DOLCI - 8) Neoplasie Maligne Flashcards
Cosa si intende per MARCATORE TUMORALE e quali sono le sue caratteristiche principali?
Un MARCATORE TUMORALE è un segnale biologico misurabile nei liquidi corporei associato alla presenza di una NEOPLASIA
- NON ha SPECIFICITA’ ASSOLUTA per il tumore
- Da INFO che dipendono da altre variabili
–> NON ESISTE un MARCATORE TUMORALE IDEALE, sono influenzati sempre da condizioni NON NEOPLASTICHE
Di conseguenza sono utili solo per il MONITORAGGIO
Quali sono le CARATTERISTICHE IDEALI di un MARCATORE TUMORALE?
Le CARATTERISTICHE IDEALI di un MARCATORE (TUMORALE ma non solo) includono:
1) ALTA SENSIBILITA’
- RILASCIO RAPIDO per diagnosi PRECOCE
- LUNGA PERMANENZA nel sangue per diagnosi TARDIVA
2) ALTA SPECIFICITA’
- PRODUZIONE ESCLUSIVA da parte del tessuto in proliferazione (ASSENTE nel tessuto non considerato)
- NON RILEVABILE rilevabile nel sangue in soggetti che non presentano quel tipo di danno
3) CARATTERISTICHE ANALITICHE:
- RAPIDO tempo di analisi (TAT)
- RIDOTTO BIAS = precisione e veridicità
4) CARATTERISTICHE CLINICHE:
- Capacità di influenzare la TERAPIA
- Capacità di MIGLIORARE la GUARIGIONE del paziente
Quali sono le principali APPLLICAZIONI TEORICHE dei MARCATORI TUMORALI?
Le principali APPLICAZIONI TEORICHE dei marcatori tumorali includono:
1) SCREENING
- Rilevazione della presenza del tumore in una popolazione non selezionata / in gruppi ad alto rischio
2) DIAGNOSI di TUMORE PRIMITIVO
- Diagnosi differenziale tumore / malattia benigna in pazienti con segni o sintomi
3) IDENTIFICAZIONE di SEDE PRIMITIVA
- In base ai biomarcatori specifici di organo, tessuto e di determinati tipi cellulari, es. per METASTASI di ORIGINE IGNOTA
4) BILANCIO di base di NEOPLASIA NOTA
- Estensione / dimensione (stadiazione)
- Prognosi
- Valori basali prima della terapia
5) MONITORAGGIO:
- Risposta alla terapia
- Radicalità di asportazione chirurgica
- Recidive o metastasi
Come vengono utilizzati i marcatori tumorali nella PRATICA CLINICA e quali sono i loro LIMITI?
Nella PRATICA CLINICA, l’impiego dei marcatori tumorali è LIMITATO rispetto alle applicazioni teoriche:
1) Uso FREQUENTE:
- Risposta alla terapia
- FOLLOW-UP –> Rilevamento precoce delle recidive
2) Uso LIMITATO (non proprio assente ma poco)
- per DIAGNOSI e PROGNOSI
3) Uso MOLTO LIMITATO
- STAGING
4) NON USATO per:
- SCREENING, con l’eccezione del SANGUE OCCULTO nelle feci per il carcinoma colon-retto) e PSA
LIMITI:
- SPECIFICITA’ TROPPO BASSA per lo SCREENING in popolazione generale (teorema di BAYES) –>
RISCHIO SOVRADIAGNOSI (falsi positivi) - ALTA VARIABILITA’ in base al metodo usato
Quali sono le principali INSIDIE ANALITICHE dei metodi IMMUNOMETRICI per i marcatori tumorali?
Le principali INSIDIE ANALITICHE dei METODI IMMUNOMETRICI includono:
1) INTERFERENZA da AUTOANTICORPI:
- Es. ANTI-TIREOGLOBULINA possono interferire con la misurazione della Tg
–> SOVRA o SOTTOSTIMA a seconda del metodo
2) INTERFERENZA da ANTICORPI ETEROFILI (HAMA):
–> anticorpi umani che reagiscono contro quelli MURINI usati nei saggi = FALSI POSITIVI e NEGATIVI
3) EFFETTO GANCIO (hook effect):
- ALTE CONCENTRAZIONI di ANTIGENE possono fare CALARE il SEGNALE e dare falsi valori bassi
4) INTERFERENZA da BIOTINA:
- Può interferire con i metodi che utilizzano il sistema AVIDINA-BIOTINA per amplificare il segnale –> FALSI POSITIVI o NEGATIVI
5) VARIABILITA’ fra METODI
- Se usano ANTICORPI DIVERSI possono risconoscere EPITOPI DIVERSI e quindi non essere paragonabili fra loro
Cosa si intende per STANDARDIZZAZIONE dei marcatori tumorali e perché è importante?
La STANDARDIZZAZIONE dei marcatori tumorali è cruciale per garantire la comparabilità dei risultati tra diversi laboratori e metodi.
1) DEFINIZIONE del MISURANDO
–> Identificazione precisa della molecola o forma molecolare che si sta misurando (Es. PSA totale vs PSA libero)
2) CALIBRATORI
–> usare quelli internazionali (Es. nuovo calibratore per il PSA che meglio rappresenta le forme CCIRCOLANTI in vivo -NB: è cambiato il valore normale!)
3) IMPATTO CLINICO:
- Una scarsa standardizzazione può portare a DIAGNOSI ERRATE dei pazienti, alterate decisioni terapeutiche e follow-up dei pazienti
Quali sono i principali MARCATORI TUMORALI SPECIFICI per organo o tipo cellulare?
I principali MARCATORI TUMORALI SPECIFICI includono:
1) SPECIFICI per ORGANO:
- PSA (Antigene Prostatico Specifico)
- TIREOGLOBULINA –> Tiroide
2) SPECIFICI per TIPO CELLULARI:
- hCG (Gonadotropina Corionica Umana) –> per il sinciziotrofoblasto
- CALCITONINA –> cellule C parafollicolari della tiroide
- NSE (Enolasi Neurospecifica) –> tumori neuroendocrini e microcitoma polmonare
- CROMOGRANINA A (CgA) –> per neoplasie neuroendocrine
3) SPECIFICI per TESSUTO (istologia)
- SCC-ag (Antigene del Carcinoma Squamoso) –> per carcinomi squamosi
- CEA (Antigene Carcino-Embrionario) –> per adenocarcinomi
Come vengono utilizzati i marcatori tumorali nel MONITORAGGIO della malattia e quali sono i CRITERI interpretativi?
L’utilizzo dei marcatori tumorali nel MONITORAGGIO della malattia si basa su:
1) VALUTAZIONE LONGITUDINALE
–> confronto i valori nel tempo (DIFFERENZA CRITICA = Reference Change Value), con variazioni minime clinicamente significative
- Necessario un CAMPIONE BASALE prima di qualsiasi intervento diagnostico o terapeutico –> MINIMO 2 determinazioni a distanza di 1 SETTIMANA
- Monitoraggio seriato durante e dopo il trattamento
2) APPLICAZIONI:
- Valutazione della risposta alla terapia
- Identificazione precoce di recidive
- Monitoraggio della progressione della malattia
3) LIMITI:
- NON PER TUTTI i tumori ci sono marcatori misurabili
- FLUTTUAZIONI NON LEGATE alla progressione del tumore
Cosa si intende per “LIVELLO DECISIONALE” di un marcatore tumorale e come viene stabilito?
Il LIVELLO DECISIONALE di un marcatore tumorale è il valore soglia utilizzato per discriminare tra risultati normali e patologici
–> viene STABILITO spesso sul 95° o 99° percentile della distribuzione in una popolazione di riferimento sana, e AGGIUSTATO con STUDI CLINICI
ESEMPI:
- PSA: livello decisionale di 4 ng/mL per lo SCREENING del cancro alla prostata
- CA 125: > 35 U/mL suggestivo di CARCINOMA OVARICO in contesto clinico appropriato
Quali sono le principali LIMITAZIONI dell’uso dei marcatori tumorali nello SCREENING di popolazione?
Le principali LIMITAZIONI dell’uso dei marcatori tumorali nello SCREENING di popolazione includono:
1) BASSA SPECIFICITA’
- Possono essere elevati in condizioni benigne o infiammatorie
- Alto tasso di FALSI POSITIVI positivi in popolazione generale asintomatica
–> TEOREMA di BAYES =
in una popolazione a BASSA PREVALENZA di malattia, il VALORE PREDITTIVO POSITIVO di un test è BASSO
ESEMPIO:
–> popolazione di 100.000 persone con 40 casi attesi di tumore, un test con sensibilità 85% e specificità 90% darebbe:
- 34 veri positivi
- 9996 falsi positivi
= VALORE PREDITTIVO POSITIVO di solo 0,003 –> Rischio di SOVRADIAGNOSI, con possibili test invasivi non necessari e stress psicologico
ECCEZIONI che sono COSTO-EFFICACI:
- Screening del cancro colon-rettale con test del sangue occulto nelle feci (FOB)
Come vengono utilizzati i marcatori tumorali nell’IDENTIFICAZIONI della SEDE PRIMITIVA di una METASTASI?
I marcatori tumorali possono essere utili nell’IDENTIFICAZIONE della SEDE PRIMITIVA di una metastasi nei seguenti modi:
1) SPECIFICI per ORGANO
–> PSA, Tireoglobulina
2) SPCIFICI per TIPO CELLULARE
- hCG
- Calcitonina (carcinoma midollare della tiroide)
- NSE (microcitoma polmonare o altre neoplasie neuroendocrine)
- Cromogranina A (CgA) –> neoplasie neuroendocrine
APPROCCIO:
–> si utilizza un PANNELLO di MARCATORI per aumentare la probabilità di identificazione e si interpreta assieme all’ESAME ISTOLOGICO
–> Considerare sempre possibili elevazioni NON docute a tumore
Quali sono le principali CONSIDERAZIONI PRE-ANALITICHE e ANALITICHE nella misurazione dei marcatori tumorali?
Le principali CONSIDERAZIONI PRE-ANALITICHE e ANALITICHE nella misurazione dei marcatori tumorali includono:
1) PRE-ANALITICHE:
- TIMING del PRELIEVO –> PRIMA di qualsiasi intervento diagnostico o terapeutico
- STATO del PAZIENTE –> (es. funzionalità renale, epatica)
- TIPO di CAMPIONE –> Siero o Plasma
- STABILITA’ –> adeguata conservazione / trasporto
2) ANALITICHE;
- METODO di misurazione validato e standardizzato
- CALIBRAZIONE –> tracciabili a standard internazionali quando disponibili
- CONTROLLI di QUALITA’ interni ed esterni
- INTERFERENZE –> es. anticorpi eterofili, effetto gancio, biotina
3) INTERPRETAZIONE:
–> considerare la variabilità intra-individuale del marcatore, dei metodi, e usare la DIFFERENZA CRITICA
4) REPORTING
- Riportare sempre l’unità di misura standardizzata
- Livelli decisionali appropriati
- Commenti interpretativi
Cosa si intende per “EFFETTO GANCIO” (hook effect) nella misurazione dei marcatori tumorali e come può essere prevenuto o identificato?
L’EFFETTO GANCIO (hook effect) nella misurazione dei marcatori tumorali:
–> Fenomeno che si verifica in SAGGI IMMUNOMETRICI quando CONCENTRAZIONI molto ELEVATE di ANALITA causano una CADUTA PARADOSSALE del SEGNALEs misurato = risultati FALSAMENTE BASSI
- es. in caso di malattia avanzata mi ritrovo con valori bassi sospetti che farebbero SOTTOSTIMARE LA GRAVITà della malattia
CAUSA
–> SATURA sia gli anticorpi di cattura che quelli di rilevazione, formando IMMUNOCOMPLESSI INCOMPLETI che non generano segnale
PREVENZIONE:
- protocolli di DILUIZIONE SERIALE per campioni sospetti –> AUMENTO PARADOSSALE
- Implementazione di SAGGI a 2 STEP che SEPARANO la FASE di LEGAME dell’antigene dalla FASE di RILEVAZIONE
–> Sistemi AUTOMATIZZATI che possono RILEVARE l’EFFETTO GANCIO
- Conffronto con ALTRI MARCATORI o metodi
Quali sono le principali CONSIDERAZIONE nell’uso dei marcatori tumorali per il MONITORAGGIO della terapia e la RILEVAZIONE PRECOCE delle RECIDIVE?
Le principali CONODERAZIONI nell’uso dei marcatori tumorali per il MONITORAGGIO della terapia e la RILEVAZIONE PRECOCE delle RECIDIVE includono:
1) SCELTA del MARCATORE:
–> scegli più appropriato in base al tipo di tumore e alla sua sensibilità/specificità, oppure MULTIPLI
2) VALORE BASALE
–> da ottenere un valore basale AFFIDABILE pre-trattamento (idealmente la media di MINIMO 2)
3) FREQUENZA delle MISURAZIONI:
–> Stabilire un programma appropriato in base al tipo di tumore e al trattamento, più FREQUENTI durante il TRATTAMENTO e nelle FASI INIZIALI del FOLLOW-UP
4) INTERPETAZIONE:
- usare la DIFFERENZA CRITICA
- Considerare la CINETICA del marcatore (tempo di dimezzamento, velocità di incremento)
- interpewtare assieme a IMAGING e/o ISTOLOGICO
LIMITI:
- NON SEMPRE la RECIDIVA fa alzare i livelli
- Possibili FALSI POSITIVI dovuti a condizioni benigne o terapie concomitanti
- Spiegare ai pazienti i limiti dei marker
Quali sono le principali SFIDE nella STANDARDIZZAZIONE dei MARCATORI TUMORALI e come possono essere affrontate?
Le principali SFIDE nella STANDARDIZZAZIONE dei MARCATORI TUMORALI e le possibili soluzioni includono:
1) ETEROGENEITA’ MOLECOLARE
- Molti marcatori tumorali esistono in multiple FORME MOLECOLARI –> dovremo sviluppare metodi che riconoscono solo le forme clinicamente rilevanti
2) VARIABILITA’ fra METODI
- Diversi metodi commerciali possono dare RISULTATO DIVERSI per lo stesso marcatore –> usare MATERIALI di RIFERIMENTO (es. calibratori) internazionali e standardizzati
3) LIVELLI DECISIONALI
- possono variare tra diverse POPOLAZIONI e contesti clinici –> STUDI MULTICENTRICI per avere valori armonizzati
4) INTERFERENZE
- Varie sostanze possono interferire con la misurazione dei marcatori tumorali –> sviluppo di metodi più ROBUSTI verso le interferenze più comuni
5) VARIABILITA’ BIOLOGICA
- La variabilità biologica INTRA-INDIVIDUALE può complicare l’interpretazione –> stabilire criteri di DIFFERENZA CRITICA specifici per ciascun marcatore
6) UNITA’ di MISURA
- Diverse unità di misura utilizzate in diversi paesi o laboratori –> Adozione di un sistema di unità di misura STANDARDIZZATO a livello internazionale
7) EDUCAZIONE e FORMAZIONE:
- Mancanza di conoscenza sulle BEST PRACTICES –> FORMAZIONE CONTINUA per professionisti di laboratorio e clinici
