Ferro, folati, B12 e Hb

Question 1

Patologie legate al Fe

Answer 1

• Anemia sideropenica: poco Fe
• Emocromatosi: troppo Fe
• Porfirie: patologie legate all’eme

Question 2

Esigenza giornaliera di ferro

Answer 2

20mg

Question 3

Assorbimento del Fe
- Sede
- Stato di ossidazione
- Cibi che contengono ferro

Answer 3

• Duodeno
• Fe2+ (ferroso): stato mantenuto dal pH acido dello stomaco
• Carne rossa (ha mioglobina)
• Legumi
• Fegato

Question 4

Trasporto del ferro (transferrina)

Answer 4

• TFR1: espresso in tutte le cellule dell’organismo;
• TFR2: espresso nelle cellule adibite all’omeostasi del ferro, quindi cellule duodenali, negli epatociti, e negli eritrociti precursori.

1. legame recettore-ligando
2. endocitosi
3. fusione con lisosoma che acidifica interno e rende Fe3+ –> Fe2+
4. Fe2+ esportato dall’endosoma tramite il canale DMT1 nel citoplasma.
5. Ferro può quindi essere utilizzato dal mitocondrio o stoccato grazie alla ferritina.
6. Recettore di membrana può essere riciclato oppure, dato che l’endosoma è una vescicola acida che può fondersi con i lisosomi, può essere tagliato e rilasciato come forma solubile non più ancorata alla membrana.

Question 5

Caratteristiche ferritina

Answer 5

Ferritina è una macromolecola in grado di legare 4500 atomi di ferro.
- apoferritina se dissociata dal ferro
- ferritina quando è legata a Fe
Rilascia il ferro attraverso il meccanismo della ferro-fagia: che prevede la formazione di vescicole attorno alla ferritina che vengono poi degradate dal lisosoma
- Prodotta in base a qtà ferro in cellula
- Può essere rilasciata in circolo
- è proteina di fase acuta: segnala
– presenza di evento infiammatorio in atto
– sovraccarico di ferro

Question 6

Regolazione Ormonale Ferro Endogeno

Answer 6

Mediata da Epcidina che agisce su ferroportina (Fe da dentro a fuori enterociti)
- in quantità elevate le cellule non rilasciano più il ferro nell’interstizio e da questo nel circolo sanguigno, ma rimane bloccato nella cellula;
- quando è presente in quantità basse tutto il ferro, che entra nelle cellule duodenali e che viene incluso nei fagociti delle emazie, viene rilasciato nel interstizio e da questo nel circolo sanguigno;

Question 7

Tipologie di ferritina

Answer 7

• TFR1: espresso in tutte le cellule dell’organismo
• TFR2: espresso in cellule adibite ad omeostasi ferro (cellule duodenali, epatiche precursori degli eritrociti)

Question 8

Come si presenta il ferro in circolo?

Answer 8

Legato alla ferritina MA se ferritina è saturata si presenta libero con aumentato rischio di stress ossidativo

Question 9

Fattori che influenzano produzione di epcidina

Answer 9

AUMENTATA se elevati livelli di ferro e valori congiunti ad esso:
- EPO
- citochine pro-infiammatorie (stato infiammatorio in atto)
DIMINUITA se:
- ipossia
- eritropoiesi spiccata
- emolisi continua
- sideropenia per mancato addorbilento o per emorragie croniche

Question 10

Definizione di HRI (heme regulated inhibitor)

Answer 10

Sensore del pool emico che regola la sintesi del gruppo eme agendo come chinasi su eIF2alfa (fattore di iniziazione della sintesi proteica)
- attivo in carenza di eme (stimola sintesi Hb)
- inibito in assenza di eme (Inibisce sintesi Hb)

Question 11

Emosiderosi

Answer 11

Patologia ACQUISITA dovuta ad un sovraccarico di
ferro che fa accumulare emosiderina.
Tipica dei politrasfusi, come i pazienti talassemici sopracitati o con anemia falciforme, in cui l’anemia causa attivazione dell’eritropoiesi comportando quindi bassi valori di epcidina che permettono di assorbire meglio il ferro ottenuto dalla dieta, che però sommato a quello trasfusionale porta a sovraccarico marziale.

Question 12

Emosiderina

Answer 12

Aggregato di molecole di ferritina in circolo insieme a Fe, Lipidi e altri composti
Accumulo maggiormente in epatociti e cellule di Kuppfer

Question 13

Emocromatori
- Definizione
- Effetti
- Organi colpiti

Answer 13

• Patologia genetica dovuta a un difetto nel metabolismo del ferro, che inizia in fase embrionale e continua per tutta la vita post-natale. La manifestazione dei sintomi, invece, si ha solo in tarda età (40 anni), comunque non si avranno mai esordi improvvisi della patologia.
• danni sono sistemici e multiorgano.
  – fegato (epatomegalia e cirrosi),
  – cuore (cardiopatia),
  – ghiandole (ipofisi, surrene, paratiroidi),
  – pancreas: può presentarsi diabete bronzino (cute marroncina per presenza di depositi di fe)
  – cute (iperpigmentazione);
  – altri sintomi sono artrite e ipogonadismo.

Question 14

Sintomi dell’emocromatosi

Answer 14

malessere,
astenia,
perdita di peso;
Cute di colore bronzino

Question 15

Geni più frequentemente mutati in emocromatosi

Answer 15

• HFE, sensore del ferro, mutazione più frequente
• epcidina
• emojuvelina (HJV), proteina che serve a formare un complesso di segnali intracellulari che regolano la trascrizione dell’epcidina (non fondamentalep per omeostasi cellulare)
• ferroportina
• TfR1, recettori per la transferrina di tipo I
• TfR2, recettori per la transferrina di tipo II, presenti nell’epatocita

Question 16

Tipologie di sovraccarico di fe

Answer 16

Dovuto a patologie genetiche o dovuto a patologie da carenza di eme (in questo caso è secondario ad esse)

Question 17

Sedi di assorbimento ferro, acido folico, B12

Answer 17

● Il ferro si assorbe a livello di duodeno;
● L’acido folico si assorbe a livello di digiuno;
● La vitamina B12 si assorbe a livello di ileo ed è prodotta dalla flora batterica

Question 18

Assorbimento della vitamina B12

Answer 18

B12 da dieta viene rilasciata in stomaco dove si combina con fattore intrinseco prodotto da cellule parietali => no distruzione da pte di enzimi pancreatici in duodeno
- In ileo il complesso è riconosciuto e internalizzato
- B12 staccata e messa in circolo con proteina transcobalammina

Question 19

Fabbisogno giornaliero di cobalammina + scorta fegato

Answer 19

• 1 μg/die
• 2000-5000 μg
  => non frequenti i deficit

Question 20

Caratteristiche anemia megaloblastica

Answer 20

• GR macrocitici (MCV > 100 fL)
  ● Bassa conta reticolocitaria
  ● Il midollo osseo mostra intensa iperplasia eritroide con morfologia anomala
  ● In circolo si rilevano
  – macroovalociti e occasionalmente megaloblasti
  – PMN ipersegmentati (> 5% w/ 5 or more lobes or > 1% w/ 6 or more lobes.)
  ● È causata da difetti della sintesi di DNA per deficienza di acido folico e/o vitamina B12 (cobalamina).

Question 21

Causa di anemia megaloblastica

Answer 21

Maturazione nucleo-citoplasmatica è asincrona: il citoplasma continua a produrre RNA e proteine espandendosi mentre il nucleo, a causa della mancanza di basi pirimidiniche, non va incontro a una maturazione sufficiente.
Destino cellule linea eritroide e mieloide:
- Morte per sistema reticoloendoteliale
- o immissione in circolo

Question 22

Cellule linea mieloide in anemie megaloblastiche

Answer 22

Polimorfonuleati con 5 lobature invece di 3

Question 23

Conseguenze del deficit di vitamina B12 e acido folico

Answer 23

• Se manca l’acido folico, viene a mancare il precursore di tutta la catena a monte, che di conseguenza sarà bloccata. Questo impatta sulla produzione di acidi nucleici, dando un’alterata sintesi del DNA, e difetti replicativi.
• Se invece manca la vitamina B12 la problematica è differente, in quanto i folati (che si trovano in verdure, agrumi, frutta e funghi) sono ancora presenti. Rimane perciò FH4 e metil-FH4, e quello che si osserva è che non si forma metionina e si accumula omocisteina che viene escreta nelle urine (omocisteinuria). La situazione è + grave

Question 24

Perchè la mancanza di B12 è più grave della mancanza di folato?

Answer 24

• Presenza della trappola del folato: si forma 5-metilFH4 che non può essere convertito in FH4 ed è quindi inutilizzabile
• Nel ciclo di Krebs è coenzima x conversione metilmalonil-CoA in succinil-CoA => deficit di succinil-CoA (coinvolto anche nella sintesi dell’eme e nel mantenimento delle membrane lipidiche.)

Question 25

Quadro clinico deficit B12 e folato

Answer 25

• B12:
  – anemia
  – parestesie, paresi, demielinizzazione dei cordoni posteriori e laterali del midollo spinale fino ad arrivare a condizioni più gravi come “pazzie megaloblastiche” (psicosi, deliri fino al coma), neuropatie, debolezza muscolare, formicolii.
  – demielinizzazione periferica con problemi legati alla sensibilità e problemi motori.
• In anemia sideropenica a lungo andare c’è fenomeno psicotico (pica)

Question 26

Cause di deficit B12

Answer 26

● Dieta sbagliata;
● Ridotta produzione di fattore intrinseco (anemia perniciosa, gastrectomia);
● Problemi di malassorbimento;
● Malattie intestinali (morbo di Chron);
● Aumentata funzionalità eritropoietica;
● Farmaci che causano anemia da deficit di vitamina B12. Questi impattano sul metabolismo delle basi nucleotidiche e sugli analoghi dei folati e possono dare anemie magaloblastiche.
– utilizzati in campo neoplastico (methotrexate)
– antivirali (azitidina)

Question 27

Isoforme dell’emoglobina (5)