Farmacología de los hipoglicemiantes orales Flashcards
BIAGUANIDAS
La metformina reduce la producción hepática de glucosa a través de una inhibición transitoria de la cadena respiratoria mitocondrial (complejo 1). En condiciones fisiológicas, La metformina presenta carga positiva, lo que facilita su difusión pasiva a través de la membrana plasmática del hepatocito.
En el interior de la célula es conducida a la mitocondria por el transportador de cationes orgánicos OCT1.
Como consecuencia, se reduce la oxidación del dinucleótido de nicotinamida y adenina y de la bomba de protones de la membrana mitocondrial. También disminuye el consumo de oxígeno con la consiguiente reducción en la síntesis de adenosina trifosfato.
Se produce la activación de la proteína quinasa, lo que
ocasiona una inhibición de la producción de glucosa por déficit en la expresión en el gen de la neoglucogénesis. Paralelamente se manifiesta una reducción de la lipogénesis hepática y un incremento de la sensibilidad a la insulina en los tejidos hepáticos, muscular y adiposo.
Efectos biguanidas
Disminución de los valores de presión arterial y de los niveles de triglicéridos y colesterol LDL, también puede inducir un ligero descenso del peso corporal atribuible a la reducción del apetito y a la disminución de la ingesta calórica.
Reducción significativa de las complicaciones macrovasculares y riesgo de cáncer.
SULFONILUREAS nombres
Glibenclamida, glimepirida, glipizida
¿Qué requiere el mecanismo de acción de las sulfonilureas?
El mecanismo de acción de estos fármacos requiere de la existencia de una reserva insulínica en la célula beta.
Existen tres subtipos de receptores para las sulfonilureas:
● Tipo pancreático (SUR-1) cuya inhibición facilita la secreción de insulina.
● Tipo cardiaco (SUR-2A) que otorga protección miocárdica.
● Tipo vascular ubicado en músculo liso de los vasos sanguíneos (SUR-2B): que interviene en el control del tono vascular.
En relación a la unión a receptores las sulfonilureas pueden ser:
No selectivas y selectivas
Sulfonilureas no selectivas
Como la glibenclamida, ya que actúan indistintamente sobre los receptores pancreáticos y cardíacos, por lo que pueden tener un efecto nocivo en el corazón durante un episodio isquémico.
Esto porque puede abolir el componente de la respuesta de preacondicionamiento isquémico que depende de los canales de K dependientes de ATP. Pudiendo ocasionar una interrupción de la vasodilatación refleja durante la isquemia.
Sulfonilureas selectivos
La Glimepirida y Gliclazida son selectivas y actúan únicamente sobre la célula beta pancreática.
Hoy estas últimas son las más recomendadas por:
1. Posología más cómoda
2. Menor riesgo de producir hipoglicemia
3. Mayor seguridad CV
RAM sulfonilureas
El principal efecto secundario de las sulfonilureas es la hipoglicemia, que es más frecuente en adultos mayores, alcohólicos y pacientes con insuficiencia renal o hepática. Aumento de peso
Existen 2 tipos de Incretinas:
Análogos de GLP-1
Inhibidores de DPP4
Inhibidores de DPP4 nombres
Sitagliptina, Vildagliptina, Saxagliptina, Linagliptina
Análogos de GLP-1 nombres
Exenatida (administración semanal), Lixisenatida, Liraglutida, Dulaglutamida
Incretinas
Las incretinas son responsables de hasta el 50-70% de la secreción postprandial de insulina.
Diferencias entre análogos de GLP-1 y GLP-1
No son degradados por DPP4 por lo que presentan una vida media más larga, multiplicando por tres la capacidad de reducción de la glicemia del GLP-1 endógeno.
Análogos de GLP-1
Aumenta la secreción de insulina de forma dependiente de glicemia (no secretan en hipoglicemia). Paralelamente suprimen la secreción de glucagón y mejoran la sensibilidad a la insulina.
Los análogos del GLP-1 reducen la secreción exocrina del páncreas, reduciendo el vaciamiento y secreción gástrica e inducen un aumento de la saciedad, que contribuye a la pérdida de peso (2-3 kg en 6 meses). Junto con los SGLT-2 son los únicos fármacos antidiabéticos que producen un pérdida significativa de peso (especialmente administrados en diabéticos obesos)
Análogos de GLP-1
Administración y beneficios
Son de administración parenteral subcutánea, con un efecto más intenso y prolongado que el de los inhibidores de DPP4.
Algunos puntos importantes:
• Se demostró que mejoran el control glucémico postprandial y parcialmente la glicemia basal sin inducir hipoglicemias.
• A nivel cardiaco podrían mejor el preacondicionamiento isquémico y la captación de glucosa de forma independiente de la insulina, reduciendo la apoptosis de los cardiomiocitos.
Además, son inotrópicos ++, vasodilatadores y antinflamatorios, disminuyendo la PA y mejorando el perfil lipídico.
RAM Análogos de GLP-1
Los efectos adversos más frecuentes son GI, como nauseas, diarrea y vómitos.
Uso de análogos de GLP-1 en insuficiencia renal
La Exenatida se elimina por vía renal, por lo que pacientes con insuficiencia renal leve (estadios 1 y 2, VFG > 60 ml/min) pueden utilizar Exenatida sin problemas. Por debajo de ese valor (en estadio 3, VFG entre 30 y 60 ml/min), debe realizarse un ajuste de dosis cuidadoso según la tolerancia del paciente. En los pacientes con insuficiencia renal grave con un VFG <30 ml/min(estadios 4 y 5) el uso está contraindicado. La aparición de vómitos obliga a monitoriza la función renal. En el caso de la Liraglutida está no indicada para pacientes con VFG <60 ml/min (estadios 3, 4 y 5), por falta de experiencia clínica.
INHIBIDORES DE TRANSPORTADOR RENAL DE GLUCOSA/NA+ SGLT-2
Nombres
Dapaglifozina, Canaglifozina, Empagliflozina
SGLT-2
Este transportador se encuentra en TP renal y se satura cuando la glicemia se iguala al umbral renal de glucosa (180 mg/ml).
iSGLT-2
- Disminución de la eficacia con la función renal.
Uno de los problemas que tienen los fármacos que inhiben a este transportador es que su eficacia clínica disminuye con la VFG.
VFG<60: La eficacia comienza a disminuir.
VFG<30: la eficacia disminuye dramáticamente. - Bajo riesgo de hipoglicemia
Esto los hace buenos candidatos de primera línea, para el manejo de diabetes tipo 2. - Reducen peso corporal
Reacciones adversas iSGLT-2
● Aumento de las Infecciones urinarias.
● Cetoacidosis sobre todo en pacientes que disminuyen rápido la insulina, lo que está relacionado con aumento en la secreción de glucagón.
SENSIBILIZADORES DE LA ACCIÓN DE LA INSULINA
● Tiazolidinedionas (rosiglitazona): actúan como agonista selectivo de la isoforma gamma del receptor nuclear activador de la proliferación de peroxisoma (PPAR-y), que es un FT, relacionado con la transcripción de genes que responden a insulina, sin embargo, no participa solo el metabolismo de la glucosa, sino que también participa en la regulación del metabolismo de AG.
FIJADORES DE ÁCIDOS BILIARES
● Colesevelam
Disminuye la captación enterohepática de ácidos biliares, aumentando el consumo de LDL hepático para obtener el colesterol necesario para la síntesis de ácidos biliares, los cuales se pierden por el tracto gastrointestinal, aumentando el recambio.
También aumenta la secreción de GLP-1, por lo cual tiene la capacidad de modular los niveles de glucosa en sangre.
ANÁLOGOS DE AMILINA:
● Pramlintida
La amilina se secreta simultáneamente con insulina por la célula beta, por lo tanto es una hormona que también está ausente en la DM1, es por esto que la pramlintida puede utilizarse tanto en DM1 y DM2.
Regula la glucosa postprandial.
SENSIBILIZADORES DE LA ACCIÓN DE LA INSULINA
RAM
Empeoran la IC, se ha relacionado con aumento de la mortalidad CV en general, aumentan el peso, retención de agua y Na+ (aparentemente por esto empeora la IC), riesgo de fracturas óseas. Por lo tanto, no se utilizan.
INHIBIDORES DE LA ABSORCIÓN DE GLUCOSA
● Acarbosa (inhibidor de la a-glucosidasa)
Disminuye la absorción de glucosa a nivel gastrointestinal.
Son fármacos que no pueden ser utilizados solos y que pueden tener reacciones adversas a nivel gastrointestinal.
Disminución de hemoglobina glicosilada
La insulina es el fármaco que tiene el mayor impacto sobre la disminución de la hemoglobina glicosilada, seguida por la metformina, los secretagogos como las sulfonilureas y los secretagogos no sulfonilureas del grupo de la repaglinida. También podemos considerar a los inhibidores de DPP-4 y los agonistas de GLP-1 como buenos agentes capaces de incidir significativamente sobre la hemoglobina glicosilada. Por otro lado, los agonistas de amilina y los inhibidores de la alfa glucosidasa tienen muy poco impacto sobre este parámetro.
