Décision thérapeutique personnalisée

Question 1

Pharmacocinétique : définition ?

Answer 1

= Cinétique des concentrations plasmatiques : absorption, distribution, métabolisme et élimination
- Biodisponibilité = vitesse et fraction de la dose de médicament administrée qui atteint la circulation sanguine
- Volume apparent de distribution : limité au secteur intravasculaire, ou de distribution plus large (médicaments à forte diffusion)
- Fixation aux protéines plasmatiques : fraction libre (active)/fraction liée
- Voies métaboliques impliquées : isoenzymes hépatiques des cyctochromes P450, Pgp…
- Demi-vie d’élimination
=> En cas d’implication de transporteurs d’influx ou d’efflux dans l’une des phases pouvant donner lieu
à une saturation du processus : pharmacocinétique non linéaire (les concentrations n’augmentent pas
proportionnellement avec la dose administrée)

Paramètres

• Concentration résiduelle = avant ré-administration du médicament
• Concentration au pic
• Aire sous la courbe des concentrations (ASC ou AUC)

Question 2

Pharmacodynamique : définition ?

Answer 2

= Effets thérapeutiques souhaités (efficacité) et effets toxiques indésirables (sécurité) du médicament sur l’organisme : effet clinique, biologique ou sur un paramètre intermédiaire
- Marge thérapeutique = intervalle des doses ou des concentrations correspondant à l’efficacité souhaitée pour un niveau de toxicité acceptable

Question 3

Règles générales de prescription : éléments à prendre en compte ?

Answer 3

Liés au patient

• Age : vulnérabilité pour les âges extrêmes
• Sexe : risques spécifiques (notamment pour la femme en âge de procréer)
• IMC : adaptation de la posologie au poids
• Comorbidité et traitements : risques d’interaction
• Grossesse éventuelle et terme
• Fonction rénale : adaptation des posologies
• Maladie hépatique : adaptation des posologies (moins précises que pour la fonction rénale)
• Allergies connues à certains médicaments
• Niveau socio-économique : prix du médicament, remboursement, mutuelle complémentaire
• Fonction intellectuelle : compréhension, observance
• Habitudes alimentaires, toxiques (alcool, tabac), automédication

Liés à la maladie

• Diagnostic certain
• Objectif cliniquement pertinent : traitement symptomatique, curatif, palliatif, préventif, substitutif ou à visée diagnostique

Liés au médicament

• Niveau de preuve de la démonstration et de son indication
• Pharmacocinétique : biodisponibilité orale, interaction avec l’alimentation (prise à distance ou pendant les repas), volume de distribution, fixation protéique (si > 90% (AVK, AINS… ) : nombreux risques d’interaction), métabolisme hépatique (et induction/inhibition), demi-vie d’élimination (élimination complète en 5 demi-vies), élimination rénale, digestive ou mixte
• Pharmacocinétique : indication, contre-indications, précautions, effets indésirables
• Marge thérapeutique
• Interactions médicamenteuses (avec des traitements prescrits et automédication)

Question 4

Adaptation à une intervention chirurgical ou un geste invasif programmé : anti-agrégant plaquettaire ?

Answer 4

• La plupart des gestes sont réalisables sous aspirine : sauf neurochirurgie, chirurgie périmédullaire ou intra-oculaire
• La plupart des gestes invasifs ou chirurgicaux ne sont pas réalisables sous bi-anti-agrégation plaquettaire
  => Une endoscopie digestive à visée diagnostique (± biopsies superficielles) peut être fait sous bi-antiagrégation

1. Risque thrombotique majeur = Bi-antiagrégation plaquettaire : Stent nu < 6 semaines ou actif < 12 mois
   ou SCA < 6 semaines

=> Risque hémorragique faible ou modéré

• Maintien de la bi-anti-agrégation
• Report du geste
• Discuter l’arrêt du 2ème antiagrégant

=> Risque hémorragique élevé

• Non réalisable sous bi-antiagrégation
• Report du geste
• Arrêt du 2ème antiagrégant

2. Risque thrombotique faible = Monothérapie antiagrégant

=> Risque hémorragique faible ou modéré
- Maintien de la monothérapie

=> Risque hémorragique élevé

• Maintien de l’aspirine
• Monothérapie par Clopidogrel : substitution par acide acétylsalicylique

3. Arrêt d’un antiagrégant
   - Clopidogrel/ticagrélor : délai d’arrêt de 5 jours avant l’acte invasif
   - Prasugrel : délai d’arrêt porté à 7 jours avant l’acte invasif
   - Aspirine (rarement arrêté) : délai de 5 jours (voire 3 jours en cas de risque thrombotique majeur)
   - Reprise le lendemain de l’acte ± dose de charge de clopidogrel si risque thrombotique élevé

Question 5

Adaptation à une intervention chirurgical ou un geste invasif programmé : AVK ?

Answer 5

1. Geste à risque hémorragique faible
   = Réalisable sous AVK après contrôle de l’INR (compris entre 2 et 3)
   - Chirurgie cutanée
   - Chirurgie de cataracte
   - Certains actes de chirurgie bucco-dentaire : soins conservateurs, détartrage, avulsion dentaire simple
   - Endoscopie digestive à visée diagnostique
2. Geste à risque hémorragique élevé
   = Nécessite un arrêt des AVK : objectif d’INR < 1,5 (ou < 1,2 en neurochirurgie)

Risque thrombo-embolique faible
= FA sans antécédent embolique ou maladie thrombo-embolique à risque modéré
- Arrêt des AVK en pré-opératoire sans relai par héparine
- Reprise des AVK dans les 24 à 48h après l’intervention
- Anticoagulation par héparine à dose curative si reprise des AVK impossible

Risque thrombo-embolique élevé
= Valve mécanique, FA avec atcd embolique, maladie thrombo-embolique à haut risque
- Arrêt des AVK à J-5 (Previscan®, Coumadine®) ou J-4 (Sintrom®) avant l’intervention
- Relai par héparine à dose curative (HNF ou HBPM) à J-3 avant l’intervention
- Arrêt de l’héparine à J-1 : à 24h si HBPM, à 8-12h si HNF SC ou à 4-6h si HNF IVSE
- Contrôle de l’INR le soir avant l’intervention : vitamine K per os si INR > 1,5
- Reprise de l’héparine à dose curative > 6h si risque hémorragique contrôlé
- Reprise de l’héparine à dose préventive > 6h si risque hémorragique non contrôlé, avec passage à dose curative dès que possible
- Relai par AVK le plus rapidement possible

Question 6

Adaptation à une intervention chirurgical ou un geste invasif programmé : AOD ?

Answer 6

Geste à risque hémorragique faible

• Arrêt du traitement 24h avant le geste
• Reprise du traitement à 24h après le geste

Geste à risque hémorragique élevé

• Arrêt du traitement 5 jours avant le geste (ou 4 jours avant si dabigatran)
• Si risque thrombotique élevé : relai par héparine à dose curative dans les 12-24h suivant l’arrêt
• Reprise du traitement > 6h après l’opération si risque hémorragique contrôlé

Question 7

Adaptation à une intervention chirurgical ou un geste invasif programmé : médicaments cardiovasculaires ?

Answer 7

• β-bloquant, inhibiteur calcique, statine, dérivé nitré, amiodarone : poursuivi
• Diurétique : non pris le matin de l’intervention

IEC/ARA2 :

• Arrêt à 12-24h avant l’intervention si prescrit à visée anti-hypertensive
• Poursuivi si prescrit en traitement de fond de l’insuffisance cardiaque

Question 8

Adaptation à une intervention chirurgical ou un geste invasif programmé : corticoïdes ?

Answer 8

• Maintien et reprise précocement après l’intervention
• Opothérapie substitutive par hydrocortisone : à 25 à 75 mg/j si chirurgie mineure/modérée ou à 50 mg/6h si chirurgie majeure, jusqu’à 48-72h en post-opératoire

Question 9

Adaptation à une intervention chirurgical ou un geste invasif programmé : antidiabétique ?

Answer 9

• Metformine (risque d’acidose lactique) : chirurgie modérée/majeure ou acte invasif nécessitant l’injection de PDC => arrêt dans les 12-24h avant l’acte et reprise dans les 48h
• Autres ADO : arrêt la veille au soir et le matin (risque d’hypoglycémie lors du jeun)

Question 10

Pharmaco-génétique : généralités ?

Answer 10

• Pharmacogénétique = étude de l’influence du génotype sur la réponse au médicament (phénotype) afin d’en anticiper l’efficacité ou la tolérance et d’individualiser le traitement en terme de molécule, posologie ou traitements associés
• Pharmaco-génomique = variations interindividuelles des séquences génétiques (génotype)

Question 11

Pharmaco-génétique : impact des mutations ?

Answer 11

Gènes cibles
= Gènes codant pour des enzymes du métabolisme, des transporteurs membranaires et des récepteurs des
médicaments, faisant l’objet d’un polymorphisme se traduisant par des différences phénotypiques dans
l’intensité et/ou la cinétique de l’effet des médicaments

Patient à risque
= Patients situés aux extrémités de la distribution de l’intensité d’un effet thérapeutique ou indésirable :
- Métaboliseur lent : porteur de 2 allèles déficients (PM = poor metabolizer)
- Métaboliseur intermédiaire : normal (EM = extensive metabolizer)
- Métaboliseur rapide : porteur de copies multiples d’allèles actifs (UM = ultra metabolizer)

Cytochrome P450

• 2C9 (20% des médicaments) : mutation 2 ou 3 => 6% de métaboliseurs lents
• 2C19 (10% des médicaments) : Mutation 2 ou 3 (2% de métaboliseurs lents), Mutation 17 (4% de métaboliseurs rapides)
• 2D6 (25% des médicaments) : Mutation 3-6, 9, 10, 41 (8,5% de métaboliseurs lents), Mutation 1-2 xN 2% de métaboliseurs rapides

Impact quantitatif
- Mesure de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique chez les sujets mutés (AUCPM ou AUCUM) et sauvages (AUCEM) : variation d’un facteur 2 à 3 par rapport aux sujets EM
- Retentissement sur l’effet du médicament = selon la relation concentration-effet et l’intensité de l’effet
observé chez les patients EM : modification d’intensité ou de fréquence des effets variable d’un facteur 2-3

Limites
- La prédiction de la concentration ne permet pas une prédiction directe absolue des effets : variabilité des
effets pour une concentration donnée, marge d’incertitude de la prédiction de concentration

Question 12

Pharmaco-génétique : intérêts ?

Answer 12

• Eviter l’emploi d’un médicament : aminoside chez les patients prédisposés à la surdité, statine et myopathie
  (OATP1B1), codéine et effet antalgique (CYP2D6)…
• Assurer l’efficacité du traitement : éradication d’H. pylori par IPP-antibiotiques chez le métaboliseur rapide CYP2C19…
• Réduire la prescription d’examens complémentaires de suivi : prescription d’INR sous AVK…

Exemple pour la gestion des AVK
- La dose d’ACK est corrélée aux génotypes 2C9 et VKORC1
- La connaissance du génotype 2C9 et VKORC1 permet de réduire les hospitalisation pour toute cause dans
les 6 premiers mois de traitement et de 30% les hospitalisations pour saignement ou thrombose
- Le génotypage permettrait d’éliminer l’influence du polymorphisme sur le délai pour atteindre un INR
stable et sur le risque de saignement

Question 13

Pharmaco-génétique : en pratique ?

Answer 13

= Recommandation de génotypage dans le RCP avant l’instauration de traitement
- Abacavir : recherche de l’allèle HLA B5701
- Carbamazépine : recherche de l’allèle HLA B5701 et HLA A3101
=> L’allèle HLA B5701 augmente le risque d’hypersensibilité : x 8 pour l’abacavir, x 8-60% pour la carbamazépine
- Azathioprine et 6-mercaptopurine : recherche de mutation du gène TPMT (TPMT*2, 3A, 3B et 3C)
=> Impact sur la toxicité : réduction de 30-50% de la dose pour les hétérozygotes et de 90% pour les homozygotes

Question 14

Pharmaco-génétique : oncogénétique ?

Answer 14

= Détermination des caractéristiques de chaque tumeur afin de préciser le diagnostic, d’identifier les anomalies en cause et de les traiter par une thérapie ciblée
- Séquençage à haut débit : recherche de mutations responsables ou induites par la tumeur => carte d’identité tumorale
=> 17 thérapies ciblées peuvent être prescrites en France : cancer du sein, de l’estomac, du colon, du poumon, leucémie myéloïde chronique, leucémie aiguë lymphoblastique, tumeur stromale gastro-intestinale…

Objectifs
- Thérapeutique adaptée à chaque patient : meilleure efficacité de prise en charge et meilleure qualité de
vie (moins d’effets indésirables des thérapies ciblées par rapport aux chimiothérapies)
- Marqueurs d’efficacité des traitements et de pronostic de la maladie

Question 15

Prescription chez le sujet obèse : particularités ?

Answer 15

= Modification de la pharmacocinétique et pharmacodynamie par rapport au sujet normal

• Non modifiée de façon linéaire avec le poids
• Difficile à prédire : ajustement sur le poids non systématique

Question 16

Prescription chez le sujet obèse : modalités de prescription ?

Answer 16

= Variable selon le médicament, cité dans le RCP
- Choix de la posologie initiale : dépend de l’absorption et de la distribution du médicament
- Choix de la posologie d’entretien : dépend de la distribution et de la clairance du médicament
=> Les sujets obèses sont à risque polypathologique : vérifier la fonction rénale et hépatique

A posologie standard
= Concerne les médicaments ayant une affinité particulière pour un tissu, quelque soit la distribution, et les médicaments à marge thérapeutique non étroite
- En cas de non efficacité : ne pas augmenter au-delà des doses recommandées changement de classe ou ajout de traitement (identique à la population générale)

A posologie adaptée au poids
= Concerne les molécules lipophiles : distribution homogène dans l’organisme
- Dose d’entretien variable selon les mécanismes d’élimination
- En cas de marge thérapeutique étroite : surveillance rapprochée

Adaptée à la surface corporelle
= Concerne les médicaments à distribution augmentée davantage du fait d’une distribution dans les tissus non adipeux : molécules hydrophiles, chimiothérapie

Question 17

Prescription en cas de chirurgie bariatrique ?

Answer 17

• Technique restrictive : partition ou exérèse d’une partie de l’estomac
• Technique de malabsorption : by-pass/shunt de l’intestin grêle de longueur variable

Effet sur le médicament
= Variable selon les propriétés physico-chimiques, pharmacocinétique et la forme galénique
- Absorption d’un médicament liquide : augmentée (contact rapide avec la muqueuse intestinale)
- Absorption non modifiée au niveau du grêle distal ou du colon (médicament LP)
- Baisse de la dégradation au niveau de la barrière intestinale

Question 18

Sujet obèse : conséquences pharmacologiques ?

Answer 18

Composition corporelle
- augmentation Masse grasse, chute Masse maigre
- augmentation Volume des organes (rein, cœur, foie)
=> augmentation Volume de distribution et demi-vie
(surtout des médicaments liposolubles)
- augmentation Volume sanguin circulant et débit cardiaque
=> augmentation Filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire

Modification du métabolisme hépatique
- augmentation Débit sanguin hépatique
- augmentation Stéatose hépatique
- Inflammation
=> chute Clairance des médicaments à coefficient
d’extraction hépatique élevé
=> Modification variable des cytochromes P450 et transporteurs
=> augmentation clairance des médicaments glucurono-conjugués et sulfo-conjugués

Fixation aux protéines
- Dyslipidémie associée
=> Modification variable de la fraction libre de
certains médicaments

Chirurgie restrictive
- augmentation vitesse de vidange gastrique des liquides
- Effet variable sur la vitesse de vidange gastrique des solides
=> augmentation vitesse d’absorption des médicaments
liquides
=> Variable pour les médicaments solides

Chirurgie de malabsorption
- chute du Temps de contact avec la muqueuse intestinale
- chute métabolisme intestinal du médicament
=> Effet variable sur la quantité d’absorption

Prescriptions associées après chirurgie
- Modification du pH digestif
=> chute dissolution des galéniques solides

Question 19

Grossesse : modification physiologique du métabolisme des médicaments ?

Answer 19

Modifications physiologiques lors de la grossesse :

• augmentation du métabolisme hépatique et/ou élimination rénale de certains médicaments (lamotrigine, lévétiracétam, lithium…) => suivi
• augmentation passage systémique des médicaments par voie cutanée (surtout au niveau des mains) ou en inhalation
• Barrière hémato-placentaire : passage de la plupart des médicaments (sauf de poids moléculaire élevé: insuline, héparine…)

Question 20

Grossesse : risque en période péri-implantatoire ?

Answer 20

= De la conception jusqu’au 12ème jour de grossesse :
- Echanges mère-embryon très pauvres
- Loi du « tout ou rien » : mort embryonnaire ou absence d’effet
=> Ne s’applique pas aux médicaments ou métabolites actif à demi-vie longue

Question 21

Grossesse : risque en période embryonnaire ?

Answer 21

= Du 13ème jour au 56ème jour de grossesse : organogénèse
- Période de sensibilité maximale aux effets tératogènes : malformations
=> Dans la population générale : risque spontané de malformation majeure = 2 à 3%

Risque majeur (augmentation x 2 ou plus)

• Anticancéreux : méthotrexate à fortes doses, cyclophosphamide
• Acide valproïque (x 4-5) : anomalie de fermeture du tube neural, craniosténose, hypospadias, cardiopathie, fente faciale, retard de développement
• Mycophénolate : anomalie des oreilles, fentes faciales, cardiopathie, micrognathie
• Rétinoïde (isotrétinoïne, acitrétine : 30%) : malformation cardiaque, SNC, oreille, thymus
• Thalidomide, lénalidomide (30-40%)

Risque faiblement majoré
- AVK : anomalie osseuse (syndrome des épiphyses ponctuées), hypoplasie du nez
- Carbamazépine : augmentation faible du risque d’AFTN
- Lithium : malformation cardiaque (maladie d’Ebstein)
- Phénytoïne, phénobarbital : fente faciale, malformation cardiaque
- Méthotrexate à faible dose : anomalies squelettiques et crânio-faciales
=> Diagnostic anténatal fortement conseillé, mais poursuite du traitement possible en l’absence d’alternative thérapeutique

Risque mal quantifié

• Carbimazole : aplasie du cuir chevelu, atrésie des choanes ou de l’œsophage, anomalie de paroi abdominale
• Misoprostol : syndrome de Moebius
• Topiramate : fentes faciales

Question 22

Grossesse : risque en période foetale ?

Answer 22

= De la fin du 2ème mois jusqu’à l’accouchement : croissance, maturation et différenciation des organes
- Foetopathie : mort fœtale in utero, retard de croissance, prématurité, anomalies fonctionnelles temporaires ou définitives (trouble du développement intellectuel, trouble autistique, hémorragie…)

Médicaments formellement contre-indiqués

• AINS (même en prise unique ou par voie cutanée): risque de fermeture prématurée et complète du canal artériel avec mort in utero, HTAP ou insuffisance cardiaque droite par inhibition de la synthèse de prostaglandine > 24 SA, risque d’oligoamnios et d’insuffisance rénale néonatale
• IEC/ARA2 : risque d’oligoamnios et d’insuffisance rénale néonatale, retard d’ossification des os du crâne à partir du 2ème trimestre

Question 23

Grossesse : risque en période néonatale ?

Answer 23

Surveillance adaptée

• Psychotrope : neurologique, digestive et respiratoire
• β-bloquant (toute forme) : cardiaque, glycémique
• Antithyroïdien de synthèse : bilan thyroïdien

Mesures préventives
- Antiépileptique inducteur enzymatique : administration maternelle de vitamine K1 en fin de grossesse et chez le nouveau né

Question 24

Allaitement : gérer les traitements ?

Answer 24

Selon la mère

• Eviter les médicaments d’efficacité non démontrée, déconseiller l’automédication
• Eviter au maximum les associations médicamenteuses
• Signes à surveiller chez le nouveau-né : diarrhée, ictère, hypotonie, somnolence, courbe de poids…

Selon l’enfant

• Selon la prématurité (immaturité métabolique et rénale) ou une pathologie néonatale (déficit G6PD…)
• Identifier les interactions possibles avec les médicaments administrés directement au nouveau-né

Selon le médicament
=> Une prise ponctuelle est généralement sans risque
- Données sur le passage dans le lait : allaitement généralement possible si passage < 1%
- Préférer un médicament utilisé en pédiatrie
- En l’absence de données sur le passage dans le lait : privilégier un médicament de faible biodisponibilité (topique, inhalé), à forte liaison aux protéines plasmatiques, de demi-vie courte (à prendre juste après la tétée), sans métabolite actif
- Eviter les médicaments très lipophiles, sous forme retard ou à libération prolongée

Question 25

Prescription chez l’enfant : voie d’administration ?

Answer 25

Voie orale
- Chez le nouveau-né : vidange gastrique lente, pH = 3 à 5 => résorption diminuée
- Chez le nourrisson : chute pH, vidange gastrique rapide => résorption accélérée
=> Chez l’enfant < 6 ans : privilégier les formes liquides

Voie intra-musculaire
- Chez le nouveau-né : à éviter (résorption imprévisible, moindre masse musculaire, risque de lésion du nerf sciatique dans la fesse), ou à la face antéro-latérale de la cuisse si besoin

Voie rectale
- Résorption aléatoire et mal-connue

Voie IV
- Privilégiée en néonatalogie : risque d’erreur de dilution, tenir compte du volume mort…

Voie locale
- Cutanée : passage transcutanée élevée (rapport surface corporelle/poids plus élevé, surtout chez le
nouveau-né et le nourrisson), immaturité cutanée chez le prématuré
- Nasal : équivaut à une voie intraveineuse => contre-indication des vasoconstricteurs en pédiatrie
- Ophtalmique : passage systémique élevé

Question 26

Prescription chez l’enfant : distribution ?

Answer 26

• Masse grasse beaucoup plus faible chez le nouveau-né : 15% à terme, 1% chez le prématuré
• Eau extracellulaire augmentée les 1ère années de vie : 45% du poids total
• Barrière hémato-encéphalique immature : diffusion dans le LCR et le SNC
• Liaison aux protéines plasmatiques diminuée < 1 an : augmentation de la fraction libre du médicament
• Volume de distribution augmenté chez le nouveau-né et le nourrisson : peut nécessiter une dose unitaire rapportée au poids plus élevée que chez l’adulte

Question 27

Prescription chez l’enfant : élimination ?

Answer 27

Métabolisme hépatique
= Immaturité hépatique à la naissance (accentuée chez le prématuré)
- augmente la demi-vie plasmatique des médicaments à métabolisme hépatique
- Vitesse de maturation variable selon la voie métabolique

Elimination rénale
= Immaturité rénale à la naissance
- Filtration glomérulaire comparable à l’adulte à l’âge de 2 semaines
- Mécanisme de transport tubulaire efficace à l’âge de 2 mois
=> Risque de surdosage pour les médicaments à élimination rénale

Question 28

Prescription chez l’enfant : pharmacodynamique ?

Answer 28

Immaturité de l’organe cible
La réponse pharmacologique dépend :
- Du nombre de récepteurs : diminution site de liaison de la digoxine chez le nouveau-né…
- De la fonctionnalité des récepteurs
=> Le SNC est particulièrement fragile chez le nouveau-né et le nourrisson, surtout en cas de troubles hydro-électrolytiques (hypocalcémie, hypoglycémie) ou de fièvre

Particularités

• Maturation et croissance : peuvent être affectés par certains médicaments (corticoïdes…)
• Fluoroquinolone : toxicité articulaire (surtout sur les grosses articulations)
• Rétinoïdes : épaississement des os longs et ossification des cartilages de conjugaison

Question 29

Prescription chez l’enfant : règles de prescription ?

Answer 29

Prescription hors AMM
= Pour les médicaments réservés à l’adulte ou sans mention particulière chez l’enfant => associée à un
risque supérieur de survenue d’effet indésirable grave
- Recherche de risque réel prouvé chez l’enfant : RCP (souvent peu informatif), publications
- En l’absence de mention particulière, sans risque réel : prescription possible chez l’enfant
- Choix de la posologie admise par la communauté pédiatrique
- En l’absence de forme galénique pédiatrique : déconditionnement (source d’erreur)

Règles de prescription
- Préférer une adaptation à la surface corporelle (mieux corrélée aux fonctions organiques que le poids) : calcul de la surface corporelle selon la taille, le poids et l’âge par la formule de Boyd ou par nomogramme
- Posologie généralement calculée à partir des recommandations chez l’adulte, de manière
proportionnelle (souvent inexacte)
=> Risque d’imprécision majoré chez le nourrisson < 6 mois

Question 30

Prescription chez le sujet âgé ?

Answer 30

Sujet âgé = âge > 75 ans ou > 65 ans si poly-pathologique
=> Population à risque : risque d’hospitalisation pour effet indésirable médicamenteux 7 fois supérieur à la population jeune

Terrain

• Interférence des maladies associées : cardio-vasculaire, rénale, hépatique, neuro-psychiatrique
• Evaluation de l’état somatique : poids, état nutritionnel, hydratation, fonction rénale
• Evaluation de l’état cognitif et du contexte social (isolement) à risque de mauvaise observance
• Recherche d’interactions dans la liste des médicaments réellement pris par le patient (dont l’automédication)
• Vérifier la bonne compréhension des modalités d’administration et d’adaptation du traitement par le malade

Prescription
- S’assurer de la nécessité de la prescription médicamenteuse et de l’absence d’alternative non médicamenteuse
- Comparer le risque d’accident iatrogène ou de retentissement sur la qualité de vie au bénéfice attendu : augmentation de la fréquence de certains effets indésirables (toxicité digestive des AINS, tendinopathie sous fluoroquinolone…), chute de
l’efficacité de certains médicaments (carvédilol > 70 ans, thrombolyse d’un IDM > 75 ans…)
- Limiter la poly-médication : privilégier des médicaments traitant plusieurs maladies, hiérarchiser les indications
- Privilégier les médicaments ayant le meilleur rapport bénéfice/risque et les plus connus chez les sujets âgés
- Ne pas prescrire de médicament d’efficacité discutable ou non prouvée (« proposé dans », « utilisé dans » ou « traitement symptomatique de » dans le RCP, SMR faible ou insuffisant)
- Tenir compte de la pharmacocinétique des médicaments : voie et demi-vie d’élimination, degré de fixation à l’albumine plasmatique, existence de métabolites actifs, principales interactions
- Adapter la posologie des médicaments prescrits : à l’insuffisance rénale (formule de Cockroft et Gault), à l’insuffisance hépatique, début à faible dose et augmentation progressive des doses (« start low, go slow »)…
- S’assurer de l’administration aisée des médicaments : adapté à un trouble de déglutition (écrasement) ou du
comportement (flacon à ouverture sécurisée), limiter le nombre et les horaires d’administration, utilisation d’un pilulier

Question 31

Insuffisance rénale : gravité ?

Answer 31

• Calcul du DFG par la formule de Cockroft et Gault : imprécise (surtout chez le sujet âgé ou obèse) mais utilisée comme référence pour l’adaptation posologique (seule mentionnée dans les RCP)
  => En cas de travaux disponibles avec une autre formule (MDRD, CDK-EPI) : à privilégier
• Evaluation clinique : volume extracellulaire, notamment mesure du poids

Question 32

Insuffisance rénale : effet pharmacocinétique ?

Answer 32

Biodisponibilité

• Alcalinisation du pH gastrique : chute absorption de certains médicaments
• Impact sur la fonction hépatique : diminue l’effet de 1er passage hépatique (augmente biodisponibilité) mais peut également diminuer le taux de liaison aux protéines (augmente effet de passage hépatique)

Distribution
- Œdème/ascite : augmentation du volume de distribution des agents à faible volume de distribution (substances hydrosolubles ou fortement liées aux protéines) => chute concentration plasmatique
- Déshydratation/fonte musculaire : chute du volume de distribution => augmentation concentration plasmatique
- Modification de la liaison aux protéines (principalement diminution par accumulation de substances en cas d’insuffisance rénale avancée) ± baisse de la concentration d’albumine : augmente la fraction libre, peut modifier l’élimination hépatique et/ou rénale
=> Les effets de l’insuffisance rénale sur la distribution sont difficile à prévoir

Transformation

• chute de 50% de l’expression protéique du cytochrome P450
• chute de 20% de la glucuroconjugaison (par chute de la clairance des glucuronides)

Elimination rénale

• Baisse de la filtration glomérulaire (variable selon la taille et la charge des molécules, ou la liaison aux protéines) : augmente la demi-vie d’élimination des médicaments à élimination rénale
• Sécrétion/réabsorption tubulaire

Question 33

Prescription chez l’insuffisant rénal : adaptation ?

Answer 33

IRC
- Diminution des doses : surtout en cas de substance à index thérapeutique étroit et à demi-vie courte
- Espacement des doses : surtout en cas de substance à index thérapeutique large et à demi-vie longue
=> Les 2 types d’adaptation peuvent être nécessaire

IRA
=> En cas d’IRA, la prévision des effets sur les substances administrées est plus difficile, même après évaluation de la fonction rénale (créatininémie non fiable en aigu)
- Adaptation des doses compliquées : à adapter selon le monitorage de la concentration plasmatique des
médicaments (si disponible)

Question 34

Maladie hépatique : rôle du foie ?

Answer 34

= Biotransformation des médicaments liposolubles afin de favoriser leur élimination :

• Phase I : système enzymatique des mono-oxygénases à cytochrome P450 => métabolite intermédiaire
• Phase II : conjugaison, acétylation… => métabolite hydrosoluble

=> Les capacités des systèmes enzymatiques de phase I et II sont déterminés génétiquement (variabilité inter-individuelle) et peuvent être stimulé ou inhibé par des médicaments ou toxiques
=> Les systèmes de défense du foie contre les agressions sont altérés par la dénutrition ou l’insuffisance hépatocellulaire

Question 35

Maladie hépatique : effet pharmacocinétique ?

Answer 35

Métabolisation
- chute débit sanguin hépatique et shunts porto-caves => chute de l’effet de 1er passage hépatique : augmentation de concentration des médicaments à fort effet de 1er passage hépatique
- chute Métabolise hépatique : chute l’efficacité des médicaments administrés sous forme de pro-drogues
(peu d’incidence en pratique : famciclovir, certains IEC…)

Médicaments à fort effet de 1er passage hépatique
=> Diminuer la posologie en cas d’insuffisance hépato-cellulaire
- Inhibiteur calcique - Anxiolytique - Morphine
- β-bloquant - Antiparkinsonien - Statine (fluvastatine, lovastatine)
- Antidépresseur - Cisapride - Sumatriptan
- Antipsychotique - Hypnotique

Transport
- Baisse de synthèse de l’albumine : augmentation fraction libre des médicaments fortement liés aux protéines

Hépatotoxicité des médicaments
- Déplétion en glutathion : risque d’hépatotoxicité augmenté pour certains médicaments

Médicament à hépatotoxicité élevée en cas de cirrhose

• AINS - Azathioprine - Valproate
• Antituberculeux - Paracétamol - Vitamine A
• Antirétroviraux

Question 36

Maladie hépatique : adaptation de la prescription ?

Answer 36

Hépatopathie aiguë
- Eviter les médicaments à risque de favoriser ou d’induire en encéphalopathie : morphinique,
psychotropes sédatifs
- Eviter les médicaments à risque d’aggraver l’hépatopathie : paracétamol…

Hépatopathie chronique

• Eviter les médicaments sédatifs (risque d’encéphalopathie à posologie habituelle) : psychotropes (notamment benzodiazépines), morphiniques
• Eviter les médicaments néphrotoxiques : prévention du syndrome hépato-rénal

Question 37

Maladie hépatique : règles de prescription ?

Answer 37

1. Insuffisance hépato-cellulaire
   *Hépatopathieaiguë
   => Arrêt de toute médication non vitale pour le malade
   - Si nécessité de traitement anticoagulant : arrêt de l’AVK et relai par héparine

• Cirrhose
• Contre-indication formelle : AINS, Aminoside en cas d’ictère
• Contre-indication relative : colchicine

2. Maladie hépatique chronique sans insuffisance hépato-cellulaire
   => Hépatite chronique fibrosante :
   - Contre-indication aux AINS
   - Eviter les traitements par vitamine A
   - Surveillance rapprochée en cas de traitement par
   azathioprine, antituberculeux ou antirétroviraux
   => Aucune autre contre-indication
3. Adénome hépatique
   - Contre-indication : oestrogènes, androgènes, stéroïdes anabolisants

Question 38

Interaction médicamenteuse : interaction pharmacodynamique ?

Answer 38

= Modification de la réponse pharmacologique ou des effets indésirables de médicaments agissant sur la même cible ou la même fonction physiologique : les concentrations plasmatiques des médicaments reste inchangées

• Risque d’effet indésirable additif
• Augmentation (synergie additive ou potentialisation) ou diminution (antagonisme) de l’effet thérapeutique

Interaction recherchée

• Antibiotiques : effet synergiste ou antagoniste
• Antihypertenseurs : associations synergistes

Interaction délétère
Antagonisme
- Agoniste dopaminergique antiparkinsonien et neuroleptique (dont anti-émétique)
- Antihypertenseurs (β-bloquant, diurétique, IEC/ARA2) et AINS

Majoration du risque d’effet indésirable
- Antiagrégant, AINS et anticoagulant : risque hémorragique majoré
- AINS et autre médicament néphrotoxique : risque d’atteinte rénale majoré
- Association à risque de torsade de pointes (par allongement du QT) : anti-arythmique de classe Ia et III, neuroleptiques, méthadone, dompéridone…
- Association de médicaments hyperkaliémiants : héparine, cotrimoxazole, IEC/ARA2, AINS, ciclosporine, tacrolimus
- Association de médicaments vasoconstricteurs : α-mimétique et dérivés ergotés
- Association de médicaments agissant sur la transmission sérotoninergique : IMAO,
antidépresseur ISRS, tramadol, linézolide

Question 39

Interaction médicamenteuse pharmacocinétique : absorption ?

Answer 39

Modification du pH
= Anti-acides et anti-sécrétoires (anti-H2, IPP) : diminuent l’acidité gastrique
- chute Absorption : kétoconazole, rilpivirine, inhibiteur de tyrosine-kinase, mycophénolate
- augmente Absorption : ralrégravir (antirétroviral)

Blocage de l’absorption
= Résine chélatrice, pansement gastrique, sels de fer ou de calcium, charbon, argile : diminution de la résorption des médicaments
- Chélation par sels de calcium : biphosphonates, fluoroquinolones, cyclines
- Chélation par sels de fer : hormones thyroïdiennes
=> Respecter un délai ≥ 2h entre la prise de ces substances et d’autres médicaments

Modification de la clairance pré-systémique
= Effet de 1er passage intestinal :
- Cytochromes P450 3A4 et 3A5
- Glycoprotéines P (PgP) : protéines d’efflux au pôle apical limitant l’absorption de certains médicaments) situés au niveau des entérocytes
=> Inhibiteur du CYP 3A4 ou de la PgP : augmentation la concentration des substrats

Inhibition du CYP 3A4
- Pamplemousse

Substrats du CYP 3A4

• Antirétroviraux
• Certaines statines
• Certains immunosuppresseurs
• Carbamazépine

Inhibition de la PgP

• Amiodarone - Télithromycine
• Clarythromycine - Quinidine
• Ciclosporine - Ritonavir
• Dronédarone - Vérapamil
• Iraconazole

Substrats de la PgP

• Colchicine
• Ciclosporine
• Dabigatran
• Digoxine
• Tacrolimus
• Vinca-alcaloïdes

Question 40

Interaction médicamenteuse pharmacocinétique : liaison protéique ?

Answer 40

= Modification transitoire de la concentration du médicament déplacé
- Sans conséquence clinique dans la majorité des cas (sauf lidocaïne par voie IV)

Question 41

Interaction médicamenteuse pharmacocinétique : élimination rénale ?

Answer 41

= Modification de l’élimination rénale par modification du pH urinaire ou compétition au niveau de la
sécrétion tubulaire
- Concerne les médicaments à élimination rénale forte : digoxine, lithium, méthotrexate
=> Réabsorption rénale du lithium : augmenté par AINS, IEC et ARA2
=> Elimination rénale du méthotrexate : chute par AINS, IPP, ciprofloxacine et pénicilline

Question 42

Métabolisme hépatique par les CYP 450 : généralités ?

Answer 42

= Système enzymatique exprimé par les entérocytes et le foie : oxyde 95% des médicaments
- Inhibition = phénomène rapide, dose-dépendante : augmente la concentration plasmatique du substrat
- Induction = phénomène retardé en 10 à 15 jours, dose-dépendant : chute la concentration plasmatique du substrat
=> Les principales substances inductrices sont généralement peu spécifiques d’un cytochrome P

Effet positif
- Boost pharmacologique des inhibiteurs de protéase par le ritonavir

Risque de sous-dosage
= Prescription d’un inducteur du CYP3A4 avec un substrat
Sous rifampicine :
- Corticoïdes : augmenté posologie de 30 à 50%
- Contraception hormonale : risque d’inefficacité
- Inhibiteurs de protéase anti-VIH : contre-indiqué
- Imidazolé antifongique : risque d’inefficacité

Risque de surdosage
= Risque surtout pour les médicaments à marge thérapeutique étroite :
- Ergotisme : dérivé de l’ergot de seigle
- Torsade de pointe : pimozide, halofantrine, luméfantrine, mizolastine, ébastine
- Néphrotoxicité : ciclosporine, tacrolimus
- Dépression respiratoire : triazolam, midazolam, méthadone, oxycodone
- Toxicité musculaire : simvastatine, atorvastatine
- Cytotoxicité : alcaloïdes de la pervenche

Question 43

Métabolisme hépatique par les CYP 450 : tableau synthèse ?

Answer 43

CYP 1A2

• Inhibiteurs : ciprofloxacine, enoxacine, eluvoxamine
• Inducteurs : fumée de tabac
• substrats : clozapine, théophylline

CYP 2C8

• inhibiteurs : gemfibrozil
• Inducteurs : antiépileptique (carbamazapine, phénobarbital, phénytoïne), anti-infectieux (rifampicine ++, rifabutine, griséofulvine), anti-rétroviraux (efavirenz, nevirapine), modafinil, millepertuis ++
• Substrats : repaglinide

CYP 2C9

• Inhibiteurs : amiodarone, fluconazole
• Inducteurs : antiépileptique (carbamazapine, phénobarbital, phénytoïne), anti-infectieux (rifampicine ++, rifabutine, griséofulvine), anti-rétroviraux (efavirenz, nevirapine), modafinil, millepertuis ++
• Substrats : phénytoïne, warfarine, acénocoumarol

CYP 2D6

• inhibiteurs : fluoxétine, paroxétine, quinidine
• Inducteurs : antiépileptique (carbamazapine, phénobarbital, phénytoïne), anti-infectieux (rifampicine ++, rifabutine, griséofulvine), anti-rétroviraux (efavirenz, nevirapine), modafinil, millepertuis ++
• Substrats : codéine, métoprolol, flécaïnide, propafénone

CYP 3A4

• Inhibiteurs : antifongique azolé (kétoconazole, itraconazole, miconazole..), antirétroviraux (ritonavir), macrolide (clarithromycine, érythromycine, josamycine SAUF azithromycine et spiramycine), amiodarone, dilitiazem, vérapamil, jus de pamplemousse
• Inducteurs : antiépileptique (carbamazapine, phénobarbital, phénytoïne), anti-infectieux (rifampicine ++, rifabutine, griséofulvine), anti-rétroviraux (efavirenz, nevirapine), modafinil, millepertuis ++
• Substrats : anticancéreux, antiparasitaire, BZD, dérivé de l’ergot de seigle, immunosuppresseur (ciclosporine, sirolimus, tacrolimus), morphinique, oesoprogestatif et progestatif, statine, quinidine, rivaroxaban, carbamazépine, colchicine

Question 44

Interaction médicamenteuse : situations à risque ?

Answer 44

AVK
- Surveillance de l’INR à l’introduction d’un nouveau médicament (notamment d’un antibiotique,
surtout fluoroquinolone, macrolide, cycline et cotrimoxazole)
- Contre-indication : miconazole, millepertuis, phénylbutazone
- Précaution avec AINS et aspirine

ADO

• Rivaroxaban et apixaban (substrat du CYP3A4) : interaction avec les inducteurs et inhibiteurs
• Dabigatran (substrat de PgP): contre-indication = ciclosporine, dronédarone, itraconazole, tacrolimus

Statine
- Atorvastatine et simvastatine (substrat du CYP3A4) = risque de toxicité musculaire en cas d’inhibiteur
enzymatique : macrolide (sauf azithromycine et spiramycine), acide fusidique, antifongique azolé,
inhibiteur de protéase, jus de pamplemousse

Niveaux de contrainte

• Contre-indiqué : association à ne pas prescrire
• Déconseillé : association à éviter, sauf en l’absence d’alternative, sous surveillance étroite
• Précaution d’emploi : association possible en renforçant la surveillance
• A prendre en compte : simple majoration du risque additif d’effets indésirables