Genetics Flashcards
Locus
Ubicación de un gen en un cromosoma
Alelos
Formas alternas de un gen en un locus determinado
- Homocigotos
- Heterocigotos
Estructura de un cromosoma
Codominancia
Ambos alelos contribuyen a la expresión fenotípica
- Grupo sanguíneo A, B, AB
- Tipos de HLA
- Alfa 1 antitripsina deficiente
Expresión variable
2 individuos con el mismo genotipo pueden tener un fenotipo diferente
- Neurofibromatosis tipo I con grados de severidad variable
Penetrancia incompleta
No todos los individuos con la enfermedad la muestran.
- % penetrancia x probablidad de heredabilidad = riesgo de expresión
- BRCA1 no siempre lleva a CA de mama/ovario
Pleitropismo
1 gen contribuye a muchos efectos del fenotipo.
Anticipación
Mayor severidad o aparición a edad más temprana con cada generación.
Pérdida de heterocigosidad
En mutaciones de genes supresores de tumores, se requiere la pérdida del wild type allele para llevar a cáncer.
- LiFraumeni, Lynch y retinoblastoma.
Epistasis
El alelo de un gen afecta el fenotipo de otros alelos en un gen diferente
- Albinismo, alopecia
Aneuploidia
Número anormal de cromosomas (no disjunction en mitosis o meiosis)
Mutación dominante negativa
La mutación lleva a una proteína no funcional que previene el funcionamiento de la proteína normal.
Linkage desequilibrium
Mosaicismo
Presencia de líneas celulares genéticamente diferentes en el mismo individuo.
- Mosaicismo somático: mutación por errores mitóticos después de la fecundación, se propaga a múltiples tejidos.
- Mosaicismo germinal/gonadal: mutación sólo en gónadas. Si padres y familiares no tienen la enfermedad, sospechar este mosaicismo.
Ejemplo: síndrome de McCune-Albright
Heterogeneidad del locus
Mutación en locus diferentes produce la misma enfermedad
- Hipercolesterolemia familiar
- Retinitis pigmentosa
- Albinismo
Heterogeneidad del alelo
Mutaciones diferentes en el mismo alelo producen la misma enfermedad
- Beta talasemia
Heteroplasmia
Presencia de DNA mitocondrial mutado y normal, resultando en expresión variable de enfermedades mitocondriales heredadas
Disomía uniparental
Hijo recibe 2 copias de un cromosoma de 1 padre y 0 copias del otro padre
- Heterodisomía (heterocigoto): error de meiosis I
- Isodisomía (homocigoto): error de meiosis II
Ejemplo: Prader Willi y Angelman
Características del síndrome de McCune-Albright
- Mutación activadora de Gs
- Tipo de mosaicismo
- Manchas café con leche unilaterales, endocrinopatía (pubertad precoz) y displasia fibrosa poliostótica
- Letal si ocurre antes de la fecundación; tolerable si mosaicismo
Bottleneck effect
- Alelos con igual fitness
- Ocurre un desastre natural
- Eliminación de algunos alelos y cambio en la frecuencia de otros
- Por azar
Genetic drift (allele drift or Wright effect)
- Cambio dramático en la frecuencia de los alelos por azar
- Ejemplos: founder effect y bottleneck effect
Selección natural
Alelos con mayor fitness tienen mayor probabilidad de ser pasados a otras generaciones y viceversa
Principio de Hardy-Weinberg
En una población con emparejamiento al azar, las frecuencias de genotipos y alelos se mantienen constantes.
- Emparejamiento al azar
- Sin selección natural
- Sin migración neta
- Sin mutaciones en locus
- Población grande
Imprinting
Una copia del gen se silencia por metilación y la otra copia se expresa.
Errores de imprinting
Cuando la copia que debe expresarse está mutada/eliminada o no se expresa
Causa del síndrome de Prader Willi y Angelman
Errores de imprinting o disomía uniparental
Diferencias entre síndrome de Prader Willi y Angelman
Autosómico dominante
- Defectos en genes estructurales
- Presente en todas las generaciones
- Hombres y mujeres
- Pleiotropismo y expresión variable
- 1 padre afectado heterocigoto: 50% de probabilidad en cada hijo
Autosómico recesivo
- Deficiencias enzimáticas
- 1 generación
- Desórdenes más severos, presentación en la infancia
- Mayor riesgo si consanguinidad
- 2 padres portadores (heterocigotos): 25% de probabilidad en cada hijo de estar enfermo, 50% de ser portador y 25% ninguno
- Individuo no afectado con hermano afectado, tiene 2/3 de probabilidad de ser portador
Ligado al X recesivo
- Más grave en hombres
- Mujeres deben ser homocigotas para estar enfermas
- No existe transmisión hombre-hombre
- Se salta generaciones
- Hijos hombres de mujeres heterocigotas tienen 25% de probabilidad de ser afectadas e hijas de hombres afectados serán portadoras
Ligado al X dominante
- Transmisión por ambos padres
- Hijos de madres afectadas tienen 50% de probabilidad de ser afectados y 100% de mujeres y 0% de hombres de padres afectados serán afectados
Herencia mitocondrial
- Transmisión materna únicamente
- Todos los hijos de madres afectadas muestran signos
- Heteroplasmia y expresión variable
Ejemplos de enfermedades de herencia mitocondrial
- Miopatías mitocondriales
- Neuropatía óptica hereditaria de Leber
Ejemplos de enfermedades ligadas al X dominantes
- Síndrome X frágil
- Síndrome Alport
- Raquitismo hipofosfatémico (pérdida de P en TCP)
Ejemplos de enfermedades autosómicas dominantes
- Achondroplasia
- Autosomal dominant polycystic kidney disease
- Familial adenomatous polyposis
- Hipercolesterolemia familiar
- Síndrome de Osler Weber Rendu
- Esferocitosis hereditaria
- Huntington
- LiFraumeni
- Marfan
- Multiple endocrine neoplasias
- Myotonic muscular dystrophy
- Neurofibromatosis tipo I y II
- Esclerosis tuberosa
- von Hippel Lindau
Ejemplos de enfermedades autosómicas recesivas
Oh please, can students who score high grades tell me features of the kidney disorder ARPKD?
- Oculocutaneous albinism
- Phenylcetonuria
- Cystic fibrosis
- Sickle cell disease
- Wilson disease
- Sphingolipidoses (excepto Fabry)
- Hemochromatosis
- Glycogen storage diseases
- Thalassemia
- Mucopolysacharidoses (excepto Hunter)
- Friedrich ataxia
- Kartagener syndrome
- ARPKD (enfermedad poliquística renal)
Ejemplos de enfermedades ligadas al X recesivas
- Hipogammaglobulinemia de Bruton
- Distrofia muscular de Becker y Duchenne
- Fabry
- Deficiencia G6PDH
- Hemofilia A y B
- Hunter syndrome
- Lesch-Nyhan syndrome
- Albinismo ocular
- Deficiencia de OTC
- Síndrome Wiskott-Aldrich
Características de la fibrosis quística
Se puede medir la elastasa fecal para detectar insuficiencia pancreática (por cualquier causa) y estará disminuida
Función del CFTR
Distrofia muscular de Duchenne y Becker
Duchenne: frameshift deletion, nonsense mutation o splicing errors
Becker: deleción non-frameshift
Síndrome de X frágil
Enfermedades con repetición de trinucleótidos
Pueden tener anticipación genética
Incidencia de trisomías
Down > Edwards > Patau
Las ____________ autosómicas son incompatibles con la vida
Monosomías
Non-disjunction en meiosis I y II
Síndrome de Down
Síndrome de Edwards
Síndrome de Patau
Tamización de trisomías
Síndrome de Cri-du-chat
Síndrome de Williams
Translocación Robertsoniana
- Translocación que involucra pares de cromosomas (21, 22, 13, 14 y 15)
- Los brazos largos de 2 cromosomas acrocéntricos se fusionan en el centrómero y se pierden los dos brazos cortos
- Balanceadas (no se pierde/modifica material importante): fenotipo normal
- No balanceadas: Patau, Down
Trastorno genético por compromiso del cromosoma 3
- von Hippel Lindau
- CA de células renales
Trastorno genético por compromiso del cromosoma 4
- ADPKD (PKD2)
- Acondroplasia
- Huntington
Trastorno genético por compromiso del cromosoma 5
- Síndrome Cri-du-chat
- Poliposis adenomatosa familiar
Trastorno genético por compromiso del cromosoma 6
Hemocromatosis
Trastorno genético por compromiso del cromosoma 7
- Síndrome Williams
- Fibrosis quística
Trastorno genético por compromiso del cromosoma 9
- Ataxia de Friedrich
- Esclerosis tuberosa
Trastorno genético por compromiso del cromosoma 11
- Tumor de Wilms
- Defectos de b-globina (sickle cell, beta-talasemia)
- MEN1
Trastorno genético por compromiso del cromosoma 13
- Síndrome de Patau
- Enfermedad Wilson
- Retinoblastoma (RB1)
- BRCA2
Trastorno genético por compromiso del cromosoma 15
- Síndrome de Prader Willi y Angelman
- Síndrome Marfan
Trastorno genético por compromiso del cromosoma 16
- ADPKD (PKD1)
- Defectos alfa-globina (alfa talasemia)
- Esclerosis tuberosa (TSC2)
Trastorno genético por compromiso del cromosoma 17
- NF1
- BRCA1
- TP53 (LiFraumeni)
Trastorno genético por compromiso del cromosoma 18
Síndrome de Edwards
Trastorno genético por compromiso del cromosoma 21
Síndrome de Down
Trastorno genético por compromiso del cromosoma 22
- NF2
- Síndrome de DiGeorge (22q11)
Trastorno genético por compromiso del cromosoma X
- Síndrome X frágil
- Hipogammaglobulinemia de Bruton
- Síndrome de Klinefelter (XXY)
Características del síndrome de Klinefelter
- Riesgo de tumores germinales extragonadales
Características de la esclerosis tuberosa
- Autosómica dominante
- Mutación TSC1 y 2 (gen supresor de tumor): complejo tuberina-hamartina –> proliferación celular
- Clínica: cutáneo (ash-leaf spots, facial angiofibromas, shagreen patches), neurológico (hamartomas del SNC-nódulos subependimarios, convulsiones, discapacidad intelectual), cardíaco (rhabdomyomas), renal (angiomyolipomas)
mRNA mono/policistrónico
- Monocistrónico: eucariotas (mRNA codifica para una proteína)
- Policistrónico: procariotas (múltiples marcos de lectura que se traducen en varias proteínas)
Características miopatía mitocondrial
- Red ragged fibers tiñen con Gomori trichrome
Características neuropatía óptica de Leber
¿Qué tipo de daño producen la radiación ionizante (gamma y x-ray)?
Double strand DNA breaks (reparación por non-homologous end-joining)
Características de Huntington
- Autosómico dominante
- Repetición de trinucleótidos (CAG) en el gen de la huntingtina
- Trastorno neurodegenerativo
- Corea + síntomas psiquiátricos (irritabilidad, ansiedad, apatía, depresión, psicosis) + demencia (función ejecutiva)
Función de BRCA1 y 2
Genes supresores de tumores para la reparación de double-breaks en el DNA mediante recombinación homóloga
**Tumores con mutaciones BRCA responden bien a compuestos con platino (cisplatino, carboplatino) porque producen DNA cross-linking que requiere reparación mediante maquinaria BRCA
Genetic linkage
Tendencia de los alelos localizados juntos en un cromosoma a ser heredados en conjunto
Poliploidia
Más de 2 sets completos de cromosomas homólogos existen en una célula/organismo (ejemplo: mola hidatidiforme parcial)
Regla de segregación (primera ley de Mendel)
Gametogénesis en el organismo parental resulta en la separación de parejas de alelos para que los descendientes hereden sólo la mitad de la composición genética de cada padre
Cariotipo de la mola hidatidiforme
Heredabilidad del HLA
Entre 2 hermanos, existe la siguiente probabilidad:
- 1/4 de tener
Homeobox gene
- Secuencia de DNA altamente conservada, de 180 nucleótidos
- Codifican para factores de transcripción que se unen a regiones reguladoras del DNA, alterando la expresión de genes involucrados en la organización segmental del embrión (asegura que la morfogénesis se de en posición correcta)
Hipercalcemia hipocalciurica familiar
- Autosómica dominante
- Benigno
- Defecto en los canales sensores de calcio en PTH y riñón (hiposensibilidad)
- PTH elevada o normal-alta, hipercalcemia asintomática, hipocalciuria
Enfermedades con mutación de Ras (activación)
Lleva a proliferación celular no regulada: CA pancreático y colorectal
Enfermedades con mutación de DNA mismatch repair
Lynch (CA colorectal nopolipósico hereditario)
- Autosómico dominante
- Mutación mismatch de genes de reparación (MSH2, MLH1)
- CA de endometrio, ovario, piel y colon (siempre compromete el colon proximal)
- 80% progresan a CRC
Enfermedad con mutación de p53 heredada
Li Fraumeni (muchas malignidades a edad temprana)
Enfermedad con mutación del mecanismo de reparación de interstrand DNA crosslinks
Anemia Fanconi: anemia aplásica heredada, baja estatura, ausencia de pulgares y riesgo de malignidades
Características de la acondroplasia
- Mutación con ganancia de función de FGFR-3 (codifica una proteína que inhibe la proliferación de condrocitos y el crecimiento de hueso endocondral)
- Mutación esporádica en el 80-85% (FR: edad paterna avanzada por errores en la espermatogénesis), que luego se transmite como autosómica dominante con penetrancia completa
- Acondroplasia homocigota es letal
Ubicación de los promotores
25-75 bases upstream del gen y su rol es la iniciación de la transcripción
Ubicación de los enhancers y silencers
- Unen proteínas activadoras/supresoras
- Modifican la tasa de transcripción
- Pueden ubicarse upstream, downstream o incluso en otro cromosoma o en intrones
Características de la hemofilia A
- Ligado al X recesivo
- Mutaciones varias en el gen del factor VIII, incluyendo deleción en enhancer
- Equimosis y sangrados fáciles
- Prolongación del TPT, TP normal, plaquetas normales
Patrón de heredabilidad de la enfermedad de células falciformes
Autosómico recesivo
Gold standard para la detección de microdeleciones
Hibridación por fluorescencia in situ
Efecto del benceno
- Neoplasias hematológicas (leucemia aguda)
**Principal fuente doméstica de benceno es el humo de cigarrillo; la cantidad presente en solventes orgánicos no es claro que produzca cáncer de pulmón, pero sí puede irritar la mucosa respiratoria y ocular
Genes asociados con Alzheimer de inicio temprano
- Presenilina 1 (cr 14)
- Presenilina 2 (cr 1)
- Precursor de proteína amiloide (cr 21)
Favorecen la producción de beta-amiloide
Condiciones con patrón de herencia poligénico
Función del gen MGMT
Codifica para proteína reparadora del DNA
- Glioblastomas multiformes metilan la región CpG del promotor de este gen, lo cual los hace susceptibles a los efectos de los alquilantes quimioterapéuticos (inducen daño en el DNA que no puede repararse sin la proteína del MGMT)
Efecto de una mutación activadora de la enzima PRPP sintetasa
Aumento de la síntesis de purinas, lo cual lleva a hiperuricemia y gota
Función del gen CCND1
- Codifica para ciclina D (reguladora del ciclo celular)
- Sobreexpresión en CA de mama, pulmón y esofágico, algunos linfomas
Mutación de BRAF se asocia con:
Melanoma
- BRAF es una proteína quinasa involucrada en la activación de señales de proliferación celular
- 40-60% de los pacientes tienen la mutación V600E (valina a ácido glutámico)
Mecanismo de acción y aplicación del vemurafenib
Anti-BRAF mutado para melanoma V600E+
Características de la enfermedad poliquística renal autosómica dominante
Características de la enfermedad poliquística renal autosómica recesiva
- Presente desde el nacimiento o durante el primer año de vida
- Masas bilaterales en flancos
- Quistes por dilatación del TCD y túbulo colector
Condiciones asociadas a la enfermedad poliquística renal autosómica dominante y recesiva
- Dominante: aneurismas cerebrales y quistes hepáticos asintomáticos
- Recesivo: disgenesia de ductos biliares y fibrosis
Alfa feto proteína materna
Deficiencia del factor de Hageman
- Autosómico recesivo
- Deficiencia del factor XII
- No produce sangrado clínicamente significativo a pesar de la prolongación del TPT
Enfermedad por HbC
- Missense mutation que cambia un glutamato por lisina en ambas cadenas beta
- Asintomáticos o anemia hemolítica leve + esplenomegalia
- Electroforesis de Hb: HbC se mueve más lento que la HbA y la HbS porque se reemplaza el glutamato (carga negativa) por lisina (carga positiva)
HOX genes
- Codifican factores de transcripción que regulan las regiones de unión de genes involucrados en la organización segmentaria del embrión
- Extremo 5’ regula porciones caudales y extremo 3’ porciones craneales
- Mutación: partes corporales mal-posicionadas
Genes asociados a Graves
HLA-DR3 y D8
Genes asociados a Hashimoto
HLA-DR3
HLA en DM1
HLA-DR4 y 3
Predisposición genética en DM
- DM1: baja; concordancia del 50% en gemelos idénticos
- DM2: alta; concordancia del 90% en gemelos idénticos
Síndrome de Peutz Jeghers
- Autosómico dominante
- Múltiples pólipos hamartomatosos del TGI
- Hiperpigmentación de la boca, labios, manos y genitales
- Alto riesgo de CA de mama y GI
Poliposis adenomatosa familiar
- Autosómico dominante
- Mutación APC
- Miles de pólipos después de la pubertad; pancolónico, siempre compromete el recto
- Colectomía profiláctica; 100% progresan a CRC
