Décision thérapeutique personnalisée Flashcards
Pharmacocinétique : définition ?
= Cinétique des concentrations plasmatiques : absorption, distribution, métabolisme et élimination
- Biodisponibilité = vitesse et fraction de la dose de médicament administrée qui atteint la circulation sanguine
- Volume apparent de distribution : limité au secteur intravasculaire, ou de distribution plus large (médicaments à forte diffusion)
- Fixation aux protéines plasmatiques : fraction libre (active)/fraction liée
- Voies métaboliques impliquées : isoenzymes hépatiques des cyctochromes P450, Pgp…
- Demi-vie d’élimination
=> En cas d’implication de transporteurs d’influx ou d’efflux dans l’une des phases pouvant donner lieu
à une saturation du processus : pharmacocinétique non linéaire (les concentrations n’augmentent pas
proportionnellement avec la dose administrée)
Paramètres
- Concentration résiduelle = avant ré-administration du médicament
- Concentration au pic
- Aire sous la courbe des concentrations (ASC ou AUC)
Pharmacodynamique : définition ?
= Effets thérapeutiques souhaités (efficacité) et effets toxiques indésirables (sécurité) du médicament sur l’organisme : effet clinique, biologique ou sur un paramètre intermédiaire
- Marge thérapeutique = intervalle des doses ou des concentrations correspondant à l’efficacité souhaitée pour un niveau de toxicité acceptable
Règles générales de prescription : éléments à prendre en compte ?
Liés au patient
- Age : vulnérabilité pour les âges extrêmes
- Sexe : risques spécifiques (notamment pour la femme en âge de procréer)
- IMC : adaptation de la posologie au poids
- Comorbidité et traitements : risques d’interaction
- Grossesse éventuelle et terme
- Fonction rénale : adaptation des posologies
- Maladie hépatique : adaptation des posologies (moins précises que pour la fonction rénale)
- Allergies connues à certains médicaments
- Niveau socio-économique : prix du médicament, remboursement, mutuelle complémentaire
- Fonction intellectuelle : compréhension, observance
- Habitudes alimentaires, toxiques (alcool, tabac), automédication
Liés à la maladie
- Diagnostic certain
- Objectif cliniquement pertinent : traitement symptomatique, curatif, palliatif, préventif, substitutif ou à visée diagnostique
Liés au médicament
- Niveau de preuve de la démonstration et de son indication
- Pharmacocinétique : biodisponibilité orale, interaction avec l’alimentation (prise à distance ou pendant les repas), volume de distribution, fixation protéique (si > 90% (AVK, AINS… ) : nombreux risques d’interaction), métabolisme hépatique (et induction/inhibition), demi-vie d’élimination (élimination complète en 5 demi-vies), élimination rénale, digestive ou mixte
- Pharmacocinétique : indication, contre-indications, précautions, effets indésirables
- Marge thérapeutique
- Interactions médicamenteuses (avec des traitements prescrits et automédication)
Adaptation à une intervention chirurgical ou un geste invasif programmé : anti-agrégant plaquettaire ?
- La plupart des gestes sont réalisables sous aspirine : sauf neurochirurgie, chirurgie périmédullaire ou intra-oculaire
- La plupart des gestes invasifs ou chirurgicaux ne sont pas réalisables sous bi-anti-agrégation plaquettaire
=> Une endoscopie digestive à visée diagnostique (± biopsies superficielles) peut être fait sous bi-antiagrégation
- Risque thrombotique majeur = Bi-antiagrégation plaquettaire : Stent nu < 6 semaines ou actif < 12 mois
ou SCA < 6 semaines
=> Risque hémorragique faible ou modéré
- Maintien de la bi-anti-agrégation
- Report du geste
- Discuter l’arrêt du 2ème antiagrégant
=> Risque hémorragique élevé
- Non réalisable sous bi-antiagrégation
- Report du geste
- Arrêt du 2ème antiagrégant
- Risque thrombotique faible = Monothérapie antiagrégant
=> Risque hémorragique faible ou modéré
- Maintien de la monothérapie
=> Risque hémorragique élevé
- Maintien de l’aspirine
- Monothérapie par Clopidogrel : substitution par acide acétylsalicylique
- Arrêt d’un antiagrégant
- Clopidogrel/ticagrélor : délai d’arrêt de 5 jours avant l’acte invasif
- Prasugrel : délai d’arrêt porté à 7 jours avant l’acte invasif
- Aspirine (rarement arrêté) : délai de 5 jours (voire 3 jours en cas de risque thrombotique majeur)
- Reprise le lendemain de l’acte ± dose de charge de clopidogrel si risque thrombotique élevé
Adaptation à une intervention chirurgical ou un geste invasif programmé : AVK ?
- Geste à risque hémorragique faible
= Réalisable sous AVK après contrôle de l’INR (compris entre 2 et 3)
- Chirurgie cutanée
- Chirurgie de cataracte
- Certains actes de chirurgie bucco-dentaire : soins conservateurs, détartrage, avulsion dentaire simple
- Endoscopie digestive à visée diagnostique - Geste à risque hémorragique élevé
= Nécessite un arrêt des AVK : objectif d’INR < 1,5 (ou < 1,2 en neurochirurgie)
Risque thrombo-embolique faible
= FA sans antécédent embolique ou maladie thrombo-embolique à risque modéré
- Arrêt des AVK en pré-opératoire sans relai par héparine
- Reprise des AVK dans les 24 à 48h après l’intervention
- Anticoagulation par héparine à dose curative si reprise des AVK impossible
Risque thrombo-embolique élevé
= Valve mécanique, FA avec atcd embolique, maladie thrombo-embolique à haut risque
- Arrêt des AVK à J-5 (Previscan®, Coumadine®) ou J-4 (Sintrom®) avant l’intervention
- Relai par héparine à dose curative (HNF ou HBPM) à J-3 avant l’intervention
- Arrêt de l’héparine à J-1 : à 24h si HBPM, à 8-12h si HNF SC ou à 4-6h si HNF IVSE
- Contrôle de l’INR le soir avant l’intervention : vitamine K per os si INR > 1,5
- Reprise de l’héparine à dose curative > 6h si risque hémorragique contrôlé
- Reprise de l’héparine à dose préventive > 6h si risque hémorragique non contrôlé, avec passage à dose curative dès que possible
- Relai par AVK le plus rapidement possible
Adaptation à une intervention chirurgical ou un geste invasif programmé : AOD ?
Geste à risque hémorragique faible
- Arrêt du traitement 24h avant le geste
- Reprise du traitement à 24h après le geste
Geste à risque hémorragique élevé
- Arrêt du traitement 5 jours avant le geste (ou 4 jours avant si dabigatran)
- Si risque thrombotique élevé : relai par héparine à dose curative dans les 12-24h suivant l’arrêt
- Reprise du traitement > 6h après l’opération si risque hémorragique contrôlé
Adaptation à une intervention chirurgical ou un geste invasif programmé : médicaments cardiovasculaires ?
- β-bloquant, inhibiteur calcique, statine, dérivé nitré, amiodarone : poursuivi
- Diurétique : non pris le matin de l’intervention
IEC/ARA2 :
- Arrêt à 12-24h avant l’intervention si prescrit à visée anti-hypertensive
- Poursuivi si prescrit en traitement de fond de l’insuffisance cardiaque
Adaptation à une intervention chirurgical ou un geste invasif programmé : corticoïdes ?
- Maintien et reprise précocement après l’intervention
- Opothérapie substitutive par hydrocortisone : à 25 à 75 mg/j si chirurgie mineure/modérée ou à 50 mg/6h si chirurgie majeure, jusqu’à 48-72h en post-opératoire
Adaptation à une intervention chirurgical ou un geste invasif programmé : antidiabétique ?
- Metformine (risque d’acidose lactique) : chirurgie modérée/majeure ou acte invasif nécessitant l’injection de PDC => arrêt dans les 12-24h avant l’acte et reprise dans les 48h
- Autres ADO : arrêt la veille au soir et le matin (risque d’hypoglycémie lors du jeun)
Pharmaco-génétique : généralités ?
- Pharmacogénétique = étude de l’influence du génotype sur la réponse au médicament (phénotype) afin d’en anticiper l’efficacité ou la tolérance et d’individualiser le traitement en terme de molécule, posologie ou traitements associés
- Pharmaco-génomique = variations interindividuelles des séquences génétiques (génotype)
Pharmaco-génétique : impact des mutations ?
Gènes cibles
= Gènes codant pour des enzymes du métabolisme, des transporteurs membranaires et des récepteurs des
médicaments, faisant l’objet d’un polymorphisme se traduisant par des différences phénotypiques dans
l’intensité et/ou la cinétique de l’effet des médicaments
Patient à risque
= Patients situés aux extrémités de la distribution de l’intensité d’un effet thérapeutique ou indésirable :
- Métaboliseur lent : porteur de 2 allèles déficients (PM = poor metabolizer)
- Métaboliseur intermédiaire : normal (EM = extensive metabolizer)
- Métaboliseur rapide : porteur de copies multiples d’allèles actifs (UM = ultra metabolizer)
Cytochrome P450
- 2C9 (20% des médicaments) : mutation 2 ou 3 => 6% de métaboliseurs lents
- 2C19 (10% des médicaments) : Mutation 2 ou 3 (2% de métaboliseurs lents), Mutation 17 (4% de métaboliseurs rapides)
- 2D6 (25% des médicaments) : Mutation 3-6, 9, 10, 41 (8,5% de métaboliseurs lents), Mutation 1-2 xN 2% de métaboliseurs rapides
Impact quantitatif
- Mesure de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique chez les sujets mutés (AUCPM ou AUCUM) et sauvages (AUCEM) : variation d’un facteur 2 à 3 par rapport aux sujets EM
- Retentissement sur l’effet du médicament = selon la relation concentration-effet et l’intensité de l’effet
observé chez les patients EM : modification d’intensité ou de fréquence des effets variable d’un facteur 2-3
Limites
- La prédiction de la concentration ne permet pas une prédiction directe absolue des effets : variabilité des
effets pour une concentration donnée, marge d’incertitude de la prédiction de concentration
Pharmaco-génétique : intérêts ?
- Eviter l’emploi d’un médicament : aminoside chez les patients prédisposés à la surdité, statine et myopathie
(OATP1B1), codéine et effet antalgique (CYP2D6)… - Assurer l’efficacité du traitement : éradication d’H. pylori par IPP-antibiotiques chez le métaboliseur rapide CYP2C19…
- Réduire la prescription d’examens complémentaires de suivi : prescription d’INR sous AVK…
Exemple pour la gestion des AVK
- La dose d’ACK est corrélée aux génotypes 2C9 et VKORC1
- La connaissance du génotype 2C9 et VKORC1 permet de réduire les hospitalisation pour toute cause dans
les 6 premiers mois de traitement et de 30% les hospitalisations pour saignement ou thrombose
- Le génotypage permettrait d’éliminer l’influence du polymorphisme sur le délai pour atteindre un INR
stable et sur le risque de saignement
Pharmaco-génétique : en pratique ?
= Recommandation de génotypage dans le RCP avant l’instauration de traitement
- Abacavir : recherche de l’allèle HLA B5701
- Carbamazépine : recherche de l’allèle HLA B5701 et HLA A3101
=> L’allèle HLA B5701 augmente le risque d’hypersensibilité : x 8 pour l’abacavir, x 8-60% pour la carbamazépine
- Azathioprine et 6-mercaptopurine : recherche de mutation du gène TPMT (TPMT*2, 3A, 3B et 3C)
=> Impact sur la toxicité : réduction de 30-50% de la dose pour les hétérozygotes et de 90% pour les homozygotes
Pharmaco-génétique : oncogénétique ?
= Détermination des caractéristiques de chaque tumeur afin de préciser le diagnostic, d’identifier les anomalies en cause et de les traiter par une thérapie ciblée
- Séquençage à haut débit : recherche de mutations responsables ou induites par la tumeur => carte d’identité tumorale
=> 17 thérapies ciblées peuvent être prescrites en France : cancer du sein, de l’estomac, du colon, du poumon, leucémie myéloïde chronique, leucémie aiguë lymphoblastique, tumeur stromale gastro-intestinale…
Objectifs
- Thérapeutique adaptée à chaque patient : meilleure efficacité de prise en charge et meilleure qualité de
vie (moins d’effets indésirables des thérapies ciblées par rapport aux chimiothérapies)
- Marqueurs d’efficacité des traitements et de pronostic de la maladie
Prescription chez le sujet obèse : particularités ?
= Modification de la pharmacocinétique et pharmacodynamie par rapport au sujet normal
- Non modifiée de façon linéaire avec le poids
- Difficile à prédire : ajustement sur le poids non systématique
Prescription chez le sujet obèse : modalités de prescription ?
= Variable selon le médicament, cité dans le RCP
- Choix de la posologie initiale : dépend de l’absorption et de la distribution du médicament
- Choix de la posologie d’entretien : dépend de la distribution et de la clairance du médicament
=> Les sujets obèses sont à risque polypathologique : vérifier la fonction rénale et hépatique
A posologie standard
= Concerne les médicaments ayant une affinité particulière pour un tissu, quelque soit la distribution, et les médicaments à marge thérapeutique non étroite
- En cas de non efficacité : ne pas augmenter au-delà des doses recommandées changement de classe ou ajout de traitement (identique à la population générale)
A posologie adaptée au poids
= Concerne les molécules lipophiles : distribution homogène dans l’organisme
- Dose d’entretien variable selon les mécanismes d’élimination
- En cas de marge thérapeutique étroite : surveillance rapprochée
Adaptée à la surface corporelle
= Concerne les médicaments à distribution augmentée davantage du fait d’une distribution dans les tissus non adipeux : molécules hydrophiles, chimiothérapie
Prescription en cas de chirurgie bariatrique ?
- Technique restrictive : partition ou exérèse d’une partie de l’estomac
- Technique de malabsorption : by-pass/shunt de l’intestin grêle de longueur variable
Effet sur le médicament
= Variable selon les propriétés physico-chimiques, pharmacocinétique et la forme galénique
- Absorption d’un médicament liquide : augmentée (contact rapide avec la muqueuse intestinale)
- Absorption non modifiée au niveau du grêle distal ou du colon (médicament LP)
- Baisse de la dégradation au niveau de la barrière intestinale
Sujet obèse : conséquences pharmacologiques ?
Composition corporelle
- augmentation Masse grasse, chute Masse maigre
- augmentation Volume des organes (rein, cœur, foie)
=> augmentation Volume de distribution et demi-vie
(surtout des médicaments liposolubles)
- augmentation Volume sanguin circulant et débit cardiaque
=> augmentation Filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire
Modification du métabolisme hépatique
- augmentation Débit sanguin hépatique
- augmentation Stéatose hépatique
- Inflammation
=> chute Clairance des médicaments à coefficient
d’extraction hépatique élevé
=> Modification variable des cytochromes P450 et transporteurs
=> augmentation clairance des médicaments glucurono-conjugués et sulfo-conjugués
Fixation aux protéines
- Dyslipidémie associée
=> Modification variable de la fraction libre de
certains médicaments
Chirurgie restrictive
- augmentation vitesse de vidange gastrique des liquides
- Effet variable sur la vitesse de vidange gastrique des solides
=> augmentation vitesse d’absorption des médicaments
liquides
=> Variable pour les médicaments solides
Chirurgie de malabsorption
- chute du Temps de contact avec la muqueuse intestinale
- chute métabolisme intestinal du médicament
=> Effet variable sur la quantité d’absorption
Prescriptions associées après chirurgie
- Modification du pH digestif
=> chute dissolution des galéniques solides
Grossesse : modification physiologique du métabolisme des médicaments ?
Modifications physiologiques lors de la grossesse :
- augmentation du métabolisme hépatique et/ou élimination rénale de certains médicaments (lamotrigine, lévétiracétam, lithium…) => suivi
- augmentation passage systémique des médicaments par voie cutanée (surtout au niveau des mains) ou en inhalation
- Barrière hémato-placentaire : passage de la plupart des médicaments (sauf de poids moléculaire élevé: insuline, héparine…)
Grossesse : risque en période péri-implantatoire ?
= De la conception jusqu’au 12ème jour de grossesse :
- Echanges mère-embryon très pauvres
- Loi du « tout ou rien » : mort embryonnaire ou absence d’effet
=> Ne s’applique pas aux médicaments ou métabolites actif à demi-vie longue
Grossesse : risque en période embryonnaire ?
= Du 13ème jour au 56ème jour de grossesse : organogénèse
- Période de sensibilité maximale aux effets tératogènes : malformations
=> Dans la population générale : risque spontané de malformation majeure = 2 à 3%
Risque majeur (augmentation x 2 ou plus)
- Anticancéreux : méthotrexate à fortes doses, cyclophosphamide
- Acide valproïque (x 4-5) : anomalie de fermeture du tube neural, craniosténose, hypospadias, cardiopathie, fente faciale, retard de développement
- Mycophénolate : anomalie des oreilles, fentes faciales, cardiopathie, micrognathie
- Rétinoïde (isotrétinoïne, acitrétine : 30%) : malformation cardiaque, SNC, oreille, thymus
- Thalidomide, lénalidomide (30-40%)
Risque faiblement majoré
- AVK : anomalie osseuse (syndrome des épiphyses ponctuées), hypoplasie du nez
- Carbamazépine : augmentation faible du risque d’AFTN
- Lithium : malformation cardiaque (maladie d’Ebstein)
- Phénytoïne, phénobarbital : fente faciale, malformation cardiaque
- Méthotrexate à faible dose : anomalies squelettiques et crânio-faciales
=> Diagnostic anténatal fortement conseillé, mais poursuite du traitement possible en l’absence d’alternative thérapeutique
Risque mal quantifié
- Carbimazole : aplasie du cuir chevelu, atrésie des choanes ou de l’œsophage, anomalie de paroi abdominale
- Misoprostol : syndrome de Moebius
- Topiramate : fentes faciales
Grossesse : risque en période foetale ?
= De la fin du 2ème mois jusqu’à l’accouchement : croissance, maturation et différenciation des organes
- Foetopathie : mort fœtale in utero, retard de croissance, prématurité, anomalies fonctionnelles temporaires ou définitives (trouble du développement intellectuel, trouble autistique, hémorragie…)
Médicaments formellement contre-indiqués
- AINS (même en prise unique ou par voie cutanée): risque de fermeture prématurée et complète du canal artériel avec mort in utero, HTAP ou insuffisance cardiaque droite par inhibition de la synthèse de prostaglandine > 24 SA, risque d’oligoamnios et d’insuffisance rénale néonatale
- IEC/ARA2 : risque d’oligoamnios et d’insuffisance rénale néonatale, retard d’ossification des os du crâne à partir du 2ème trimestre
Grossesse : risque en période néonatale ?
Surveillance adaptée
- Psychotrope : neurologique, digestive et respiratoire
- β-bloquant (toute forme) : cardiaque, glycémique
- Antithyroïdien de synthèse : bilan thyroïdien
Mesures préventives
- Antiépileptique inducteur enzymatique : administration maternelle de vitamine K1 en fin de grossesse et chez le nouveau né
Allaitement : gérer les traitements ?
Selon la mère
- Eviter les médicaments d’efficacité non démontrée, déconseiller l’automédication
- Eviter au maximum les associations médicamenteuses
- Signes à surveiller chez le nouveau-né : diarrhée, ictère, hypotonie, somnolence, courbe de poids…
Selon l’enfant
- Selon la prématurité (immaturité métabolique et rénale) ou une pathologie néonatale (déficit G6PD…)
- Identifier les interactions possibles avec les médicaments administrés directement au nouveau-né
Selon le médicament
=> Une prise ponctuelle est généralement sans risque
- Données sur le passage dans le lait : allaitement généralement possible si passage < 1%
- Préférer un médicament utilisé en pédiatrie
- En l’absence de données sur le passage dans le lait : privilégier un médicament de faible biodisponibilité (topique, inhalé), à forte liaison aux protéines plasmatiques, de demi-vie courte (à prendre juste après la tétée), sans métabolite actif
- Eviter les médicaments très lipophiles, sous forme retard ou à libération prolongée
