Fegato Flashcards
Funzioni del fegato
- Produzione e secrezione della bile.
- Produzione linfa
- detossiicazione da farmaci e tossine
- Produce proteine plasmatiche, come albumina, lipoproteine e proteine della coagulazione;
- a capo di molti processi metabolici come glicogenosintesi, glicogenolisi, sintesi dell’urea e altr
Modello funzionale acino epatico di Rappaport
tessuto epatico si divide funzionalmente in strutture a losanga, all’interno delle quali si suddividono tre zone:
- Zona 1 (spazio periportale): ha sangue + ossigenato e ricco in nutrienti. Epatociti di questa zona x produz e secrez bile, metabolismo gluc, produzione prot plasmatiche;
- Zona 2 (zona intermedia)
- Zona 3 (spazio pericentrale): riceve sangue scarico di ossigeno e di metaboliti. Gli epatociti di questa zona sono x detossificazione farmaci e sostanze tossiche & a produzione urea
Quanto sangue passa per il fegato giornalmente?
1400 ml/min di sangue al fegato divisi in 1000ml/min portati dalla vena porta e 400ml/min portati dall’arteria epatica
Gradiente pressorio tra la vena porta e le vene sovraepatiche
dai 3 ai 5 mmhg
- Pressione portale: dai 5 ai 10 mmhg
- Pressione vene sovraepatiche: 5 mmhg
Cos’è l’ipertensione portale?
Alterazione del gradiente pressorio tra vene portali e sovraepatiche causato da alterazioni anatomiche
Descrizione bile
liquido che contiene sali biliari (metaboliti del colesterolo epatico metabolizzato in cistifellea. Favoriscono assorbimento lipidi), colesterolo, lecitina e bilirubina coniugata o diretta (metabolita di scarto della degradazione eme legato in epatociti a UDP).
- Origine bilirubina indiretta
- Passaggio in circolo
- Proteina che la lega in citoplasma epatocita
- 75% da emazie vecchie distrutte per emocateresi
- 25% da eritropoiesi inefficace e successiva emolisi
Viaggia in circolo ed entra in epatocita legata ad albumina
In citoplasma epatocita viene legata a legandina
Trasportata a RE x diglucuronazione
Come arriva ai duttuli biliari la bilirubina?
Grazie alle contrazioni del citoscheletro degli epatociti,
Quando avviene lo svuotamento della colecisti?
al momento di stimolazione dato dall’inizio della digestione.
Definizione Ittero
Segno patologico che si manifesta con colorazione giallastra di cute e mucose data da deposito di bilirubina in queste quando concentrazione bilirubina ematica > di valore normale di 0,5-3 mg/100ml
Definizione subittero
Segno patologico che si manifesta con colorazione giallastra di mucose data da deposito di bilirubina in queste quando concentrazione bilirubina diretta e/o indiretta è tra 2 e 3 mg/100ml
Complicanza ittero
- Adulti: prurito
- Neonati (o quando BEE compromessa): kernittero
Definizione kernittero e quando si ha
- Complicazione dell’ittero in soggetti con BEE compromessa e dovuta a tosicità neuronale data da bilirubina che si deposita in tessuto cerebrale
Clasificazione cause ittero in base a sede causa patologica
- Pre-epatiche: Si ha un aumento della bilirubina indiretta.
- Epatiche: a livello epatociti. Si ha un
aumento della bilirubina indiretta e diretta. - Postepatiche: a livello vie biliari. Si ha un aumento solo della bilirubina diretta.
Cause di ittero pre-epatico
Dovuti a tutte le condizioni che aumentano bilirubina indiretta talmente tanto da saturare capacità di metabolizazione dell’epatocita:
- Emolisi extravascolare
- Eritropoiesi inefficace
Cause di ittero epatico
x Alterazione trasportatore della bile diretta vs canalicolo biliare (canali della famiglia delle Multi-drug resistent proteins o MRP)
o
x alterazioni della membrana canalicolo biliare nelle sue capacità secretorie o contrattili
o
x Difetto dell’enzima UDP-glucuronil transferasi (UGT)
Manifestazione sindrome di Gilbert
Aumento bilirubina indiretta e possibile ittero se aumento emocateresi o situzioni di aumento produz bilirubina
Difetti dell’enzima UDPGT
- principalmente in neonati e prematuri (hanno attività ridotta dell’UGT => è un ittero fisiologico
- Sindrome di Gilbert
- sindrome di Crigler-Najjar
Ittero da aumento di bilirubina diretta ed indiretta per cause epatiche
Da danno intraepatico che porta a impossibilità di secernere bilirubina.
Dovuto a:
- Agenti tossici
- Patologie infettive: infezioni virali e batteriche
- Malattie autoimmuni (come vasculiti), autoanticorpi che uccideranno gli epatociti
- Sindromi genetiche (di Dublin-Johnson, Di rotor, BRIC, PFIC)
Sidrome di Crigler-Najjar
- Tipo 1: assenza totale enzima UGT per mutazione genetica
– neonati hanno bilirubina che arriva a 20 mg/100ml
– Elevato rischio di kernittero - Tipo 2: mutazione LOF dell’enzima (ridotto fino al 50%)
– Possibile kernittero
Sindrome di Gilbert
mutazione del promotore o mutazione missenso del gene dell’UGT (quindi causa genetica). L’enzima è comunque presente ma meno funzionale rispetto alla normalità. (in 5-10% della popolazione).
Manifesta con bilirubina intorno ai 3 mg/100ml
Sindrome di Dublin-Johnson
- benigna
- mutazione del trasportatore MRP2 che determina
– un accumulo di bilirubina diretta
– l’infarcimento di granuli simil-melaninici dovuti probabilmente ad un alterato metabolismo degli amminoacidi tirosina, triptofano e fenilalanina
– Saltuario ittero a seconda di quando si ha tanta bilirubina da smaltire + aumento colre urine
Sindrome di Rotor
simile a sindrome di Dublin-Johnson ma senza accumulo pigmento melanico
BRIC (Benign Recurrent Intra-hepatic Cholestasis)
Da mutazioni del trasportatore fosfolipidico (ad esempio FIC-1 è caratteristica di alcune popolazioni Amish in America)
- bilirubina arriva fino a 20mg/100mL e nella vita di questi pazienti possono verificarsi 3-4 fino a 10 crisi di ittero improvvise
- no kernittero (insorgenza in adulto)
PFIC (Progressive Familiar Intrahepatic Cholestasis)
Da mutazioni in geni che sono coinvolti nel trasporto fosfolipidico (FIC-1) ma anche nel trasporto della bile (BSEP, Bile Salt Export Pump) e MDR3.
- Progressivo aumento bilirubina
- Possibile kernitero
- Possibili patologie epatiche (data alterazione secrezione sali biliari che quindi hanno effetto epatotossico)
Patomeccanismo:
- Sali biliari distruggono soppressori via apoptotica stimolando morte cellulare
Ittero da colestasi intraepatica da gravidanza
Le donne gravide che hanno le mutazioni per i trasportatori di fosfolipidi, di ioni e di sali biliari (come MDR3 o la ABCB4), possono sviluppare ittero nel terzo trimestre.
Ittero gestazionale associato a
- complicanze ostetriche e dello sviluppo del bambino,
- sofferenza fetale ed
- insufficienza placentare.
Cause post-epatiche di ittero
- Calcoli biliari
- Neoplasia (es. carcinoma squamoso della colecisti o dei dotti)
- Eventi compressivi esterni, come espansione neoplastica della testa del pancreas, espansione linfonodale dovuta a linfomi o processi infiammatori cronici
- Malattie autoimmuni come colangite sclerosante, cirrosi biliare primitiva dei dotti extraepatici e intraepatici
- Tumori dell’ampolla di Vater, punto di colangiocarcinomi.
Quale bilirubina aumenta nell’ittero da cause post-epatiche?
- Aumento importante bilirubina diretta per alterazione dotti biliari
- Accumulo bilirubina indiretta e sali biliari in dotti biliari e colecisti
- Danno a dotti biliari e colecisti (sali biliari sono detergenti)
- A lungo andare danno epatociti
- Aumento bilirubina indiretta e secrezione in sangue bilirubina diretta e sali biliari
Cos’è la colestasi?
Condizione di ristagno della bile nelle vie biliari intraepatiche o extraepatiche (coledoco) a causa di un ostacolo al suo deflusso.
Dovuto all’effetto di farmaci, a infezioni (epatite), alla cirrosi o alla presenza di calcoli.
Conseguenze della colestasi (permettono diagnosi differenziale di ittero)
- feci steatorroiche (lipidi non emulsionati)
- assenza stercobilinogeno (colorazione chiara feci)
- assenza urobilina nelle urine ma solo bilirubina diretta (=> urine schiumose)
- sali biliari in circolo provocano prurito
- manifestazione cutanea di accumulo di colesterolo
Insufficienza epatica
- Quando aviene
- Manifestazioni
Quando il parenchima epatico sano diminuisce ed arriva al 15-20% si ha un’insufficienza epatica
- Manifestazioni
– nausea,
– vomito incoercibile,
– ittero ingravescente,
– evoluzione verso letargia e coma,
– situazioni di rischio emorragico
Conseguenze patofisiologiche insufficienza epatica
- alterazione dell’omeostasi glucidica
- alterazione smaltimento gruppi amminici
- aumento degli effetti tossici delle basi azotate, dei farmaci e di altri composti chimici.
- incapacità smaltimento sostanze idrofobe (es ormoni steroidei che quindi si accumulano)
- alterazione produzione proteica
Sintomatologia insufficienza epatica
- disturbi del metabolismo glucidico:
– iperglicemia (calo massa parenchima funzionante + shunt portosistemico);
– ipoglicemia (rara); - Disturbi del metabolismo lipidico → steatosi;
- Disturbi della funzione detossificante:
– aumento delle basi azotate, che vanno in circolo sistemico;
– aumento dell’emivita dei farmaci;
– rallentato metabolismo estrogeni (femminilizzazione, ginecomastia); - Disturbi del metabolismo protidico:
– diminuzione sintesi urea → iperammoniemia
– diminuzione sintesi albumina → ascite, edemi
– diminuzione sintesi fattori coagulazione, malassorbimento → tendenza alle emorragie - Disturbi metabolismo della bilirubina → ittero.
Complicanze dell’insufficienza epatica
- Encefalopatia, dovuta all’azione neurotossica delle basi azotate (causata da disturbi della funzione detossificante del fegato).
- Complicanze endocrine, come la femminilizzazione maschile (causata da disturbi della funzione detossificante del fegato).
- Complicanze polmonari (sindrome epato-polmonare).
- Sindrome epatorenale.
- Complicanze ematologiche: petecchie, emorragie
Decorso insufficienza epatica
- Fase acuta
- Complicanze cerebrali; complicanze ematologiche; complicanze endocrine
- comparsa spider angiomi
- Complicanze dell’ipertensione portale
Cause complicanze neurologiche insufficienza epatica
I circoli collaterali per diminuire l’afflusso portale causati da ipertensione portale portano i metaboliti provenienti dall’intestino e dalla flora batterica (a causa di una maggior permeabilità della barriera intestinale) a passare e arrivare direttamente al cervello.
Sostanze coinvolte:
- ammonio: encefalo lo deve detossificare usando glutammato e sottraendo a-chetoglutarato a krebs => diminuzione produz. ATP con ipossia + accumulo glutammina che genera effetto osmotico negli astrociti
- farmaci
- mercaptani che danno fetor hepaticus
- Neurotrasmettitori falsi
- Fenoli e acidi grassi a corta catena
Complicanze ematologiche insufficienza epatica
- Fegato produce TPO => se Insufficienza si ha riduzione TPO
- ipersplenismo causato da ipertensione portale
Queste due complicanze si associano aggravando il quadro clinico (difetto piastrinico + aumento rimozione) - No bile = alterata produzione vitamina K
- aumentata uremia => alterata funzione piastrinica
- fenomeni necrotici epatici aumentano rischio sviluppo CID
Struttura epatica nella cirrosi macro-nodulare
Parenchima epatico sia caratterizzato dalla presenza di aree di rigenerazione (definite aree di fibrosi o di cirrosi) delimitate dalla deposizione di abbondante tessuto fibrotico che presenta presentano capillari sanguigni neoformati con andamento tortuoso ed anomalo, dovuto all’assenza della vena centrolobulare e dello spazio portale.
Sede danni che portano a Ipertensione portale
- a livello intra-epatico, quindi a livello dei sinusoidi (in tal caso viene definita ipertensione sinusoidale);
- a livello della vena porta, definita pre-sinusoidale (o
pre-epatica); - a valle della vena centro-lobulare, ovvero a livello
post-sinusoidale (o post-epatico), in corrispondenza delle vene sopra-epatiche e del cuore destro.
Cause di Ipertensione portale intraepatica o sinusoidale
- Cirrosi epatica: aumento della pressione portale da ostruzione venosa a livello intra-epatico. Questa situazione è dovuta ad un processo epatotossico cronico, in cui si alternano ciclicamente processi di danno epatico, seguiti da processi riparativi e rigenerativi dello stesso tessuto.
- Malattia cistica del fegato e Iperplasia rigenerativa nodulare che comprimono le strutture lobulari.
- Epatocarcinoma e carcinoma metastatico.
- Schistosomiasi epatica (infezione)
- Forma idiopatica che possono essere associate ad avvelenamento da sostanze tossiche
Cause di ipertensione portale pre-epatica o presinusoidale
- Trombosi della vena porta
- Formazione di una fistola Artero-venosa
L’aumento della pressione idrostatica a livello dell’albero portale (dovuto ad un’occlusione o riduzione del lume del vaso) è una condizione sufficiente per causare ascite?
NO, la causa epatica deve impattare altre situazioni
Cause di ipertensione portale post-epatica
- Occlusione delle vene sopraepatiche (sindrome di Budd Chiari): ristagno sangue in fegato => epatomegalia, splenomegalia, dolore acuto in ipocondrio dx, ascite
- Scarso ritorno venoso nelle vene sopraepatiche (indipendente da occlusione vasi)
- Occlusione delle vene centrolobulari
Manifestazioni dovute a trombosi delle vene sopraepatiche (4 tipiche)
Dolore acuto nell’ipocondrio destro (dovuta all’epatomegalia),
ascite (nel 90% dei casi),
ittero (sintomatologia non sempre manifesta)
splenomegalia (nel 30% dei casi)
Evoluzione ipertensione portale non trattata
Insufficienza epatica e morte
Componente cellulare dell’Ipertensione portale
Protagoniste:
- cellule stellate: in infiammazione stimolate da PDGF e altri fattori infiammatori. Si attivano e diventano myofibroblast-like producendo collagene (aumento di volume con restringimento volume vaso)
- cellule endoteliali: downregolazione eNOS porta a situazione protrombofilica x eventi costrittori
- Cellule di Kupfer: macrofagi che quando attivati stimolano le cellule di Ito stellate
Stimolazione infiammatoria con VEGF stimola angiogenesi di vasi tortuosi che aumentano la resistenza intraepatica.
Da cosa è aggravato lo stato infiammatorio che accompagna l’ipertensione portale?
- Morte epatociti rilascianti DAMPs
- mancata detossificazione delle sostanze provenienti dal microbioma intestinale (x compromissione albero biliare)
- Ipertensione portale stessa che altera a sua volta la vascolarizzazione intestinale causando un aumento della permeabilità degli enterociti e permettendo in tal modo il passaggio di PAMPs
- colestasi
PAMPs e DAMPs sono captati da cellule di Kupfer che si attivano e stimolano cellule di Ito stellate
Da cosa è dovuta l’alterazione del normale flusso emodinamico?
- attivazione delle cellule stellate;
- attivazione delle cellule di Kupffer;
- disfunzione delle cellule epatiche e dei sinusoidi;
=> minore produzione di NO + produzione ROS infiammatori che reagiscono con NO liberando radicali liberi
Storia naturale ipertensione portale
- Attivazione delle cellule di Ito;
- Attivazione delle cellule di Kupffer;
- Cambiamento delle cellule sinusoidale da fenestrate ad endotelio di tipo capillare.
=>
* La riduzione dei sinusoidi;
* L’attivazione di processi contrattili miofibroblasto-like;
* La diminuzione della produzione dei fattori vasoattivi (es. prostacicline);
* L’aumento dei fattori vasocostrittori (es. endotelina), che comportano un aumento delle resistenze;
* A livello splancnico si associa una vasodilatazione
Eventi a valle dell’ipertensione portale
difettosa risposta ai vasocostrittori per un aumento locale
- di NO (NO prodotta in fegato passa in circolo sistemico grazie ai circoli collaterali)
- di fattori vasodilatanti e angiogenetici: aumento della portata a livello splancnico, iminuito flusso di ritorno venoso al cuore che viene percepito dai barocettori, i quali attivano la risposta noradrenergica simpatica e a livello renale la produzione di renina-angiotensina (azione vasocostrittrice).
=> CIRCOLO SPLANCNICO IPERDINAMICO
Circolo iperdinamico a livello spancino determina:
- aumento dell’attività cardiaca, quindi affaticamento cardiaco con possibile cardiomiopatia destra e
sinistra - il mantenimento, da parte del cuore e del rene, della situazione edemigena e dell’ipertensione portale.
Insufficienza epatica da trombosi delle vene sovraepatiche vs da ipertensione portale
In trombosi
- aumento della pressione idrostatica SENZA ipoalbuminemia, senza aumento di ciclo iperdinamico e senza vasodilatazione splancnica
Conseguenze dell’ipertensione portale
- Varici
- Splenomegalia
- Condizione edemigena
- Peritonite spontanea
- Sindrome epatorenale
- Sindrome epatopolmonare
Varici
- Cosa sono
fuoriuscita di sangue attraverso vie alternative (comunicazione porto-sistemica) che si aprono per angiogenesi a livello
- a livello dell’esofago nelle vene azygos e gastriche = varici esofagee
- a livello emorroidario nelle vene mesenteriche inferiori e iliache interne = varici anorettali
- a livello ombelicale nelle vene epigastriche e ombelicali = caput medusae
Le varici sono il primo segno di un’epatopatia
Rischi delle varici
- un’emorragia interna con conseguente calo pressorio;
- fuoriuscita di sangue dalla rima buccale (ematemesi);
- il sangue può proseguire nello stomaco e nell’intestino, dove le sostanze che dovrebbero essere detossificate dal fegato, come ammoniaca e composti azotati, vengono assorbite e lo bypassano andando a livello sistemico e possono raggiungere il cervello, causando encefalopatia che può causare coma;
Cause di morte da varici
- crollo pressorio;
- sovraccarico ematico di basi azotate con rischio di edema cerebrale ed encefalopatia;
- se crolla la pressione nel distretto portale e vi è un quadro ipertensivo, anche la perfusione epatica ne risente:
il fegato va incontro ad ischemia, e insufficienza epatica acuta.
Splenomegalia
Aumento di volume se trombo della vena porta dato che la vena splemica è a monte.
- diminuzione emivita emazie, piastrine, leucociti con rischio di pancitopenia
– eventi emorragici data trombocitopenia
– aumento a suscettibilità infezioni x leucopenia
RARA la rottura spontanea milza
Quando si ha epatomegalia?
in caso di trombosi delle vene sovraepatiche
Ascite
- definizione
- manifestazione
- accumulo endoaddominale di fluido (circa 500 mL) simile al trasudato, ma ricco di proteine (3 g/100 mL), di origine essenzialmente linfatica e situato nell’interstizio
- rigonfiamento addominale e spesso l’ombelico diventa protrudente
Patogenesi ascite
- resistenza epatica portale;
- vasodilatazione splancnica;
- concentrazione di albumina, che può calare con l’aggravarsi dell’epatopatia.
- danno linfatico (fatica nel drenaggio liquidi)
La situazione è mantenuta dal sistema della renina in risposta a ipovolemia sistemica
Condizioni associate ad ascite
- Ipoalbuminemia: determina una diminuzione della pressione oncotica. Albumina definisce livello di attività di compensazione epatica. Non presente in caso di trombosi della vena porta.
- Peritonite spontanea (patogeni da intestino entrano in circolo per aumentata permeabilità)
- Sindrome Epatorenale
- Sindrome Epatopolmonare
Sindrome Epatorenale
- Definizione
- Causa
- Tipologie
- Def: rapido deterioramento della funzionalità renale in soggetti con cirrosi epatica o insufficienza epatica fulminante. Solitamente fatale
- Causata da vasodilatazione enterica da deterioramento infiammatorio della funzionalità epatica che porta ad insufficienza renale senza danni strutturali ai reni
- Tipo 1: insufficienza renale rapidamente progressiva, con aumento veloce di creatinina e azotemia,
- Tipo 2: forma lenta, associato ad ascite, rispecchia l’andamento dell’insufficienza epatica, dunque vi sarà un progressivo e cronico aumento dell’azotemia e della creatinina.
- Aumento rischio cardiomiopatia x circolo iperdinamico
sindrome Epatopolmonare
- Cause
- Ipossia conseguente ad un ciclo iperdinamico enterico: aumento diametro vena polmonare con aumento di flusso => non tutte le emazie riescono ad ossigenarsi (alterato rapporto ventilo-perfusorio)
- Ipertensione porto-polmonare: aumento delle resistenze a livello dell’arteria polmonare (oltre i 25 mmHg, contro i 10 mmHg fisiologici)
- Idrotorace: patologie epatiche vi è un aumento della pressione idrostatica (condizione edemigena) che, per vicinanza anatomica, può causare versamento pleurico che partecipa a rischio ipossico
Tipi di congestione venosa che danno ipertensione portale
- Cause di eventi acuti
- Cause di eventi cronici
Cause di eventi acuti:
- Trombosi vene sovraepatiche e centrolobulari
Cause di eventi cronici:
- insufficienza cardiaca grave),
- le valvole (stenosi o insufficienza tricuspidale)
Istologia della steatosi
Congestione venosa porta accumulo di lipidi (steatosi), quindi degenerazione grassa.
- vene centrolobulari sono dilatate
- sinusoidi di zona tre sono imbevuti di emazie
- fibrosi con sottili tralci di connettivo che connettono spazi centrolobulari
Manifestazioni cliniche dell’ipertensione portale
- edemi agli arti declivi
- turgore alle vene giugulari,
Difficilmente con l’ascite e la splenomegalia.
Classi di epatiti
- infettive
– virus epatotropici A, B, C, D, E ed altri
– batteri
– Protozoi ed elminti - tossiche e metaboliche
- autoimmuni
Le varici esofagee possono causare stillicidi?
SI insieme ad anemia ipocromica, ma essendo vasi grandi dilatati solitamente provocano sanguinamenti più importanti di uno stillicidio ematico cronico.
è possibile trapiantare rene di pz epatopatico in pz sano?
SI, alterazione è originata da fegato e non impatta strutturalmente rene
Differenza cause cirrosi ed ipertensione portale
- Cirrosi: quadro anatomo-patologico di un fegato che si presenta alla biopsia con eventi di danno, di riparazione e di rigenerazione che avvengono in contemporanea, e all’ecografia o alla TAC si presenta con segni di fibrosi
- Ipertensione portale:
1. Attivazione delle cellule di Ito;
2. Attivazione delle cellule di Kupffer;
3. Cambiamento delle cellule sinusoidale da fenestrate ad endotelio di tipo capillare.
Epatite da HAV
Nel 99.5% dei casi si ha epatite acuta, che si risolve con la guarigione, mentre raramente (0.5%) l’infezione può dare origine ad una forma acuta fulminante, che è più frequente negli adulti (0.3%) che nei bambini (0.1%) e a cui segue una condizione di insufficienza epatica acuta per la necrosi massiva di più del 70% degli epatociti.
Quadri di epatopatia Alcolica in ordine di gradi crescente
– steatosi epatica: dopo l’assunzione di abbondante di alcool, è una condizione di degenerazione
reversibile;
– epatite acuta fulminante: tipica dell’intossicazione alcolica a seguito dell’ingestione di grandi quantità di
alcool in tempi ridotti; c’è danno epatocellulare che può portare a insufficienza epatica e morte;
– cirrosi.
Condizioni steatogeniche epatiche
– intossicazione da sostanze organiche e inorganiche
– ipossia/ischemia con conseguente carenza di beta-ossidazione e meno produzione di ATP
- dieta iperlipidica
- – dieta ipoproteica/difetto della sintesi proteica (no aa x apolipoproteine)
Tossicità metabolica dell’etanolo
Etanolo metabolizzato da alcol deidrogenasi che produce acetaldeide
Acetaldeide tossica x mitocondri deve essere subito metabolizzata da acetaldeide deidrogenasi
Le 2 reazioni consumano pool di NAD+ => blocco ciclo di krebs =>
- blocco glicolisi
- accumulo AcCoA
- blocco beta-ossidazione
=> stimolo lipogenesi e chetogenesi
Dove si trova la necrosi nell’epatopatia?
A livello della vena centrolobulare (zona + ipossica dell’acino epatico)
Cosa sono i corpi di Mallory
Accumuli proteici di citocheratine negli epatociti che si trovano sia in epatopatia alcolica acuta che in steatoepatite non alcolica
Quadro istologico della cirrosi alcolica
Con noduli di dimensione inferiore ai 3mm, con zone di degenerazione contenenti cellule steatosiche. Situazione reversibile fino a che non si formano le aree necrotiche
Conseguenze della degenerazione grassa del fegato
Induce quindi una fase infiammatoria, ovvero una risposta ai segnali di danno (DAMPs) rilasciati dalle cellule necrotiche. Il fegato può dare rigenerazione, ma la capacità rigenerativa delle cellule staminali è limitata nel tempo per cui, se lo stimolo tossico persiste, si attivano le cellule di Kupfer e le cellule di Ito, che tramite TGF-beta stimolano la produzione di connettivo.
Fasi della cirrosi alcolica
– micronodulare, la fase inziale, con piccoli noduli rigenerativi inferiori a 3 mm che non interessano spazi portali o vene
centrolobulari;
– macronodulare, in cui i noduli rigenerativi contengono vene
centrolobulari e spazi portali.
Non-alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) e Non-alcoholic Steato Hepatitis (NASH)
La prima può degenerare nella seconda
Simili a steatosi (NAFLD) ed epatite (NASH)
NAFLD è reversibile, NASH no
Pazienti affetti da NAFLD e NASH
Con sindrome metabolica, obesi, e/o diabetico di tipo 2
Gradi di NAFLD
In base alla % di epatociti che presentano steatosi
- sotto il 33% è lieve,
- tra il 33% e il 66% è moderata
- sopra il è grave.
Patomeccanismo NAFLD e NASH
condizione di insulino-resistenza associata ad una elevata quantità di free fatty acids e ad una situazione di infiammazione porta a livello mitocondriale ad un aumento dello stress ossidativo e quindi della produzione di ROS.
=> degenerazione epatocita con condizione di NASH
Epatite autoimmune
- Causa
- Tipologia
- risposta immunitaria contro determinate componenti degli epatociti.
- Tipo I (+ frequente), associata ad anticorpi anti-muscolo liscio (SMA) o anti-nucleo (ANA) che non sono patogenetici ma diagnostici. Recettori acido sialico sugli epatociti sono colpiti da auto-anticorpi
- Tipo II: colpisce i bambini. Da anticorpi anti-microsomi nel fegato e nel rene (LKM marker diagnostico= anticorpi contro il citocromo 2D6,). Risposta autoimmune è causata da alterazioni dei complessi maggiori di istocompatibilità di classe II sui macrofagi
Manifestazioni cliniche + istologiche epatiti autoimmuni
appaiono sani, ma, quando il danno epatico si aggrava, diventano deboli e accusano malessere, perdita di peso e disturbi gastrointestinali; in alcuni casi
A livello istologico, nel caso delle epatiti autoimmuni è lo spazio portale a risultare infiammato e sono presenti più linfociti, invece di neutrofili, che portano a morte cellulare.
Epatite causata da farmaci
farmaci che causano danni epatici
- possono essere dose-dipendenti e dose-indipendenti (dipendono da attività enzimatica soggetto)
Agenti che causano danni epatocellulari e cirrosi
- Infezione
- Condizioni genetiche
– metabolismo ferro (se alterato = emocromatosi)
– malattia di wilson
– fibrosi cistica
– galattosemie
– difetti dell’alfa1-antitripsina, enzima scavenger che è presente nel sangue e serve per ridurre
l’azione tossica delle collagenasi elastasi rilasciate eventualmente da piastrine attivate, neutrofili
attivati, da monociti attivati durante le risposte infiammatorie; - agenti epatotossici (alcol, lipidi, autoimmunità)
- Patologie albero biliare
