Arterosclerosi e vasculiti Flashcards
Definizione arterosclerosi
Processo degenerativo delle ARTERIE di grosso o medio calibro causato d una lesione detta ATEROMA che va a localizzarsi nela tonaca intima
Fattori di rischio per l’arterosclerosi
- Non modificabili
– genetici
– età
– sesso (fino a menopausa donna - a rischio dell’uomo) - Modificabili con stile di vita
– condizioni metaboliche
– fumo
– inattività fisica
– ipertensione
– iperomocisteinemia e microomocisteina
Arterosclerosi nella fase reversibile
Deposizione di lipidi, trigliceridi e colesterolo inglobati in macrofagi ()cellule schiumose in strie grasse in vasi con elevato rischio arterosclerotico
- Solitamente in fase giovanile
FASE ASINTOMATICA
Arterosclerosi nella fase irreversibile + Progressione
Evoluzione delle strie grasse se si instaura processo infiammatorio con deposito di collagene.
=> formazione placca fibroadiposa
Progressione prevede:
- allargamento placca
- subocclusione o occlusione del vaso da parte della placca
- Rottura della placca che scatena evento trombofilico
FASE ASINTOMATICA FINO A ROTTURA/OCCLUSIONE VASO (LESIONE COMPLICATA)
Morfologia della placca arterosclerotica
- Ovalare
- Margini irregolari
- Cappuccio fibroadiposo che lo separa dall’endotelio sovrastante e dal circolo ematico.
Da cosa è determinata la stabilità della placca arterosclerotica?
Dimensione del cappuccio adiposo sovrastante la placca che progressivamente si assottiglia con aumento rischio di rottura e complicazione della placca
Esami di analisi della placca arterosclerotico
Tecniche di imaging permettono osservazione sede ma non struttura
Tipologie di complicazione quadro di placca arterosclerotica
- Evento trombofilico x rottura placca
- Evento occlusivo o embolico x espansione placca/stenosi del vaso/embolo
Quadro + grave: restringimento del lume, erosione endoteliale ed eventi trombotici, rottura della placca e formazione di aneurisma
Tempo necessario alla placca per evolvere da stria
anni se non decenni
Cellule coinvolte nel processo dell’arterosclerosi
● Endoteliali;
● Macrofagi;
● Cellule muscolari lisce;
● Si può avere il reclutamento di altre cellule infiammatorie.
Ruolo dell’endotelio nel processo arterosclerotico
Endotelio ha ruolo:
- di mantenimento del flusso laminare: ci sono sensori del flusso che attivano trascrizione fattori anticoagulanti e anti-contrazionali delle cellule muscolari lisce
=> ha ruolo
- vasodilatatore: tramite TF KLF2 si ha controllo livelli di eNOS
- Anticoagulante: tramite TF KLF2 si ha controllo livelli trombomodulina
- Antinfiammatorio: tramite TF KLF2 si ha diminuzione livelli fattori proinfiammatori
Alterazione endotelio aumenta permeabilità => passaggio lipoproteine da lume a parete vaso
Ruolo del flusso turbolento nella patologia arterosclerotica
- Inibisce alcuni fattori trascrizionali,
- Stimola pathway pro-infiammatori e NFKB
- altera i fattori anticoagulanti,
- aumento espressione proteine di adesione come VCAM, ICAM
- produzione e secrezione di citochine, come MCP e TGFβ, che a valle hanno effetti sul reclutamento dei macrofagi e sulle cellule muscolari lisce.
- reclutamento macrofagi e piastrine
- rilascio fattori di crescita mediatori delle risposte infiammatorie
Patomeccanismo formazione placca arterosclerotica
- Flusso turbolento in paziente iperteso/è inattivo/con l’iperlipidemia ecc.
- Aumento permeabilità endotelio e reclutamento macrofagi
- Infiltrazione delle LDL in parete vaso
- Ossidazione delle LDL a minimally oxidized LDL e poi a oxidized LDL => lipoproteine diventano DAMPs o PAMPs,
- riconosciuti dal sistema scavenger dei macrofagi (scavenger receptor per le minimally oxidized LDL) e da LOX-1 che attivano risposta TLR
Differenza tra LDL-receptor e scavenger receptor per le minimally oxidized LDL
Entambi sui macrofagi
Recettore delle LDL non è un recettore costitutivo, ma ha una sua regolazione a feedback negativo (+ LDL ci sono e - recettore c’è).
Lo Scavenger receptor per le minimally oxidized LDL non ha meccanismo di regolazione
Perchè si formano le foam cells?
Perchè i macrofagi/cellula muscolare hanno uno scavenger receptor per le minimally oxidized LDL COSTITUTIVO (+ si ativa macrofago e + recettore è espresso)
Descrizione transizione da macrofagi a foam cells
- cellula endoteliale recluta macrofagi
- attivazione macrofagi che attivano TLR Scavenger
- Produzione micro-danni endoteliali
- Attivazione piastrine e produzione citochine PDGF, TGFβ e FGF.
- PDGF recluta cellule muscolari lisce
- Cellule muscolari lisce diventano miofibroblasti, macrofagi captano ox-LDL con LOX1 e si riempiono di lipidi. => espansione
- Diminuisce l’apporto di ossigeno e nutrienti alla tonaca intima = necrosi ex cellule muscolari lisce con produzione DAMP
- Fase di necrotic-core (SENZA polimorfonucleati)
Destino cellule muscolari lisce in processo arterosclerotico
- stimolate da PDGF diventano miofibroblasti
- captano ox-LDL e si riempiono di lipidi
- Possono diventare, anche cellule osteogeniche, producendo cristalli di idrossiapatite che possono portare alla calcificazione dell’aorta.
Conseguenze morte cellule muscolari lisce piene di lipidi
- Rilascio di enzimi come le metallo proteasi e altri che portano all’erosione connettivale
- Rilascio di detriti che portano all’attivazione (ancora) dei macrofagi
- Rilascio di lipidi liberi e colesterolo che formano cristalli e che possono andare in circolo a formare emboli
Reversibilità della formazione delle foam cells
Vengono attivati una serie di fattori di trascrizione come i PPAR- γ che permettono l’espressione sulle foam cells dei trasportatori/canali ABCA1 e ABCG1 che permettono il rilascio di colesterolo e lo smaltimento del colesterolo endogeno (delle foam cell) che viene rimesso in circolo e riassorbito dalle HDL.
Da cosa dipende la dimensione delle gocce lipidiche nel sangue?
Dalla presenza di lipoproteine e fosfolipidi: se non ci sono si ha formazione di gocce sempre più grandi (x fusione) ed embolia.
Quando si ha irreversibilità?
quando si ottiene una lesione fibroadiposa
Struttura lesione fibroadiposa
- core lipidico necrotico
- cellule schiumose
- cappuccio fibroadiposo
- cellule infiammatorie (+ linfociti) intorno
Situazioni metaboliche che contribuiscono all’evoluzione della lacca arterosclerotica
- Omocisteinemia: dà un danno endoteliale. Blocca l’azione anticoagulante della trombomodulina e degli eparansolfati che attivano l’antitrombina III. Ha quindi un’azione pro-trombofilica
- Angiotensina II: attiva e recluta le cellule muscolari lisce. È coinvolta nell’ipertensione attraverso l’asse renina-angiotensina-aldosterone, stimola la proliferazione della muscolatura liscia con rilascio di PDGF e stimola la deposizione di collagene.
- Metalloproteasi: possono causare una rottura del cappuccio
- Disordini del metabolismo che hanno un’azione sulla risposta infiammatoria, pro-infiammatoria. Quindi contribuiscono all’evoluzione e al mantenimento di un pattern infiammatorio nella placca. (iperlipidemia, ipercolesterolemia, iperglicemia, sindrome metabolica);
- Citochine infiammatorie, Interleuchina-6 e TNF alterano il metabolismo delle cellule endoteliali
Complicanze dell’arterosclerosi
- Fessurazione, erosione e rottura placca: solitamente alle spalle e non in cima. Aumento rischio trombotico o embolico. In situazione pro-infiammatoria c’è angiogenesi dall’avventizia per creare vascolarizzazione nell’intima. Per effetti meccanici rischio emorragico con
– aumento dimensioni placca
– risposta infiammatoria - Rottura e rilascio cristalli colesterolo con rischio embolico periferico
- Evento trombotico occlusivo
- Emorragia vasa-vasorum con espansione placca con:
– aumento dimensioni placca
– risposta infiammatoria - Formazione aneurisma dato indebolimento tonaca muscolare.
Complicazioni dell’aneurisma
- Rottura: che porta ad emorragia, e quindi al rischio di shock ipovolemico
- Fenomeni trombo-embolici: se l’aneurisma è come una sacca, allora il sangue
all’interno avrà un ristagno
Isoforme di aneurisma
- A bacca: prevalentemente cerebrali e di origine genetica
- Fusiforme
- Sacciforme
Cause di aneurisma
- Genetiche
- Aterosclerosi
- Alterazioni del collagene (es: Marfan)
- Traumi
- Infezioni
- Infiammazioni (arteriti e vasculiti, le quali indeboliscono la parete dell’arteria)
Fattori di rischio del’aneurisma
Non modificabili:
- età
- sesso
Modificabili
- Ipertensione
- Tabagismo
- Obesità
- Diabete
- Genetiche
Aneurisma dissecante
- quando avviene?
- rischi che comporta
Quando si crea un falso lume all’interno dell’arteria. Questo si può verificare quando
- c’è una rottura dell’intima, il sangue così passa nella media. Per avere tale situazione però ci deve essere una lacerazione seguita dall’assemblamento della matrice: il connettivo e la muscolatura devono essere compromessi.
- c’è un’emorragia nella tonaca media per degenerazione del collagene nella media o nell’intima
Rischio per la vita in quanto
- il lume vero viene ridotto
- diminuisce flusso a valle
- sovraccarico emodinamico cardiaco con rischio insufficienza
Scaletta di eventi processo arterosclerotico
- evento endoteliale,
- alterata permeabilità
- alterata programmazione o espressione delle proprietà coagulative delle cellule endoteliali causata da passaggio LDL da lume a parete
Definizione di vasculiti
Arteriti, con dei quadri che possono colpire le grandi, le medie o le piccole arterie.
Quadri
- granulomatosi (infiammazioni croniche)
- acuti, con presenza di neutrofili e eventi di necrosi.
Rischio delle vasculiti
Rischio trombotico, embolico e anche aneurismatico, con aneurisma dissecante. Quindi sono sempre da tenere in considerazione ogni volta che è presente un processo ischemico a valle legato a un problema embolico o processo occlusivo/subocclusivo.
Composizione embolo nelle vasculiti
Componente piastrinica + fibinia + cellule di infiammazione acuta e cronica
Conseguenze vasculiti
Quadri occlusivi, eventi subocclusivi (trombotici, emorragici, con ispessimento con necrosi e fibrinogeno nell’intima).
Tipologie di vasculiti secondo la causa
- Primarie
- Secondaire a patologie infettive o a condizioni in cui sono presenti complessi circolanti, attivazione del complemento, presenza di anticorpi anche anti-proteine e anti-cellule della muscolatura. Un esempio è la malattia da siero.
- idiopatiche
Tipologia di vasculiti secondo anatomia
Sistemiche o localizzate
● vasculiti dei grandi vasi (aorta e le sue diramazioni principali);
● vasculiti dei medi vasi (dalle diramazioni principali a valle)
● vasculiti dei piccoli vasi
Vasculiti secondarie
● vasculiti con degenerazione granulomatosa;
● vasculiti da immunocomplessi (più frequenti), date dall’attivazione del complemento a livello delle
piccole e medie:
– malattie autoimmuni infiammatorie, quali connettiviti, LES;
– ipersensibilità a farmaci;
– persistenza a malattie infettive croniche, come l’epatite B e C (gli anticorpi Hbs possono formare
immunocomplessi circolanti);
– neoplasie, che sono fattori pro-infiammatori e possono alterare la risposta immunitaria.
● vasculiti correlate ad ANCA (anticorpi anti-proteine citoplasmatiche dei neutrofili) possono riconoscere: o nel citoplasma (C-ANCA), la proteinasi 3, una serin-proteinasi presente all’interno dei granuli
primari dei neutrofili;
– in zona perinucleare (P-ANCA), la mieloperossidasi, che agisce come battericida catalizzando la
conversione di acqua ossigenata (ottenuta dagli ioni superossido O2–, prodotti dai leucociti polimorfonucleati stessi durante la fagocitosi) e ione cloruro per formare acido ipocloroso (HClO).
Arterite a cellule giganti
Vasculite delle grandi arterie (arco aorta e vasi cranici)
Sviluppo di granulomi (cellule giganti) in parete vaso come risposta infiammatoria
=> restringimento del lume con progressive ischemie, rischio trombotico e rischio aneurismatico
Principalmente in soggetti >50 anni
L’arterite di Takayasu
Vasculite delle grandi arterie (arco aorta e diramazioni)
90% in donne
Caratterizzate da fenomeni ischemici cerebrali con sincopi, mal di testa, deficit cognitivi e muscolari più o meno gravi, debolezza, problemi respiratori e dispnea.
Possibile scomparsa o indebolimento asimmetrico dei polsi
Esempi di vasculiti dei medi vasi
- poliarterite nodosa, con manifestazioni cliniche multiple come la necrosi fibrinoide, infiammazione acuta e presenza di infiltrato neutrofilico importante nella parete,
- la malattia di Kawasaki, una malattia dell’infanzia che compare nei bambini colpendo le coronarie e frequentemente autolimitante.
Vasculiti e glomeruli
patologie a carico dei vasi interessano anche il glomerulo => interessato in una forma di glomerulonefrite dalla deposizione di ANCA
Glomerulo valutabile x analisi danno diffuso
Organi + colpiti da vasculiti
● cute (organo con la superficie più estesa) → porpora palpabile, noduli, orticaria, lesioni ischemiche,
ulcere (In manifestazioni con ecchimosi, porpore sono quindi da tenere in considerazione oltre che le patologie cutanee anche quelle vasculitiche.)
● apparato muscolo scheletrico (apparato che occupa più massa corporea) → dolori articolari e
muscolari
● rene → glomerulonefriti, infarti renali, ipertensione
● apparato respiratorio → polmoniti emorragiche
● SNC e SNP → strokes, cefalea, mononeurite multipla
● apparato gastroenterico
● apparato cardiovascolare
Cosa sono gli ANCA?
Auto-Ab anti-citoplasma dei neutrofili che ne determinano l’iperattivazione, con conseguente insorgenza di un danno endoteliale che si accompagna ad una risposta infiammatoria responsabile di una condizione di vasculite e possibilmente di Sindrome Nefritica, e dunque di Insufficienza Renale.
Da cosa è innescata la lesione arterosclerotica?
Attivazione NFkB in cellule endoteliali e macrofagi data da internalizzazione oxLDL mediante LOX1 e non mediante LDL receptor: NFkB stimola prodiz. molecole di adesione e nnesco processo infiammatorio
Le trombosi possonon essere causate in maniera primaria da immunocomplessi?
NO
Gli immunocomplessi circolanti possono depositarsi a ridosso delle pareti vasali causando vasculiti o arteriti, a seguito può eventualmente avere luogo un evento trombotico.
