Cadre réglementaire du médicament Flashcards
Définition : AMM ?
= Médicament qui, « après vérification des renseignements et documents soumis, a démontré de façon adéquate ou suffisante la qualité, la sécurité et l’efficacité du médicament à usage humain”
Définition : Common Technical Document (CDT) ?
= Format commun de dossier servant à la soumission des demandes d’AMM de médicament en Europe, en Amérique du Nord et au Japon : données de qualité pharmaceutique, précliniques et cliniques
Qualité pharmaceutique
= Composition du médicament, méthode de préparation, contrôle des matières premières et des produits intermédiaires, contrôle du produit fini, mesures de stabilité, résultats de biodisponibilité et de bioéquivalence
Données précliniques
= Obtenues sur des cultures de cellules, chez l’animal et in vitro :
- Etude de toxicité par administration unique et réitérée
- Etude des effets sur la reproduction, la toxicité embryo-fœtale et périnatale
- Evaluation du potentiel mutagène et cancérogène
- Tolérance locale
- Données de pharmacocinétique et de pharmacodynamie animale
Pharmacologie clinique
- Pharmacodynamie : relation dose-effet, justification de la posologie et des conditions d’administration ± mécanisme d’action si possible
- Pharmacocinétique
- Etudes d’interaction avec la nourriture et d’autres médicaments
- Etude en population particulière : enfant, insuffisant rénal, polymorphisme…
Expérience clinique
= Données des essais cliniques de phase III et après commercialisation (dans un autre pays)
- Présente séparément les données d’efficacité et de sécurité
=> Toutes les données, publiées ou non, doivent être présentée
Agences européennes et françaises : European Medicines Agency (EMA) ?
= Agence décentralisée de l’UE située à Londres : 4500 experts
- Organisés en 7 comités, dont : CHMP (Committee for Medicinal Products for Human use) et PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee)
- Evaluation des demandes d’AMM faites selon la procédure centralisée
- Evaluation selon des procédures de reconnaissance mutuelle et décentralisée
- Arbitrage en cas de désaccord entre les Etats membres sur la demande d’AMM ou d’alerte
sanitaire déclenchée par un Etat membre
Agences européennes et françaises : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (ANSM) ?
= Etablissement public sous tutelle du ministère chargé de la santé, financé par subvention de l’Etat : prend la suite de l’Afssaps depuis 2011
Missions :
- Offrir un accès équitable à l’innovation pour tous les patients
- Garantir la sécurité des produits de santé tout au long de leur cycle : depuis les essais initiaux jusqu’à la surveillance après mise sur le marché
=> Concerne : médicaments, produits biologiques (dérivés du sang, produits de thérapie cellulaire et génique), dispositifs médicaux thérapeutiques, de diagnostic et autres, produits cosmétiques et tatouage, biocides et produits diététiques destinés à des fins médicales spéciales
Activités
- Evaluation scientifique et technique de la qualité, de l’efficacité et de la sécurité d’emploi des médicaments et produits biologiques
- Pharmacovigilance
- Inspection des établissements et des essais cliniques
- Contrôle des laboratoires et des produits présents sur le marché
Compétences
= Prend des décisions sanitaires pour le compte de l’Etat :
- Octroi, retrait ou suspension d’AMM, ATU et RTU
- Autorisation d’essais cliniques
- Contrôle de la publicité des produits de santé
Agences européennes et françaises : agences françaises ?
- ANSM
- HAS : évaluation médicale et économique par la Commission de Transparence (SMR et ASMR)
- Comité économique des produits de santé (CEPS) : fixe les prix des médicaments et les tarifs des dispositifs médicaux à usage individuel prise en charge par l’assurance maladie obligatoire
- Union nationale des caisses de l’assurance maladie (UNCAM) : définit le champ des prestations admises au remboursement et fixe le taux de remboursement
- Ministère chargé de la santé et de la sécurité sociale : décision finale d’AMM française et d’inscription d’un produit de santé au remboursement
Procédure d’AMM : française ?
= Durée totale de 210 jours (± 2 arrêts d’horloge pour laisser le demandeur répondre aux questions)
- Examen de la demande d’AMM par des évaluateurs spécialisés selon le type de produit ± aidé par une
expertise externe de groupes de travail spécialisés
- Rapport examiné par la Commission consultative d’évaluation initiale du rapport bénéfice/risque
- A l’issue de la procédure : conditions de l’AMM inscrites dans le RCP suivant un schéma européen
=> A chaque modification du processus de fabrication du produit ou dans la connaissance ou dans les
conditions d’utilisation du produit (indication, posologie…) : demande de variation d’AMM par le titulaire
Procédure d’AMM : européenne ?
Procédure centralisée
= Obligatoire pour les produits de biotechnologies, les nouveaux produits dans certaines indications (diabète…) et éventuellement les produits innovants
- Le CHMP désigne 2 états comme rapporteur et co-rapporteur (reporting member state = RMS), les autres pays sont les pays concernés (concerned member state = CMS)
- Rédaction d’un rapport d’évaluation par les experts des 2 RMS
- Présentation du rapport auprès des CMS, accompagné des principaux éléments du CTD : les
CMS approuvent le rapport ou émettent des objections majeures (qui doivent être résolues pour permettre l’AMM) ou d’autres remarques
- 2 documents à l’issue : RCP et EPAR (European Public Assessment Report)
- Durée : 300 jours maximum (± 2 arrêts d’horloge)
=Q Une fois validée par la commission européenne, l’AMM s’impose à tous les pays de l’UE
Procédure de reconnaissance mutuelle
= Concerne des médicaments déjà autorisés dans un moins un pays de l’UE, pour lesquels le titulaire de l’AMM ou un état membre désire étendre l’AMM aux autres pays
- Demande portée par un seul RMS
- Les CMS examinent la demande et peuvent se retirer en cours de procédure
=> Une fois décidée, l’AMM ne s’impose qu’aux CMS
Procédure décentralisée
= Déclenchée par un industriel : demande concernant un médicament non encore commercialisé en UE, ne passant pas par la procédure centralisée
- Procédure nationale
- En cas de succès : l’AMM ne s’impose qu’aux CMS
=> Toutes les variations effectuées sur un médicament enregistré sont examinées selon la procédure initiale
Régulation du médicament : plan européen de RCP ?
1 : Dénomination du médicament (nom commercial)
2 : Composition qualitative et quantitative
3 : Forme pharmaceutique
4 : Données cliniques = indication, posologie, mode d’administration, CI, mises en garde et précautions d’emploi, interactions, grossesse/allaitement, aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, EI, surdosage
5 : Propriétés pharmacologiques : pharmacodynamiques, pharmacocinétiques, données de sécurité précliniques
6 : Données pharmaceutiques : excipients, incompatibilité, durée de conservation, précautions particulières de conservation, précautions particulières d’élimination
7 : Titulaire de l’AMM
8 : Numéros d’AMM
9 : Date de 1ère autorisation/de renouvellement de l’autorisation
10 : Date de mise à jour du texte
Régulation du médicament : réevaluation ?
Réévaluation systématique
= L’AMM initiale n’est valable que 5 ans et doit être renouvelée dans les 5 ans
- Réévaluation du rapport bénéfice/risque : Periodic Benefit-Risk Evaluation Report (PBRER)
Réévaluation à la demande
= En cas de signal de sécurité sur le médicament
- Au niveau européen : réévaluation par l’autorité compétente d’un état membre
- Au niveau français : réévaluation par l’ANSM ± modification, suspension ou retrait d’AMM
=> Si le médicament est commercialisé dans au moins un autre pays de l’UE : réévaluation au sein de
l’EMA par le PRAC et le CHMP, dont les décisions s’imposent aux états membres
Régulation du médicament : générique ?
= De même composition qualitative et quantitative en principes actifs, de même forme pharmaceutique et dont la bioéquivalence avec une spécialité de référence est démontrée
- AMM simplifiée après études de biodisponibilités appropriées et demande par un dossier complet
=> Pour les formes injectables ou les médicaments à action locale (pommade…) : les études de
bioéquivalence ne sont pas requises
=> En cas de modification chimiques (sels, esters, éthers, isomères, mélanges d’isomères, complexes ou
dérivés) d’un principe actif : évalués comme de même composition qualitative en principe actif, sauf s’ils présentent des propriétés sensiblement différentes de sécurité ou d’efficacité
Régulation du médicament : biosimilaire ?
= Médicaments biologiques, produits à partir d’une cellule ou d’un organisme vivant ou dérivés (anticorps monoclonaux, toxine botulique…) : ne peut être considéré comme un générique
- Nécessite une AMM sur la base de données de qualité, sécurité et efficacité clinique, comparativement au médicament biologique de référence
Remboursement du médicament : principes ?
Prise en charge du coût des médicaments par la collectivité nationale
=> L’obtention d’une AMM d’un médicament n’est pas synonyme de remboursement
- Demande de remboursement à la HAS : évaluation par la Commission de Transparence (CT)
- Transmission de l’avis rendu par la CT au Comité économique des produits de santé (CEPS) et à
l’Union nationale des caisses d’assurance maladie (UNCAM)
- Décision finale d’inscription au remboursement par les ministres chargés de la santé
Fixation du prix des médicaments
= Intervient après l’évaluation de la prise en charge par la collectivité de la HAS
- Prix d’un médicament « remboursable » : fixé par convention entre la firme et le CEPS
- Prix d’un médicament « non remboursable » : déterminé librement par les pharmaciens d’officine
Remboursement du médicament : acteurs ?
Commission de Transparence de la HAS
= Instance scientifique composée de médecins, pharmaciens, spécialistes en méthodologie et
épidémiologie ± évaluateurs externes si besoin
- Evaluation des médicaments ayant obtenu l’AMM si la firme demande une inscription sur la liste des médicaments remboursables
- Avis : SMR (Service médical rendu) et ASMR (Amélioration du service médical rendu)
- Publication d’une information scientifique pertinente et indépendante sur les médicaments
Union nationale des caisses de l’assurance maladie (UNCAM)
= Regroupe les 3 principaux régimes d’assurance maladie : régime général, régime agricole
(RSA) et régime social des indépendants (RSI)
- Définit le champ des prestations admises au remboursement
- Fixe le taux de prise en charge des soins
- Décision du montant des taux de remboursement en s’appuyant sur le SMR attribué par la CT
Comité économique des produits de santé (CEPS)
= Organisme interministériel : placé sous le ministère de l’Economie et des finances, le ministère des Affaires Sociales et de la santé et du ministère du Redressement productif
- Fixe les prix des médicaments et les tarifs des dispositifs médicaux à usage individuel pris en
charge par l’Assurance Maladie obligatoire
Ministère chargé de la santé
- Décision finale d’inscription d’un médicament au remboursement
- Publié au Journal Officiel
Remboursement du médicament : évaluation scientifique par la HAS ?
=> Avis scientifique évaluant le SMR et l’ASMR du médicament, rédigé par la Commission de Transparence, selon le dossier déposé par la firme et les données scientifiques
Service Médical Rendu
= 4 niveaux de SMR = important, modéré, faible ou insuffisant : correspondant chacun à un niveau de remboursement, selon 5 facteurs
- Rapport bénéfice/risque estimé dans les essais thérapeutiques
- Gravité de la maladie : morbidité, mortalité, handicap
- Nature du traitement : curatif, préventif, substitutif, symptomatique, diagnostique
- Place dans la stratégie thérapeutique et existence d’alternatives : traitement de 1ère intention ou de recours, utilisation seule ou en association
- Impact sur la santé publique : amélioration de la santé de la population, réduction du nombre et de la durée d’hospitalisations, moindre surveillance
Amélioration du SMR
= 5 niveaux d’ASMR : I = majeur, II = important, III = modéré, IV = faible ou V = insuffisant, servant à fixer le prix de vente du médicament
- Selon la valeur ajoutée du médicament en terme d’efficacité et/ou de tolérance, par rapport aux produits présents sur le marché
Remboursement du médicament : fixation du prix et du taux de remboursement ?
=> Selon l’avis définitif de la Commission de Transparence, comportant le SMR et l’ASMR
Fixation du taux de remboursement par l’UNCAM
= Définit le taux de remboursement sur la base du SMR et de la gravité de l’affection concernée : habituellement
- SMR important : taux de remboursement = 65%
- SMR modéré : taux de remboursement = 30%
- SMR faible : taux de remboursement = 15%
- SMR insuffisant : avis défavorable au remboursement
Fixation du prix par le CEPS
= Définit le prix, de préférence en accord avec la firme commercialisant le médicament, sur la base de l’ASMR, du prix des médicaments à même visée thérapeutique, des volumes de vente envisagés, de la population cible et des prix pratiqués à l’étranger
Remboursement du médicament : ré-évaluation ?
= Régulière, généralement tous les 5 ans, pour réinscription sur la liste des médicaments remboursables
- Selon les nouveaux éléments fournis par la firme sur les études observationnelles en post-AMM
Recommandations professionnelles : généralités ?
Recommandations de bonne pratique (RBP) = propositions développées selon une méthodologie rigoureuse, destinées à aider le médecin et le patient à définir les soins les plus appropriés dans des circonstances cliniques données
= Rôle de la HAS : de sa propre initiative (auto-saisine) ou à la demande d’un autre organisme (conseil professionnel de spécialistes, collège de bonne pratique, société savante, institution ou agence sanitaire, organisme de santé publique, caisse d’assurance maladie, association de patients…)
Recommandations professionnelles : phase de cadrage ?
= Préalable à la RBP : recueil d’informations pour préciser la problématique posée, l’objectif des
recommandations et les améliorations attendues de la qualité et sécurité des soins
- Choix de méthode d’élaboration de la RBP : RPC, RCF ou conférence de consensus
- Réaction de la note de cadrage : contexte, champ de la RBP, modalités de réalisation, mise en œuvre et
diffusion => validée par les instances de validation de la HAS
Recommandations professionnelles : recommandations pour la pratique clinique (RPC) ?
- Objectif = rédiger un nombre restreint de recommandations : concises, graduées (en accord
avec les niveaux de preuve identifiées ou résultant d’un accord d’experts), non ambiguës
Principes
- Participation : professionnels et représentants des patients et usagers concernés
- Transparence : mise à disposition de l’analyse critique de la littérature, des avis du groupe de travail et des cotations et commentaires du groupe de lecture
- Indépendance d’élaboration et gestion des intérêts des experts
Modalités
- Phase de revue des données disponibles par le groupe de travail : rédaction d’un argumentaire scientifique et de propositions de recommandations
- Phase de rédaction initiale par le groupe de travail : rédaction de la version initiale des recommandations à soumettre au groupe de lecture
- Phase de lecture par le groupe de lecture : avis formalisé sur le fond et la forme de la version initiale des recommandations par cotations et commentaires
- Phase de finalisation par le groupe de travail : finalise les recommandations après analyse et discussion des réponses du groupe de lecture
Réalisation des groupes
= Désignés par l’organisme promoteur des recommandations
- Sur proposition des parties concernés par le thème : conseils nationaux professionnels de spécialités, organisations professionnelles, associations de
patients ou d’usagers, institutionnels
- Sur les réponses obtenues à l’appel à candidature réalisé en parallèle
=> Le président du groupe de travail ne doit pas avoir de conflit d’intérêt majeur, ne pas être un expert reconnu du sujet, ni avoir réalisé de travail sur le sujet
Recommandations professionnelles : recommandations par consensus formalisé (RCF) ?
= Rédaction de recommandations à partir de l’avis et de l’expérience pratique d’un groupe de professionnels sur la conduite à tenir dans un ensemble de situations cliniques
Conditions
= Les recommandations par RPC doivent être privilégiées, sauf si :
- Absence ou insuffisance de littérature de fort niveau de preuve répondant aux questions posées
- Possibilité de décliner le thème en situations cliniques facilement identifiables
- Controverse avec nécessité d’identifier par un groupe indépendant et de sélectionner parmi plusieurs alternatives les situations dans lesquelles une pratique est jugée appropriée
Modalités
- Phase de rédaction de l’argumentaire et des propositions par le groupe de pilotage : à partir de l’analyse critique de la littérature
- Phase de cotation par le groupe de cotation : sélection (vote en 2 tours avec réunion intermédiaire) des propositions à retenir pour rédiger la version initiale des recommandations, selon les niveaux de preuve et l’expérience des membres
- Phase de rédaction des recommandations à partir des résultats de la cotation
- Phase de relecture par le groupe de relecture : avis formalisé sur le fond et la forme de la version initiale des recommandations
- Phase de finalisation par le groupe de pilotage et le groupe de cotation
Groupes
- Groupe de pilotage = 6-8 professionnels ayant une bonne connaissance pratique
- Groupe de cotation = 9-15 professionnels intervenant directement dans leur pratique quotidienne auprès des personnes concernées par la recommandation
- Groupe de relecture = 30-50 personnes concernées par le thème, expertes ou non : avis consultatif, à titre individuel, sans réunion
Recommandations professionnelles : conférence de consensus (CdC) ?
= Rédaction des recommandations par un jury de non-experts du thème traité (« candides ») dans le cadre d’un huit-clos de 48h, au terme d’une séance publique
Conditions
- Nombre limité de questions préalablement définies (4 à 6)
- Controverse suscité par les thèmes abordés
Modalités
- Conférence publique : débat par des experts du thème concernant les questions suscitant une controverse
- Discussion des interventions par le jury et le public présent
- Analyse critique des données disponibles mise à disposition au jury par un groupe bibliographique indépendant des experts
Recommandations professionnelles : diffusion ?
- Fiche de synthèse
- Recommandations finalisées
- Intégralités de l’argumentaire
Recommandations professionnelles : caractéristiques synthétiques RPC, RCF et CdC ?
RPC
- Thématiques larges, avec de nombreuses questions et sous-questions
- Données cliniques disponibles et multiples, dispersée, peu accessible
- Débat public non justifié
- Durée 12 à 18 mois
RCF
- Thématiques facilement déclinable en situations élémentaires
- Données cliniques rares, absentes, insuffisantes ou discordantes, peu adaptées aux situations pratiques
- Controverse nécessitant de formaliser les accords professionnels, Débat public non justifié
- Durée : 6 à 12 mois
CdC
- Thématiques limitées, déclinables en 4 à 6 questions précises
- Données cliniques rares ou absentes, littérature peu abondante
- Controverse majeure avec nécessité d’un débat public
- Durée : 9 à 18 mois
Recommandations professionnelles : niveau de preuve ?
= Capacité d’une étude à répondre à la question posée : adéquation du protocole d’étude à la
question posée, existence de biais, adaptation de l’analyse statistique aux objectifs de l’étude et
puissance de l’étude (en particulier la taille)
- Fort niveau de preuve : protocole adapté à la question posée, sans biais majeur, avec une analyse
statistique appropriée et une puissance suffisante
- Niveau de preuve intermédiaire : protocole adapté à la question posée, mais avec une puissance insuffisante et/ou des biais
- Niveau de preuve faible : autres types d’étude
