GELFI - Parte 5 Flashcards
Cosa sono la FARMACOGENETICA e la FARMACOGENOMICA e quali sono le loro differenze?
1) FARMACOGENETICA:
–> Studia i GENI di cui è noto il RUOLO nel METABOLISMO dei FARMACI, e come le differenze genetiche INFLUENZINO la RISPOSTA FARMACOLOGICA dell’individuo
–> Background genetico e POLIMORFISMI dei singoli geni coinvolti
2) FARMACOGENOMICA:
–> Osserva le DIFFERENZE FENOTIPICHE tra i pazienti e le COLLEGA alle differenze GENOTIPICHE, utile per lo studio di nuovi farmaci o TERAPIE PERSONALIZZATE
Quali sono i PRINCIPALI TARGET del farmaco studiati in farmacogenetica e farmacogenomica?
I PRINCIPALI TARGET del farmaco studiati sono:
1) GENI codificanti per proteine coinvolte nell’ASSORBIMENTO, METABOLISMO, DISTRIBUZIONE ed ESCREZIONE del farmaco (i.e. enzimi e trasportatori)
2) GENI codificanti per il BERSAGLIO terapeutico primario, come recettori e/o enzimi
3) ALTRI GENI –> come quelli che regolano le risposte immunitarie (HLA)
Lo studio di questi geni PERMETTE DI:
- Identificare il GIUSTO DOSAGGIO del farmaco per massimizzarne la risposta
- Distinguere pazienti GENETICAMENTE NON RESPONSIVI o quelli IPER-RESPONSIVI
- RIDURRE gli EFFETTI COLLATERALE talora fatali indotti dal farmaco
Quali sono i FATTORI che INFLUENZANO la RISPOSTA ai farmaci?
I principali FATTOROI che INFLUENZANO la RISPOSTA ai farmaci sono:
1) COMPLIANCE –> quanto il paziente segue correttamente le prescrizioni mediche
2) DIAGNOSI
3) INTERAZIONI con altri farmaci
4) DOSI –> dovrebbero essere modulate in modo più specifico
5) DIFFERENZE GENETICHE:
- Metabolismo del farmaco (farmacocinetica)
- Sensibilità (farmacodinamica)
Le VARIAZIONI GENETICHE possono essere:
- MONOGENICHE –> variazione allelica in un singolo gene
- POLIGENICHE –> variazione allelica in 2+ geni
- POLIMORFICHE –> POLIMORFISMI = variazioni alleliche con frequenza superiore all’1%
Come influiscono i POLIMORFISMI genetici sulla farmacocinetica e farmacodinamica?
I POLIMORFISMI genetici influiscono sulla farmacocinetica e farmacodinamica nel seguente modo:
1) FARMACOCINETICA:
- Induce VARIAZIONE QUANTITATIVA di assorbimento, distribuzione e metabolismo dei farmaci
–> Riguarda: TRASPORTATORI, legame plasma-proteine, metabolismo
2) FARMACODINAMICA:
- Induce una VARIAZIONE degli EFFETTI biochimici e fisiologici sul meccanismo d’azione del farmaco
–> Coinvolge: RECETTORI, canali ionici, ENZIMI, risposta immunitaria
Cosa è il POLIMORFISMO HLA e come influenza la reazione all’ABACAVIR?
Il POLIMORFISMO HLA influenza la reazione all’ABACAVIRnel seguente modo:
–> L’ABACAVIR è un farmaco ANTIRETROVIRALE per il trattamento dell’HIV
- il 5% dei pazienti sviluppa IPERSENSIBILITA’ (HSR) al farmaco, e soprattutto per chi ha il POLIMORFISMO sul cromosoma 6 HLA-B*5701 (es. soggetti caucasici ed ispanici)
- Anche le regioni HLA-DR7 e HLA-DQ32 a rischio
MECCANISMO d’AZIONE:
1) Il FARMACO si lega direttamente al SITO RECETTORIALE delle molecole HLA
2) Dopo PROCESSAMENTO, si innesca l’ATTIVAZIONE dei linfociti T CITOTOSSICI
3) Si produce INF-GAMMA e LIGANDI FAS che aumentano l’APOPTOSI
Come influisce il polimorfismo HLA sulla reazione alla CARBAMAZEPINA?
Il polimorfismo HLA influisce sulla reazione alla CARBAMAZEPINA nel seguente modo:
–> La carbamazepina è un ANTICONVULSIVANTE usato nel trattamento dell’EPILESSIA, nevralgie del trigemino e disordini maniaco-depressivi
–> Può provocare reazioni avverse DERMATOLOGICHE, incluse la SINDROME di STEVENS-JOHNSON (SJS) e la sindrome di LYELL (TEN)
L’INCIDENZA di queste REAZIONI è:
- BASSA nella popolazione CAUCASICA (1-6 ogni 10.000)
- 10X più alta nella popolazione ASIATICA
NB: il polimorfismo HLA-B*1502 è presente nel 98,3% dei pazienti trattati con reazioni avverse
IPOTESI del MECCANISMO:
- La molecola HLA-B*1502 è funzionalmente COINVOLTA nella RISPOSTA CD8-MEDIATA
- Presenta, per affinità di legame, EPITOPI TOSSICI del farmaco
- Attiva la cascata citolitica
Come influisce il POLIMORFISMO del gene IRS-1 sul DIABETE di TIPO 2 e sulla risposta ai farmaci?
Il POLIMORFISMO del gene IRS-1 influisce sul DIABETE di TIPO 2 e sulla risposta ai farmaci nel seguente modo:
- Il polimorfismo Gly972Arg nel GENE IRS1 sostituisce una glicina con un’arginina, è più FREQUENTE nei pazienti DIABETICI e contribuisce al fenotipo di INSULINO-RESISTENZA
A livello MOLECOLARE:
- Il polimorfismo ALTERA il LEGAME tra il SUBSTRATO IRS1 e MOLECOLE che MEDIANO l’effetto finale dell’INSULINA
- Questo può influenzare l’EFFICACIA dei farmaci che mirano a STIMOLARE la SECREZIONE di insulina o AUMENTARE la SENSIBILITA’ all’insulina
Quali sono le principali ISOFORME del CITOCROMO P450 (CYP) coinvolte nel metabolismo dei farmaci e come INFLUENZANO la RISPOSTA ai farmaci?
Le principali ISOFORME del Citocromo P450 (CYP) coinvolte nel metabolismo dei farmaci sono:
- CYP 2C9
- CYP 2C19
- CYP 2D6
- CYP 3A4
Queste isoforme INFLUENZANO la RISPOSTA ai farmaci nel seguente modo:
1) CATALIZZANO le REAZIONI METABOLICHE di FASE 1 degli xenobiotici e di molti composti endogeni
2) può VARIARE notevolmente la CAPACITA’ ENZIMATICA –> influenza l’efficacia e la tossicità dei farmaci
NB: La GENOTIPIZZAZIONE dei pazienti può dare risposte importanti sulla risposta del singolo individuo ad un farmaco specifico
Come influisce il CYP2C9 sul metabolismo della WARFARINA e quali sono le implicazioni cliniche?
Il CYP2C9 influisce sul metabolismo dell’anticoagulante WARFARINA nel seguente modo:
- l’enzima CYP2C9 CATALIZZA l’OSSIDAZIONE dell’S-enantiomero della Warfarina con formazione di METABOLITI INATTIVI
–> L’inibizione di questa isoforma può portare a CONSEGUENZE CLINICHE importanti come un aumento del PT (tempo di protrombina), perchè INATTIVA MENO la warfarina!
- cioè a un aumento dell’effetto anticoagulante, con aumento del RISCHIO di SANGUINAMENTO
NB: si potrebbe dovere aggiustare il dosaggio nei pazienti con polimorfismo CYP2C9, coinvolto tra l’altro anche nel metabolismo di numerosi FANS (come diclofenac, ibuprofene, acido mefenamico, piroxicam e tenoxicam)
Come influisce il CYP2D6 sul metabolismo dei farmaci e quali sono le implicazioni cliniche dei suoi polimorfismi?
Il CYP2D6 influisce sul metabolismo dei farmaci nel seguente modo:
–> uno dei più importanti enzimi coinvolti nel meccanismo OSSIDATIVO di:
- Antidepressivi triciclici
- Neurolettici
- Antiaritmici
- Betabloccanti
- Antitosse
Ne ALTERA i TEMPI di metabolizzazione, con conseguenti IMPLICAZIONI CLINICHE. Avremo quindi:
1) Metabolizzanti LENTI (es. caucasici)
2) Metabolizzanti RAPIDI (es. asiatici)
NB: in presenza di polimorfismi, è necessario ADATTARE il DOSAGGIO dei farmaci alla capacità metabolica del singolo
–> specialmente importante per farmaci con un INDICE TERAPEUTICO RISTRETTO, come ANTIDEPRESSIVI o ANTIPSICOTICI, che possono diventare TOSSICI rapidamente se si accumulano nell’organismo
Qual è il ruolo del CYP3A4 nel metabolismo dei farmaci e quali sono le sue caratteristiche principali?
Il CYP3A4 ha un ruolo cruciale nel metabolismo dei farmaci:
- è l’ISOFORMA più ABBONDANTE del CYP450 a livello epatico (30%), ed è espresso sia a livello dell’INTESTINO che del FEGATO
- metabolizza circa il 50% dei FARMACI utilizzati, nonchè ORMONI ENDOGENI come il cortisolo, testosterone e desametasone
CARATTERISTICHE principali:
- ALTA VARIABILITA’ inter-individuale, ma con POCHI POLIMORFISMI SIGNIFICATIVI
- Alcuni farmaci come antimicotici, ANTIBIOTICI macrolidici, cimetidina sono INIBITORI di questo enzima
- Antiepilettici, BARBITURICI e glucocorticoidi sono invece degli INDUTTORI
Quali sono i principali metodi di DIAGNOSI delle MALATTIE GENETICHE?
La DIAGNOSI delle MALATTIE GENETICHE si basa sulla valutazione clinica completata con indagini di laboratorio che includono:
1) Indagini BIOCHIMICHE:
–> ATTIVITA’ di ENZIMI che sono iper-espressi/soppressi/alterati da MUTAZIONI dei loro geni
2) Indagini CITOGENETICHE
–> Utilizzate ad esempio nell’AMNIOCENTESI per l’identificazione di ANOMALIE CROMOSOMICHE
3) Analisi MOLECOLARI:
–> IDENTIFICAZIONE DIRETTA di MUTAZIONI genetiche
Cosa sono i TEST GENETICI e come vengono classificati?
I TEST GENETICI sono analisi a scopo clinico di
- DNA, RNA, cromosomi, proteine, metaboliti e altri prodotti genici
–> per EVIDENZIARE GENOTIPI, MUTAZIONI, CARIOTIPI correlati con PATOLOGIE EREDITABILI
Vengono CLASSIFICATI in:
1) TEST DIAGNOSTICI:
–> per diagnosi o confermare un sospetto clinico (es. sindrome di Down, fibrosi cistica); Possono fornire una valutazione PROGNOSTICA correlando genotipo-fenotipo
2) TEST PRE-CLINICI
–> per FAMIGLIARI di PAZIENTI AFFETTI da malattie ad ESORDIO TARDIVO (es. corea di Huntington, emocromatosi)
3) TEST per valutare la SUSCETTIBILITÀ GENETICA
–> GENOTIPI che comportano un AUMENTATO RISCHIO (es. deficit di G6PD, malattie multigeniche)
4) TEST per IDENTIFICAZIONE degli ETEROZIGOTI
–> per malattie AUTOSOMICHE RECESSIVE particolarmente FREQUENTI (es. fibrosi cistica, fenilchetonuria)
Quali sono le principali considerazioni per il CONTROLLO QUALITA’ e la VALIDAZIONE dei test genetici?
Le principali considerazioni per il CONTROLLO QUALITA’ e la VALIDAZIONE dei test genetici includono:
1) CONTROLLO di QUALITA’ (CQ)
- Fase PRE-ANALITICA –> include informazione, raccolta dei campioni, consenso informato
- Fase ANALITICA –> tutti i procedimenti di analisi
- Fase POST-ANALITICA –> modulistica, interpretazione dei risultati
NB: I lab. devono partecipare ad almeno un programma di CONTROLLO ESTERNO di qualità per ogni categoria di analisi effettuata
2) VALIDAZIONE dei test:
- Stabilire la RIPRODUCIBILITA’
- Utilizzo di CONTROLLI positivi, negativi e di amplificazione per ogni fase lavorativa
- Stabilire il VALORE PREDITTIVO del test
- Per malattie con prevalenza >1:10.00., la VALIDITA’ deve essere documentata in almeno 10 probandi positivi PRIMA di OFFRIRE il TEST
3) VALIDAZIONE ANALITICA:
- Definita come la CAPACITA’ di IDENTIFICARE una MUTAZIONE di interesse clinico
- Include la valutazione della SENSIBILITA’ e SPECIFICITA’ analitica
4) VALIDITA’ CLINICA
–> Determinata da SPECIFICITA’, SENSIBILITA’ e VALORE PREDITTIVO POSITIVO
- Deve essere valutata in base ad osservazioni raccolte attraverso appositi PROTOCOLLI di RICERCA
Quali sono le principali CONSIDERAZIONI ETICHE e LEGALI riguardanti i TEST GENETICI?
Le principali CONSIDERAZIONI ETICHE e LEGALI riguardanti i TEST GENETICI includono:
1) CONSENSO INFORMATO
–> Il trattamento è ammesso solo dopo aver acquisito il consenso SCRITTO dell’interessato, ed è SEMPRE REVOCABILE
Il paziente deve essere INFORMATO sugli SCOPI, RISULTATI ATTESI, diritti e periodo di CONSERVAZIONE dei dati e dei campioni biologici
2) PRIVACY e CONFIDENZIALITA’:
–> I CAMPIONI devono essere identificati con una CODIFICA UNIVOCA ; Nome e cognome devono essere riportati in appositi REGISTRI, ma il campione deve essere identificato con un numero e/o una sigla
3) ARCHIVIAZIONE:
–> I laboratori possono trattenere i campioni per miglioramenti tecnologici, conferma diagnostica, controlli di qualità, scopi didattici, previa ANONIMIZZAZIONE dei campioni archiviati
4) COMUNICAZIONE dei RISULTATI:
–> I referti devono includere INTERPRETAZIONE dei risultati, commenti, RACCOMANDAZIONI per test successivi e/o consulenze genetiche
NB: deve essere riportato il nome del Responsabile del Laboratorio e il modo per contattarlo velocemente in caso di positività ai test
