Geneeskunde 1C2 HC week 2 - 15-5 Flashcards
Hoeveel calorieën moet je meer innemen dan gebruiken om 500 gram in vet aan te komen?
3750 kcal
–> dus voor 1 kg aankomen 7500 kcal
Personen met obesitas hebben dus vooral veel meer vetmassa en niet perse meer water of eiwitten (wel iets, maar niet in verhouding niet zoveel)
Hoeveel eet een persoon gemiddeld in zijn leven?
Gemiddeld 14.000 kg voedsel (70 miljoen calorieën) en dit is ongeveer 5-6 olifanten, dit bestaat uit:
- 8 ton koolhydraten
- 3 ton eiwitten
- 3 ton vet
- 42 ton water
Wat is opvallend aan de ‘body composition’ over de tijd bij de gemiddelde mens?
Er is een relatieve constantheid: het gewicht (en de hoeveelheid vet) verandert in de tijd bijna niet, dit komt door:
- In hypothalamus een energie-thermostaat (Lipostat) die het lichaamsgewicht op een bepaald setpoint probeert te houden en hierdoor de verbruik van energie reguleert (afvallen is minder gebruiken en aankomen is meer energie gebruiken)
Wat is de relatie tussen het BMI, voedselintake en energieverbruik?
Zie afbeelding
- Bij afvallen: energieverbruik omhoog en voedselintake omlaag
- Bij een toename in gewicht: energieverbruik omlaag en voedselintake omhoog
Doel: gewicht terugbrengen naar het setpoint
Welke signalen geeft het lichaam af als je te zwaar wordt en welke als je juist moet aankomen?
Te zwaar:
- CZS: dopamine, y-aminobutyric acid, serotonine, cholecystokinine
- Zenuwstelsel: norepinephrine (bèta-adrenerg effect)
- Vetweefsel: leptine
- Endocrien systeem: epinephrine (bèta-adrenerg effect), estrogens
- Gastro-intestinaal stelsel: glucagon, cholecystokinine, glucose, glucagon-like peptides, bombesin peptides
Te licht:
- CZS: galanine, opioids, groeihormone, somatostatine
- Zenuwstelsel: norepinephrine (alfa-adrenerg effect)
- Endocrien systeem: epinephrine (alfa-adrenerg effect), androgene, glucocorticoïden, insuline, peptide YY, progesteron
- Gastro-intestinaal stelsel: opioids, neurotensine, groeihormoon, somatostatine
Wat gebeurt er met je voedselintake, energieverbruik, thermische effect van eten, schildklier, sympathicus en parasympathicus bij een te hoog of te laag gewicht?
Zie afbeelding!
Waarom werkt het Lipostat regelmechanisme niet bij mensen met obesitas/overgewicht?
Setpoint van het lichaam is verkeerd afgesteld (op een iets te hoog niveau)
–> Hierdoor chronisch een kleine positieve verschuiving in de energieopslag en dus een overmatige opslag van vet
Voor de obesitas stond het setpoint vaak wel goed, maar door langdurig iets te veel te eten zal het setpoint een hoger ‘normaal’ gewicht instellen
Hoe is het energieverbruik verandert bij mensen met overgewicht in rust en bij inspanningen?
Hebben een hoger energieverbruik dan een normaal persoon maar de verdeling tussen basale stofwisseling (bijv. hart werkt harder), lichamelijke activiteit (meer moeite om meer kilo’s te verplaatsen) en thermisch effect voedsel (meer voedsel te verwerken) is gelijk
Wat is verantwoordelijk voor de huidige obesitas-epidemie?
Voeding: anders gaan eten: grotere porties, meer vet en calorierijk voedsel, hoge glycemische index, soft drinks, suiker, fastfood, snack foods, beschikbaarheid tot voedsel en lage kosten van ongezond eten
Lichamelijke activiteit: veel minder beweging: minder fysiek werk, minder sporten op school, minder nodig in dagelijks leven, televisie, internet, etc.
Erfelijk: mensen met erfelijke aanleg om te zwaar te worden –> altijd zo geweest alleen veel erger nu door andere voeding en lichamelijke activiteit (zie afbeelding)
Waarom wil je obesitas behandelen?
- Mortaliteit is erg hoog
- Veel mensen met diabetes
- Een (veel) te hoge bloeddruk
- Ontzettend veel cholesterol, LDL en triglyceriden in het lichaam/bloed
Waar bestaat een ideale therapie voor obesitas uit?
Blijvend je gewicht laag houden, zonder dat dit enige risico’s met zich meebrengt
–> bestaat echter nu niet
Wat zijn criteria voor een succesvolle obesitas therapie?
- Gewicht mag niet hoger worden
- Lichamelijk gewicht met minimaal 5-10% gedaald t.o.v. startgewicht
- Nieuw gewicht moet gehandhaafd blijven
Wat zijn de 4 mogelijkheden om mensen met obesitas te behandelen en wanneer voer je welke uit?
- Dieet therapie
- Fysieke inspanning
- Farmacotherapie (anti-obesitas drugs)
- Bariatrische operatie
Wat zijn de kenmerken van een dieet therapie bij mensen met obesitas?
- In 1 jaar kun je gemiddeld 3-10 kg afvallen
- Er blijkt dat na 5 jaar mensen vaak weer op hun oude gewicht zitten –> dit omdat het setpoint nog steeds te hoog ligt –> dus op lang termijn niet echt succesvol
Wat zijn de kenmerken van een fysieke inspanning therapie bij mensen met obesitas?
- In 1 jaar kun je gemiddeld 4 kg afvallen met regelmatig fysieke activiteit (lopen, joggen) met een dieet
- Lichamelijke activiteit alleen is veel minder effectief dan met dieet
Wat gebeurt er als je in een korte tijd heel erg veel gewicht bent verloren?
Alle mensen komen weer aan, maar niet erg in ‘lean body mass’ maar bijna alleen maar in vetmassa
–> komt niet omdat mensen faalden in hun gewichtsverlies vast te houden, maar omdat hun metabolic rate verlaagd was en deze verlaging aanhield, hierdoor ging het energieverbruik erg omlaag –> het interne setpoint is niet verlaagd en je zult dus meer gaan eten en minder energie verbruiken tot je op je oude gewicht terug bent en pas dan zal je basaalmetabolisme niet meer op een lager pitje staan
Welke soorten farmacologische therapieën zijn er voor mensen met obesitas?
Middelen voor:
- eetlust verminderen
- energieverbruik te verhogen
- vetmetabolisme te verhogen
- minder vetopname uit voedsel
–> veel zijn er niet overgebleven door bijv. bijwerkingen, enige die veel gebruikt worden zijn Orlistat (pancreatic lipase die de vetabsorptie in de darm remt) en Tirzepatide (remmer tegen GLP1 en GIP)
Wat is Orlistat en hoe werkt het?
Medicijn tegen obesitas, pancreatic lipase en remt de vetabsorptie in de darm
Lipase in de darm wordt gebonden, waardoor het niet opgenomen kan worden –> hierdoor gaat 30% van het vet aan de ontlasting verloren
- Gemiddeld per jaar 3 kg in gewicht afnemen (t.o.v. placebo) en ong. 1-2 jaar onder behandeling
- 20% haalt uiteindelijk een lichaamsgewicht reductie van 10%
- Als je het middel stopt gaat het gewicht weer terug naar het oude, je stopt namelijk even de werking van de setpoint, maar verandert deze niet
Wat is bariatric surgery en wat zijn de kenmerken ervan?
Een maagverkleining
- Voor mensen met een BMI > 40 of bij > 35 met potentiële levensbedreigende aandoeningen (slaapapneu, diabetes type 2 en hartziektes)
- 2 manieren:
A: Restrictieve procedure: maag kleiner maken: 10-15 kg gewichtsreductie, minder ingrijpend, op lang termijn toch weer gewichtstoename of her-operaties (20% in 5 jaar)
B: Malabsorptie procedure: maag kleiner maken en zorgen dat de dunne darm voedsel (calorieën, vitaminen, mineralen, etc.) slechter kan opnemen (gastric bypass maken): 30-40 kg gewichtsreductie te bereiken (50-75% van het overgewicht), meest effectieve methode, effect is blijvend –> hierdoor enige behandeling die echt het setpoint verlaagd + na 6 jaar verbetering mortaliteit
Wat zijn bijwerkingen die kunnen ontstaan na een bariatric surgery bij een malabsorptie procedure?
- Bloedingen
- Infecties
- Galstenen
- Gastritis (irritatie maagslijmvlies)
- Overgeven als de maag vol zit
- IJzer of Vit.B12 tekorten
- Calcium tekort en osteoporose
- Hogere kans op hypoglycemie (moeilijk behandelbare vorm)
Wat is het verschil tussen dieëten en bariatric surgery op basis van de volgende aspecten:
- Energie intake
- Eetlust
- Verzadigd gevoel
- Stress
- Ghreline
- Werking galzuren, GLP-1, PYY, CCK en amyline
Zie afbeelding!
Wat is belangrijk bij de behandeling van obesitas?
- Het is erg moeilijk, omdat veel niet effectief is op lang termijn
- Je moet op hele jonge leeftijd al beginnen: goed voeden (dieet) en voldoende fysieke activiteit
- Je moet voorkomen dat mensen obesitas krijgen i.p.v. het behandelen (veel goedkoper)
Wat zijn lipiden en waarom hebben we deze nodig?
Belangrijkste vettige substanties in het bloed, bestaan uit: cholesterol en triglyceriden
Wat is cholesterol en wat zijn de kenmerken ervan o.b.v.:
- Soorten cholesterol
- Functie
- Afkomst en uitscheiding
- Vorming ?
Betekenis: chole (gal), ester (vast), ol (eindigt met OH)
- 2 vormen: vrij cholesterol (beetje wateroplosbaar) en cholesterolester (niet wateroplosbaar)
- Functie: bouwsteen celmembraan, onderdeel van gal, voorloper steroïdhormonen en vitamine D
- Afkomst: lever staat centraal. Krijgt het uit voeding (dierlijke producten, max. 300 mg/dag, 50% geabsorbeerd en 1 g/dag excretie), novo synthese of gesynthetiseerd in extrahepatisch weefsel. Uitscheiding via HDL, VLDL, vrij cholesterol in het gal en conversie naar galzouten/-zuren
- Gemaakt door cholesterolsynthese: uit acetyl-CoA en acetoacetyl-CoA
Wat zijn statines en wat is de belangrijkste bijwerking?
HMG-CoA reductase remmers
- Remmen hiermee belangrijkste stap in de cholesterolsynthese
- Belangrijkste cholesterol verlagende medicijnen
- Compensatie van de lever zal cholesterol uit het bloed opnemen zijn –> hierdoor daling cholesterol in het bloed
Bijwerking: spierpijn (je remt ook zijstappen als ubiquinone/Q10 (nodig in spieren))
Wat zijn lipoproteïnen en waar zijn ze voor?
- Zijn er om cholesterol en triglyceriden te vervoeren, want deze zijn uit zichzelf niet wateroplosbaar
- Buitenkant is wateroplosbaar: fosfolipiden en eiwitten
- Binnenkant is niet wateroplosbaar: hydrofobe kern met cholesterol-esters en triglyceriden
- Lipoproteïnen met teveel cholesterol blijven plakken in vaten en kunnen zo atherosclerose veroorzaken
Welke verschillende soorten lipoproteïnen heb je?
Wisselen in hele grote met heel veel vet tot hele kleine met heel veel cholesterol, hoe meer vet ze bevatten hoe minder denser ze zijn
- Chylomicron: heel veel vetten, bijna geen cholesterol en lage density (licht)
- VLDL: heel veel vetten, beetje cholesterol en erg licht
- LDL: low density lipoproteïn, groter deel cholesterol
- HDL: high density lipoproteïn, bijna alleen maar cholesterol
Wat zijn en wat is de functie van de volgende apolipoproteïnen:
- A-1
- A-II
- B-100
- B-48
- C-I
- C-II
- C-
- E ?
Zie de tabel!
Wat is het exogene pathway van lipiden?
- In de darmen uit voeding cholesterol en triglyceriden opgenomen en chylomicronen gevormd (o.i.v. MTP enzym)
- D.m.v. LPL bij weefsels triglyceriden uit de chylomicronen gehaald (zitten op polysaccharide chains op endotheel en binden aan apolipoproteïnen (bijv. Apo C-II)), chylomicron restant (remnent) gaat naar de lever (vanaf hier endogene pathway)
Wat is het endogene pathway van lipiden?
Start met exogeen pathway tot de lever, vanaf daar:
1. Aanmaak VLDL (vervoert brandstof naar cellen), hiervoor LPL nodig, er ontstaat IDL (tussendeeltje)
2. Uiteindelijk houd je LDL over (cholesterol drager) en dit zal naar extrahepatische cellen gaan voor hormoon-aanmaak, kan blijven plakken in endotheel (atherosclerose) of gaat terug naar de lever
–> brengt dus cholesterol naar cellen
Wat is kenmerkend aan het LDL-Receptor metabolisme en welke invloed heeft PCSK9 hierop?
LDL-receptoren in de lever liggen in een coated pit bij elkaar, hier wordt LDL opgenomen in een vesicle
- Receptor wordt opnieuw gerecycled naar het oppervlak
- Cholesterol vormt een lysosoom en deze wordt verbrandt waarna het cholesterol wordt hergebruikt
PCSK9 is een extraregulier eiwit en als dit in een vesicle zit wordt de LDL receptor ook afgebroken, waardoor je minder LDL receptoren op het oppervlak hebt (hierdoor meer LDL in het bloed –> meer kans op atherosclerose en HVZ)
Wat zijn de kenmerken van de LDL receptor?
- Zit deels binnen en deels buiten het membraan
- Bestaat uit 18 axonen
- Oude geconserveerde receptor (96% gelijk aan kikkers)
- Bij een foutje in de receptor zal hij helemaal niet gemaakt worden, minder/langzamer of niet goed functioneren –> hierdoor meer LDL in het bloed en meer kans op ziektes
Wat is familiaire hypercholesterolaemie (FH)?
Bij 1 op 250 mensen, ze hebben een mutatie in hun LDL receptor waardoor er meer LDL in het bloed zit
- Vaak ontdekt bij een hartinfarct die vaak jong plaatsvinden (50% mannen voor 50 jaar, 30% vrouwen voor 60 jaar)
- Mogelijke symptomen: witte ring rond de iris (arcus lipoides/senilis), cholesterolneerslag op pezen (Achilles en handen), cholesterolafzettingen bij bijv. ogen (Xanthelasma)
- Normaal cholesterol van 5, bij 1 mutatie naar 10 en als LDL receptoren helemaal niet werken dan 20
- Als je er vroeg bij bent is het prima onder controle te houden
Wat is HDL en hoe verloopt het pathway?
High Density Lipoproteïn (soms goede cholesterol genoemd). Haalt cholesterol uit cellen.
1. Aanmaak in de lever en darm als een plat deeltje (geen cholesterol) uitgescheiden (via ABCA1)
2. Verzameld met de tijd cholesterol en wordt een rond deeltje ‘small HDL’
3. Kan uit plaques cholesterol halen (d.m.v. LCAT) en wordt zo nog groter; ‘large HDL’
4. Soms uitwisseling met LDL; HDL kan cholesterol aan LDL geven en ontvangt in ruil hiervoor triglyceriden (o.i.v. CETP)
5. HDL (via SR-B1) en LDL (via LDL-R) kunnen beide weer door de lever worden opgenomen (soms verdwijnt LDL ook naar organen of in plaques
–> laag HDL is slecht (niet genoeg cholesterol opname), maar hoog HDL ook (schijnbaar niet goed werkzaam) en dus is het moeilijk om de functie te meten
Waar gaat farmacokinetiek over en wat is het verschil met farmacodynamiek?
Farmacokinetiek: wat het lichaam met het geneesmiddel doet en dus de lotgevallen van het geneesmiddel: Absorptie, Distributie, Metabolisme en Eliminatie (ADME)
Farmacodynamiek: effecten die geneesmiddelen op het lichaam hebben
Wat is de biologische beschikbaarheid van een medicijn?
Fractie van de toegediende dosis die de systemische circulatie intact bereikt, een groot deel wordt namelijk weggevangen door:
1. Vernietiging in maag-darm kanaal door lokaal aanwezige enzymen
2. Een deel wordt niet geabsorbeerd in het maag-darm kanaal en verlaat het lichaam (geïoniseerde verbindingen gaan lastig door membranen)
3. Vernietiging door enzymen in de darmwand
4. Vernietiging door enzymen in de lever (first pass effect)
Hoe kun je de biologische beschikbaarheid (bioavailability) berekenen?
Altijd een getal tussen de 0-100%
- Intraveneuze toediening is altijd 100%, dus de opp. onder de grafiek hiervan (AUC (area under the curve)) is gelijk aan 100%
- Hoe de pil eruit ziet, moment van inname en hoe makkelijk deze uiteen valt in het lichaam speelt ook mee, dus tussen dezelfde pillen van verschillende fabrikanten zitten verschillen
M.b.v. de formule: biologische beschikbaarheid = 100 x AUC_oraal / AUC_intraveneus kun je berekenen welk deel van de orale inname ook echt in de systemische circulatie komt
Wat kun je met de Henderson Hasselbalch vergelijking aantonen?
pH bepaald of een zuur zich in de geïoniseerde vorm of niet-geïoniseerde (passeert membranen) bevindt en met de vergelijking dus bepalen in welke toestand de stof zich bevindt
- Uitkomst is een verhouding van hoeveel de ene vorm t.o.v. de andere vorm aanwezig is bij die pH
- Opname ook afhankelijk van vetoplosbaarheid en molecuulgrootte
Wat zijn de kenmerken van het cytochroom P450 enzymsysteem?
Oxiderende enzymen
- 30-40 verschillende soorten in het lichaam
- Genetische variatie in de activiteit van deze enzymen –> beïnvloed o.a. afbraak van bepaalde geneesmiddelen
- Van te voren kun je genotypering doen (wel heel erg duur!) en kijken of mensen bepaalde medicijnen snel afbreken, dan kun je gelijk al een hogere dosis starten
- Doseringsaanpassingen wordt nog moeilijker als mensen verschillende medicijnen slikken (weinig geld voor onderzoek beschikbaar)
- Naast verschillen kunnen ook de concentraties (expressies) ervan variëren
- Zie in afbeelding (niet onthouden verder!) dat verschillende typen bepaalde medicijnen snel afbreken
- Bijv. Losartan (bloeddrukverlagend middel) wordt door CYP3A4 afgebroken, het innemen van rifampicine stimuleert CYP3A4 afbraak en dus bij combinatiegebruik zal je bloeddruk hoog blijven
Wat is de enterohepatische kringloop?
In de lever worden stoffen (o.a. galzouten) afgegeven die naar het maagdarmkanaal gaan voor de vertering –> later in de darm worden deze weer opgenomen en komen ze via de poortader weer terug in de lever terecht (kringloop)
- Sommige medicijnen (o.a. digoxine) kunnen aan galzouten binden –> hierdoor opname in lever, opnieuw afgifte en daarna weer opnieuw opname –> opnieuw werking van het medicijn (grote kans op complicaties bij hoge dosissen)
Welke 2 ordes van kinetiek heb je?
- 0de orde kinetiek/afbraak: afbraak van een vaste hoeveelheid per tijdseenheid, er kan geen halfwaardetijd (t_1/2) berekend worden, er wordt snel een maximum bereikt (bijv. bij alcohol) door maximale afbraak per tijdseenheid
- 1e orde kinetiek/afbraak: afbraak van een vast percentage per tijdseenheid, wel een t_1/2, bij de meeste geneesmiddelen, veel enzymen aanwezig dus vindt meer plaats bij hogere dosering
Hoe kun je van een 1e orde kinetiek grafiek toch een rechte lijn maken door de halfwaardetijd weer te geven?
D.m.v. het in een logaritmische grafiek te zetten, omschrijven m.b.v. de volgende formules:
C_t = C_0 * e^-kt
–> C_t = -kt + ln (C_0) (dus y = ax + b) en er geldt dat na 1x t_1/2 dat C_t = 0,5 C_0
–> 0,5 C_0 = C_0 * e^-k*t_1/2
–> t_1/2 = ln (2/k)
Hierdoor maak je de halfwaardetijd van een medicijn zichtbaar (deze is constant en onafhankelijk van de concentratie)
Wat is het twee compartimenten model en uit welke twee onderdelen bestaat dit?
Als een medicijn niet alleen maar wordt toegediend en hierna bijv. in het bloed verdwijnt (eliminatie), maar het ook kan distribueren naar andere weefsels (bijv. vet) –> hierdoor kan het op 2 manieren uit het bloed verdwijnen
–> Deze twee verdwijningsprocessen zijn beide weer te geven in een logaritmische grafiek en als je ze hierna optelt heb je de grafiek van distributie en eliminatie (twee compartimenten model) –> dit is een gebogen kromme
- Distributie gaat vaak veel sneller dan eliminatie, hierdoor is het in het begin een kromme (optel som) en als de distributie klaar is zul je op de logaritmische schaal alleen nog maar de eliminatie zien (weer een rechte lijn) en hiermee is ook terug te berekenen welk deel distributie is en welk deel eliminatie bij een gegeven grafiek
Wat ontstaat er bij herhaalde onderhoudsdosis van een oraal medicijn na een lange tijd en wat doe je bij een oplaad dosis?
Bij een herhale toedieningsdosis wordt een steady state bereikt –> niveau dat het middel effect heeft met de minste bijwerkingen, de dosis begint laag en wordt opgebouwd tot dit level wordt bereikt en dan hier op gehouden
Bij acute noodsituatie kun je niet wachten op een steady state –> hierdoor geef je in 1x een hele grote oplaaddosis en ga je vanaf daar normaal doseren
Hoe kun je de steady-state concentratie berekenen?
Met de formule in de afbeelding met de volgende eenheden:
- D = dosis
- t_t/2 = halfwaardetijd van de stof
- t (tau) = doseringsinterval –> bij 1x per dag is de piek en dal variatie erg groot dus is een infuus dat continue doseert veel idealer omdat het middel niet van werkzaam naar niet-werkzaam schommelt (zie afbeelding)
- V_d = verdelingsvolume
–> met deze kennis sturen in doseringen (bijv. in intervallen of de dosis)
Wat is en hoe bereken je de klaring?
Klaring = aantal mL (of L) bloed dat per tijdseenheid volledig van het geneesmiddel wordt ontdaan, dit gebeurt door de nieren en lever
Berekenen met: Klaring = Q * (C_in - C_out) / C_in
- Q = flow in de lever, percentage van de cardiac output
- C_in = inkomende concentratie in lever/nier
- C_out = uit de lever/nier komende concentratie
Zie afbeelding voor een voorbeeld!
