 G/L
- délai : 5 à 10 jours
- thrombose : nouvelle, nécrose cutanée, réaction systémique aiguë
- autre cause : aucune autre cause évidente
+1 points :
- thrombopénie : chute 30-50% ou 10 à 20 G/L
- délai : > 10 jours
- thrombose : récidive/extension de la thrombose, érythème
- autre cause : autre cause possible
+0 points :
- thrombopénie : chute < 30%, < 10 G/L
- délai : < 5 jours sans traitement récent (< 100 jours)
- thrombose : aucune
- autre cause : autre cause certaine
Thrombopénie induite à l’héparine : examens complémentaires ?
- Thrombopénie : plaquettes < 100 G/L ou diminution > 30-50%
- Mise en évidence des Ac associés aux TIH (prélèvement après arrêt de l’héparine de préférence)
Recherche d’Ac anti-PF4 et test fonctionnel :
- Ac anti-PF4 en présence d’héparine : d’emblée
- Test d’activation plaquettaire : si TIH possible ou probable
- Test de libération de sérotonine radio-marqué
- Normalisation des plaquettes à l’arrêt de l’héparine : réascension après 48h d’arrêt, correction en 4 à 7 jours
